Bula do Farmanguinhos Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida + Etambutol

Este medicamento é indicado para o tratamento de tuberculose (TB) pulmonar e extrapulmonar, na fase inicial ou intensiva do tratamento.

Os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol contém quatro diferentes medicamentos conhecidos como rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol. Todos eles pertencem a um grupo de medicamentos chamados de fármacos antituberculose. Eles funcionam matando a bactéria que causa a tuberculose. O comprimido de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol é usado para tratar a tuberculose.

Este produto não deve ser usado em pacientes que tenham hipersensibilidade (alergia) a qualquer um dos quatro medicamentos (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol) que compõem o comprimido de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol.

Este produto não deve ser usado em pacientes com histórico de doença hepática ou histórico de amarelamento da pele e dos olhos (icterícia) ou histórico de mudanças nos níveis sanguíneos das enzimas hepáticas causadas por fármacos antituberculose no passado, salvo situações com indicação médica.

Este produto não deve ser usado em pacientes com perda de visão por causa de desordem do nervo óptico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.

Você deve tomar os comprimidos todos os dias, durante todo o tempo que o médico lhe prescreveu (em geral 2 meses).

Não pare e depois recomece a tomar os comprimidos, pois isto pode aumentar os efeitos colaterais e sua tuberculose não será tratada adequadamente.

Engula os comprimidos inteiros, com um pouco de água. Tome-os pelo menos 1 hora antes de uma refeição ou 2 horas após uma refeição ou de acordo com a recomendação de seu médico. Tome todos os comprimidos juntos em dose única.

Os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol devem ser utilizados apenas por pessoas que possam engolir comprimidos sólidos.

Este medicamento não deve ser partido, mastigado ou macerado.

O médico poderá recomendar-lhe o uso de vitamina B6 durante o tratamento com os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol, especialmente se você estiver desnutrido, gestante, for idoso, for pessoa vivendo com HIV/aids ou diabético.

O médico poderá recomendar-lhe o uso de vitamina B6 durante o tratamento com Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol, especialmente se você estiver desnutrido, gestante, for idoso ou diabético.

O médico deve prescrever também a continuação do tratamento (em geral por mais 4 meses) com outros medicamentos. Você deve continuar o tratamento conforme a orientação do médico, a fim de evitar a resistência aos medicamentos e assegurar sua cura.

Posologia do Farmanguinhos Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida + Etambutol

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O médico irá determinar a dose baseando-se em seu peso corporal. A dose usual é como se segue:

Peso corporal do paciente adulto ou adolescente (≥ 10 anos de idade)	Dose única diária	Duração para esquema básico
20 – 35 kg	2 comprimidos ao dia	2 meses
36 – 50 kg	3 comprimidos ao dia
51 – 70 kg	4 comprimidos ao dia
Acima de 70 kg	5 comprimidos ao dia

Crianças, adolescentes e pacientes com peso inferior a 20 kg

Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol não é um medicamento adequado para pacientes com peso corporal abaixo de 20 kg, uma vez que os ajustes necessários de dose não podem ser feitos. Nessa situação consulte o seu médico para adequar o tratamento.

Idosos

Nenhum regime de dosagem especial é necessário, mas insuficiência renal ou hepática deve ser levada em consideração. A suplementação de piridoxina (vitamina B6) pode ser útil.

Pacientes com insuficiência renal (dos rins)

Se você tem doença renal consulte o seu médico, ele avaliará sobre a dose adequada do medicamento, dependendo do grau de disfunção renal há necessidade de ajuste da dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer-se de tomar uma dose, tome-a logo que se lembrar. Porém, se estiver perto de tomar a próxima dose, pule a dose perdida. Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe seu médico durante a consulta ou ao farmacêutico antes de tomar este medicamento se você:

• Tem problemas hepáticos;
• Tem qualquer doença renal;
• Tem diabetes (a diabetes pode tornar-se mais difícil de ser controlada com o uso deste medicamento);
• Tem ou já teve gota (dor ou inchaço nas juntas);
• Tem epilepsia;
• Tem ou já teve problemas de saúde mental, tais como depressão e esquizofrenia;
• Sente dormência ou fraqueza nos braços e pernas (neuropatia periférica);
• É portador do vírus HIV;
• Está abaixo do peso ou subnutrido;
• Faz uso diário de bebida alcoólica ou é alcoólatra;
• Faz uso de drogas injetáveis;
• É uma mulher negra ou de origem hispânica (latina);
• Tem um problema de sangue raro chamado ‘porfíria’
• Já tiver ouvido de seu médico que seu corpo leva um longo tempo para livrar-se de algum medicamento, ou seja, possui um baixo status acetilador;
• Usa lentes de contato (o uso deste medicamento pode manchar permanentemente as lentes de contato gelatinosas);
• Recentemente notou perda da visão;
• Que está tomando este medicamento for uma criança;
• Tem 65 anos de idade ou mais.

Se você não estiver seguro de que algum dos casos acima se aplique a você, fale com seu médico ou farmacêutico antes de usar os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol.

Orientações gerais

Manter ambientes de moradia e de trabalho sempre bem ventilados e, se possível, com luz solar. Levar o braço ou lenço a boca e ao nariz quando tossir e espirrar.

O tratamento deve ser realizado durante todo o tempo definido pelo médico, para garantir a eficácia do tratamento e evitar o aparecimento de tuberculose resistente. Qualquer dúvida ou dificuldade deve ser informada imediatamente ao médico para orientações sobre o procedimento a ser adotado.

Exames de Sangue

Seu médico poderá solicitar exames para checar seu sangue antes do início do tratamento com os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol. Esta checagem ajudará o médico caso ocorram mudanças em seu sangue após iniciar o uso do medicamento. Se tiver 35 anos ou mais, você poderá necessitar de exames de sangue periódicos para checar como seu fígado está funcionando, dependendo da avaliação do seu médico.

Gravidez

Categoria de risco à gravidez: C.

O esquema com os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol pode ser administrado nas doses habituais para gestantes e está recomendado o uso de piridoxina (vitamina B6) durante a gestação pelo risco de toxicidade neurológica ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Converse com seu médico antes de usar este medicamento se você estiver grávida, se planeja engravidar ou se tem suspeita de gravidez.

Os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol podem reduzir o efeito da pílula contraceptiva (pílula que impede a gravidez). Caso esteja tomando pílula contraceptiva você deverá mudar para um método de contracepção diferente. Você deve usar um método de barreira confiável, tal como preservativos ou “DIU” enquanto estiver usando os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol. Se você tiver qualquer dúvida ou estiver inseguro sobre isto fale com seu médico ou farmacêutico.

Amamentação

Consulte seu médico ou farmacêutico caso esteja amamentando, pois o medicamento Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol passa para o leite materno em pequenas quantidades. Caso esteja amamentando ou se pretende amamentar converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas

Você pode sentir-se tonto ou fraco, ter problemas com a visão ou ter outros efeitos colaterais que podem afetar sua habilidade para dirigir enquanto estiver usando os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol. Se isto acontecer, não dirija ou use qualquer ferramenta ou máquina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todo medicamento, Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os pacientes venham a tê-los.

Eventos Adversos Graves

Se você sentir um dos sintomas a seguir, pare de tomar este medicamento e converse com seu médico ou com um profissional de saúde imediatamente ou se dirija a um setor de emergência do hospital mais próximo de você:

• Súbita dificuldade para respirar, falar e engolir;
• Inchaço dos lábios, língua, face ou pescoço;
• Vertigem ou colapso (desmaio);
• Erupções (lesões) graves ou coceira na pele, especialmente quando se mostram quentes e inflamação dos olhos, da boca ou dos órgãos genitais;
• Diarreia com longo tempo de duração ou com presença de sangue, dor de estômago ou febre. Este pode ser um sinal de séria inflamação intestinal;
• Contusão ou sangramento não usual. Se você continuar usando os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol há o risco de hemorragia cerebral (sangramento);
• Amarelamento da pele ou do branco dos olhos, urina mais escura e fezes mais claras, fadiga, fraqueza, perda de apetite, náuseas ou vômito. Estes são sinais de problemas no fígado (hepatite);
• Inflamação do pâncreas (pancreatite), que causa dor severa no abdômen e nas costas;
• Distúrbios na visão como: visão embaçada, dor nos olhos, daltonismo vermelho-verde ou mesmo perda da visão;
• Redução dos leucócitos (células brancas do sangue) acompanhada por súbita febre alta, severa inflamação na garganta e úlceras na boca;

Os eventos adversos preocupantes com a rifampicina são de hepatotoxicidade, particularmente reações colestáticas (relacionadas ao fluxo da bile), e reações cutâneas (da pele). A rifampicina pode provocar hiperbilirrubinemia (excesso de bilirrubina no sangue, pode levar a icterícia) subclínica, conjugada ou icterícia (caracterizada pela coloração amarela da pele) sem dano hepatocelular, mas ocasionalmente provoca danos hepatocelulares. Ela também pode potencializar a hepatotoxicidade dos outros medicamentos contra tuberculose.

Os eventos adversos preocupantes com a isoniazida são efeitos neurotóxicos periféricos e centrais, e hepatotoxicidade. A hepatite grave, e às vezes fatal, associada à terapia com isoniazida foi relatada. A maioria dos casos ocorreu dentro dos três primeiros meses de terapia, mas a hepatotoxicidade também pode se desenvolver após um tratamento mais longo.

Os eventos adversos preocupantes da pirazinamida são os danos hepáticos, variando desde aumentos assintomáticos de transaminases séricas a disfunções hepáticas sintomáticas e, em raros casos, insuficiência hepática fatal.

O evento adverso preocupante do etambutol é a neurite retrobulbar com diminuição da acuidade (clareza) visual. A frequência depende da dose e da duração da terapia. Os sinais típicos iniciais incluem o comprometimento da visão das cores (daltonismo vermelho-verde) e constrição (diminuição) do campo visual (escotoma central ou periférico). Estas alterações são geralmente reversíveis ao suspender o tratamento. Para evitar atrofia óptica (diminuição da visão) irreversível, a acuidade visual deve ser monitorada regularmente e o etambutol deve ser descontinuado imediatamente caso ocorram distúrbios visuais.

Os eventos adversos possivelmente relacionados ao tratamento estão listados abaixo por sistema corporal, classe de órgãos e frequência. Eles não são baseados adequadamente nos ensaios clínicos controlados aleatórios, mas em dados publicados, gerados principalmente durante o uso após aprovação.

Portanto, muitas vezes a frequência não pode ser dada. As frequências são definidas como:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizem este medicamento).
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• "Não conhecida" (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sistema nervoso

• Muito comum: neuropatia periférica (perturbação ou alteração patológica do sistema nervoso periférico), geralmente precedida por parestesia (sensação anormal, tais como: ardência, queimação ou formigamento) dos pés e das mãos. A frequência depende da dose e das condições predisponentes, tais como desnutrição, alcoolismo ou diabetes. Ela tem sido relatada em 3,5 a 17% dos pacientes tratados com isoniazida. A administração concomitante de piridoxina (vitamina B6) reduz enormemente este risco.
• Incomum: dor de cabeça, letargia (lentidão), ataxia (falta de coordenação motora), dificuldade de concentração, tonturas, crises convulsivas, encefalopatia tóxica (doença degenerativa do cérebro).
• Não conhecida: tremor, vertigem (tonturas), hiperreflexia (reflexos muito ativos), insônia.

Transtornos psiquiátricos

• Incomum: comprometimento da memória, psicose tóxica (distúrbio mental, tipo: delírio, alucinações, fala incoerente, comportamento desorganizado), crise convulsiva e encefalopatia tóxica ou coma.
• Raro: hiperatividade, euforia.
• Frequência não conhecida: confusão, desorientação, alucinação, depressão, ansiedade e sonolência.

Distúrbios gastrointestinais

• Comum: diarreia, dor abdominal, náusea (enjoo), anorexia, vômitos.
• Raro: gastrite erosiva, colite pseudomembranosa (inflamação que compromete intestinos delgado e cólon juntos).
• Muito raro: pancreatite.
• Frequência não conhecida: gosto metálico, boca seca, flatulência, constipação, epigastralgia (dor na região epigástrica).

Distúrbios hepatobiliares e renais

• Muito comum: elevação transitória e assintomática das transaminases (tipos de enzimas) séricas (no sangue).
• Incomum: elevados níveis séricos das bilirrubinas (pigmento biliar) e fosfatase alcalina, hepatite, distúrbios renais e urinários.
• Raro: insuficiência renal aguda, nefrite intersticial (inflamação renal que resulta de doença arterial, glomerular ou tubular que destrói os néfrons), rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal.
• Frequência não conhecida: retenção urinária.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

• Muito comum: hiperuricemia (aumento do ácido úrico), especialmente em pacientes com gota.
• Muito raro: porfiria (aumento da produção e excreção das porfirinas) agravada.
• Frequência não conhecida: hiperglicemia, acidose metabólica, pelagra (pele áspera e rugosa, associada a diarreia e perturbações psíquicas).

Distúrbios Gerais

• Muito comum: rubor (vermelhidão com calor).
• Comum: coloração avermelhada dos fluidos e secreções corporais, tais como urina, escarro, lágrimas, saliva e suor.
• Frequência não conhecida: reações alérgicas com manifestações cutâneas, prurido (coceira), febre, anafilaxia (manifestação de sensibilidade imediata), pneumonite (inflamação dos pulmões) alérgica, linfadenopatia (doença do gânglio linfático), síndrome reumática, síndrome lúpus-símile (doença autoimune que pode causar erupções, artrite, queda de cabelo, febre e algumas alterações laboratoriais como: diminuição dos leucócitos), hipotensão (queda anormal da pressão arterial), choque.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

• Frequência não conhecida: anemia (hemolítica, sideroblástica ou aplástica), trombocitopenia (diminuição das plaquetas sanguíneas), leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos), neutropenia (diminuição de neutrófilos, eosinofilia (diminuição de eosinófilos), agranulocitose (queda acentuada dos granulócitos e lesões da garganta e outras mucosas do trato gastrointestinal e pele), coagulação sanguínea afetada e vasculite.

Distúrbios torácicos, respiratórios e mediastinos

• Frequência não conhecida: pneumonite (inflamação dos pulmões), dispneia (dificuldade de respirar).

Distúrbios musculoesqueléticos e da pele

• Muito comum: artralgia (dor em articulação).
• Frequência não conhecida: gota, distúrbios da pele e do tecido subcutâneo.
• Comum: eritema (vermelhidão na pele), exantema (erupção na pele), prurido com ou sem erupção, urticária.
• Raro: fotossensibilidade (sensibilidade a luz), dermatite esfoliativa, reações penfigóides (semelhante ao pênfigo. Caracterizado pelo aparecimento de vesículas e bolhas), púrpura (pequena hemorragia na pele, em cerca de 1cm, com coloração azul-avermelhada).
• Frequência não conhecida: Síndrome de Lyell (necrose epidérmica tóxica), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave, tipo eritema multiforme, que se manifesta em mucosas oral, genital, anal e ocular).

Distúrbios oculares

• Comum: vermelhidão ocular, descoloração permanente de lentes de contato gelatinosas, distúrbios visuais devido à neurite óptica (neurite retrobulbar).
• Raro: conjuntivite exsudativa.

Distúrbios do Sistema reprodutivo e mamários

• Comum: distúrbios do ciclo menstrual.
• Raro: ginecomastia (aumento das mamas em homens).

Se você interromper o tratamento e voltar a usar novamente os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol, você pode sentir-se como se estivesse gripado (síndrome gripal). É caracterizada por febre, tremores e possível dor de cabeça, tontura, dor óssea e muscular. Raramente pode desenvolver sangramento intracutâneo, dificuldades respiratórias, ataques semelhantes à asma, anemia, choque e falência renal.

Se você tiver algum dos eventos adversos citados nesta bula ou se você perceber qualquer outro evento adverso não citado, fale com seu médico, profissional de saúde ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC) pelo telefone 0800 024 1692.

Comprimidos revestidos 150 mg + 75 mg + 400 mg + 275 mg

Embalagem com 15 blísteres contendo 6 comprimidos revestidos cada e em embalagem com 30 blísteres contendo 10 comprimidos revestidos cada.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico, com idade igual ou maior a 10 anos e com peso corporal a partir de 20 kg.

Cada comprimido revestido contém:

Rifampicina	150 mg
Isoniazida	75 mg
Pirazinamida	400 mg
Cloridrato de etambutol	275 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, amido pré-gelatinizado, ácido ascórbico, água purificada, gelatina, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, opadry (álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, lecitina de soja e goma xantana).

Em caso de superdosagem podem ocorrer:

• Náusea, vômito, dor de estômago, coceira ou dor de cabeça. Você também pode sentir-se cansado, sonolento, tonto, distraído, ter visões confusas ou estranhas (alucinações), ter desmaio ou fraqueza.

Outros sinais de superdosagem incluem:

• Inchaço da face, olhos ou pálpebras, pronúncia indistinta das palavras, dificuldade respiratória, batimento cardíaco acelerado, batimentos cardíacos irregulares, acessos e ataque cardíaco.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Vai fazer tratamento com Dolutegravir?

• Deverá usar 50 mg 12/12 horas ao invés de 1x ao dia e essa dose deverá ser mantida até 15 dias após o final do tratamento com Rifampicina.

O uso dos comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol pode afetar os resultados de alguns exames de sangue. Em particular, exames de ácido fólico, vitamina B12 e de função hepática. Se você for fazer um exame de sangue, é importante informar ao médico que está usando os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol.

As interações com outros medicamentos dos fármacos antituberculose podem ocorrer na absorção ou no metabolismo do fármaco. A rifampicina, a isoniazida e o etambutol requerem meio ácido para sua absorção, podendo ser reduzida com o uso conjunto de outros fármacos que aumentam o pH do estômago, por isso deve-se evitar medicamentos antiácidos para o estômago. A rifampicina pelo seu metabolismo possui interações com muitos medicamentos.

A presença de outras doenças e a necessidade de outros medicamentos associados ao tratamento da tuberculose requer monitoramento especial e acompanhamento frequente pelo seu médico.

Como a rifampicina é um potente indutor do metabolismo, sua ação muitas vezes interfere de maneira importante com outros medicamentos, por isso as interações medicamentosas podem ser frequentes. Segue abaixo possíveis interações medicamentosas, porém se faz uso de qualquer outra medicação, você deve consultar o seu médico ou farmacêutico antes de iniciar o tratamento da tuberculose.

Antiácidos, derivados imidazólicos e corticóides podem reduzir a ação do medicamento para o tratamento da tuberculose. Fenilhidantoína, acetaminofen, cetoconazol, fluconazol, sulfas aumentam o risco de ocorrência de hepatotoxicidade. Benzodiazepínicos, sulfaniluréias podem ter seu efeito potencializado pela isoniazida, porém reduzido pela ação da rifampicina. Carbamazepina potencializa a toxicidade neurológica. Analgésicos, anticoagulantes orais, anticoncepcionais, barbitúricos, beta-agonistas, cetoconazol, fluconazol, corticóides, digitálicos, enalapril, hipoglicemiantes orais, antirretrovirais inibidores de protease e de integrase, metadona, propafenona, quinidina, teofilina, o tratamento da tuberculose reduz o efeito desses medicamentos por acelerar o seu metabolismo.

Os efeitos atingem seu máximo após cerca de 10 dias de tratamento com rifampicina, e gradualmente, voltam ao normal dentro de 2 semanas ou mais após a sua interrupção. Isso deve ser levado em consideração quando houver tratamento em conjunto com outros medicamentos. Para manter os níveis sanguíneos ideais para o tratamento, as doses de medicamentos metabolizados por essas enzimas podem precisar de ajuste ao iniciar ou parar o uso concomitante com os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol.

A isoniazida diminui a atividade das isoenzimas do citocromo CYP2C19 e CYP3A4 in vitro. Assim, ela poderá aumentar a exposição aos fármacos eliminados principalmente através dessas vias. No entanto, estes efeitos podem ser compensados pelo aumento da atividade de enzimas hepáticas (do fígado) devido à rifampicina nos comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol. Na medida em que tem sido investigado, o efeito geral da rifampicina e isoniazida na eliminação do medicamento será um aumento devido à rifampicina, que é um potente indutor do complexo enzimático P450, em vez de uma diminuição devido à isoniazida.

Devido principalmente à rifampicina, os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol podem interagir com um grande número de medicamentos, principalmente por reduzir a exposição (pela metabolização mais rápida) aos medicamentos tomados juntos, reduzindo sua eficácia e aumentando o risco de que estes não funcionem. Para um grande número de medicamentos, não há dados disponíveis de interação com a rifampicina. No entanto, reduções clinicamente significativas na exposição ao fármaco podem ocorrer. Quando seu médico prescrever qualquer fármaco juntamente com os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol, a possibilidade de uma interação entre os medicamentos deve ser considerada.

Por favor, diga ao seu médico ou farmacêutico se estiver usando ou tenha usado recentemente qualquer outro medicamento. Isto inclui medicamentos comprados sem receita médica, inclusive medicamentos à base de ervas. Os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol podem afetar o modo como os outros medicamentos atuam e/ou alguns medicamentos podem afetar o modo como os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol atuam.

Alguns alimentos podem interagir com os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol comprometendo a ação do medicamento.

Enquanto estiver usando os comprimidos de Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol você não deve ingerir:

• Queijo;
• Atum ou outro peixe tropical;
• Vinho tinto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

• Álcool: o uso concomitante com álcool diário pode aumentar a incidência de hepatotoxicidade induzida pela isoniazida. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de hepatotoxicidade e devem ser firmemente aconselhados a restringir a ingestão de bebidas alcoólicas.
• Queijos e peixes (alimentos ricos em histamina e tiramina): a isoniazida pode inibir a monoamina oxidase e a diamina oxidase, por conseguinte, interferindo no metabolismo de histamina e tiramina. Isso pode resultar em vermelhidão ou prurido da pele, sensação de calor, batimentos cardíacos rápidos ou acelerados, sudorese intensa, calafrios ou sensação de umidade, cefaleia e atordoamento.

Resultados de Eficácia

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Um grande estudo multinacional randomizado, de grupos paralelos, aberto e de não inferioridade foi conduzido em 11 locais na África, Ásia e América Latina entre 2003 e 2008 (Ensaio de Estudo C). Um total de 1585 adultos com tuberculose pulmonar recém-diagnosticada confirmada por baciloscopia foram randomizados para receber o tratamento diário com 4 fármacos (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e cloridrato de etambutol) dado em um comprimido de combinação de dose fixa (FDC) (n=798 pacientes) ou separadamente (n= 787), na fase intensiva de 8 semanas de tratamento. O resultado favorável do tratamento foi definido como cultura com o resultado negativo 18 meses após a randomização e não tendo sido já classificado como desfavorável. A não inferioridade era dependente de resultados consistentes de uma análise por protocolo e por intenção de tratar modificada, com 2 modelos diferentes para o último, classificando todas as alterações do tratamento ou a recusa em continuar o tratamento (por exemplo, insuficiência/recidiva bacteriológica, eventos adversos, inadimplência, resistência a fármacos) como desfavorável (modelo 1) e classificando as alterações de tratamento por outros motivos que não sejam resultados terapêuticos em função do seu resultado bacteriológico de 18 meses, caso disponível (modelo 2 post hoc). A margem pré-especificada de não inferioridade foi de 4 %. Na análise por protocolo, 555 dos 591 pacientes (93,9%) apresentaram um resultado favorável no grupo FDC contra 548 de 579 (94,6%) no grupo de fármacos separados (diferença de riscos, - 0,7% [intervalo de confiança {CI} 90%, - 3,0% a 1,5 %]). Na análise de modelo 1, 570 dos 684 pacientes (83,3%) apresentaram um resultado favorável no grupo FDC contra 563 de 664 (84,8%) no grupo de medicamentos separados (diferença de riscos, - 1,5% [Cl 90%, - 4,7% a 1,8%]). Na análise de modelo 2 post-hoc, 591 dos 658 pacientes (89,8%) no grupo FDC e 589 de 647 (91,0%) no grupo de fármacos separados teve um resultado favorável (diferença de riscos, - 1,2% [CI 90%, - 3,9% a 1,5%]). Eventos adversos relacionados aos medicamentos do ensaio foram distribuídos de forma similar entre os grupos de tratamento. O Estudo C concluiu que, comparado a um regime de medicamentos administrados separadamente, um regime FDC de 4 fármacos para tratamento da tuberculose satisfez os critérios pré-específicos de não inferioridade em 2 de 3 análises. Embora os resultados não demonstrem plena não inferioridade dos FDCs em comparação com fármacos únicos dados separadamente, utilizando a definição estrita aplicada neste ensaio, o uso de FDCs foi considerado preferível devido às potenciais vantagens associadas à administração de FDCs comparado com fórmulas de fármacos separados.

O uso de comprimidos em combinações de dose fixa (FDCs) contra a tuberculose é recomendado pela OMS e pela União Internacional contra a Tuberculose e Doenças Pulmonares (IUATLD) como uma etapa adicional para garantir o correto tratamento da tuberculose. Os quatro fármacos FDC rifampicina/isoniazida/pirazinamida/cloridrato de etambutol, respectivamente, 150mg/ 75mg/ 400mg/ 275mg, estão incluídas na lista modelo de medicamentos essenciais da OMS. As diretrizes para o tratamento farmacológico da tuberculose, introduzido no Brasil pelo Ministério da Saúde em 2009 (e confirmados em 2011), recomendam para todos os casos novos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar, bem como para todos os casos de reincidência e retratamento devido a abandono, o uso de uma combinação de dose fixa em comprimido único de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol durante dois meses e, na segunda fase, uma combinação de isoniazida e rifampicina por mais quatro meses.

Referências utilizadas nos estudos acima:

Tratamento de tuberculose: diretrizes 4.ª edição, OMS, disponível em: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547833_eng.pdf.
Orientação Rápida, Tratamento da Tuberculose em Crianças, 2010, disponível no site: Http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241500449_eng.pdf.
As instruções de dosagem da OMS para o uso de medicamentos TB da combinação de dose fixa atualmente disponível para crianças. 2009. Disponível em: http://www.who.int/tb/challenges/interim_paediatric_fdc_dosing_instructions_sept09.pdf.
BjørnBlomberg, Sergio Spinaci, Bernard Fourie E Richard Laing. A lógica para recomendar os comprimidos de doses fixas combinadas para tratamento de tuberculose. Boletim da Organização Mundial de Saúde, 2001, 79: 61-68.
Lista Modelo da OMS de Medicamentos Essenciais, 18a Lista. http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/18th_EML_Final_web_8Jul13.pdf. 
Ministério da Saúde. Secretária de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Programa Nacional de Controle da Tuberculose. Nota técnica sobre as mudanças no tratamento da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes - versão 2. Brasília: Ministério da Saúde; 2009.
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Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Rifampicina

A rifampicina inibe a atividade RNA polimerase DNA dependente em organismos sensíveis a Mycobacterium tuberculosis. Especificamente, ela interage com a RNA polimerase bacteriana, mas não inibe a enzima de mamíferos.

Isoniazida

A isoniazida inibe a biossíntese dos ácidos micólicos, que são os principais componentes da parede celular da Mycobacterium tuberculosis.

Pirazinamida

O exato mecanismo de ação pelo qual a pirazinamida inibe o crescimento da Mycobacterium tuberculosis é desconhecido. A pirazinamida é tuberculostática em pH ácido e mostra-se eficaz contra microrganismos intracelulares em macrófagos.

Etambutol

O etambutol difunde-se no crescimento ativo de células da Mycobacterium sp., como os bacilos da tuberculose. O etambutol parece inibir a síntese de um ou mais dos seus metabólitos, causando assim o comprometimento do metabolismo celular, a detenção de multiplicação e morte celular.

Atividade Antibacteriana

Rifampicina

A Escherichia coli, Pseudomonas sp., Proteus indol negativo e indol positivo, Klebsiella sp., Staphylococcus aureus e estafilococos coagulase negativa, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Legionella sp., M. tuberculosis, M. kansasii, M. intracellulare e M. avium.

Isoniazida

Ela exerce ação bactericida contra a M. tuberculosis em concentrações de 0,05-2,0 mg/L. Outras micobactérias são geralmente resistentes, embora algumas cepas de M. kansasii sejam sensíveis.

Pirazinamida

Sua atividade contra M. tuberculosis é altamente dependente do pH. É quase inativa em pH neutro; em pH 5,5 o MIC é 16-32 mg/L. Outras micobactérias são resistentes. Sua ação, que depende da conversão intracelular para ácido pirazinóico é bactericida para M. tuberculosis, mas evidentemente não para outras micobactérias.

Etambutol

M. tuberculosis, M. fortuitum, M. kansasii, M. intracellulare, M. avium, M. ulcerans (algumas cepas) e M. marinum (algumas cepas).

Propriedades farmacocinéticas

Farmacocinética e Metabolismo

Rifampicina

A administração oral de rifampicina produz um pico de concentração plasmática em cerca de 2 a 4 horas. A meia-vida da rifampicina varia entre 1,5 a 5 horas e é aumentada na presença de disfunção hepática, que pode ser reduzida em pacientes que receberam isoniazida simultaneamente que são inativadores lentos deste fármaco. Até 30% de uma dose de rifampicina é excretada na urina; menos da metade do mesmo pode ser antibiótico inalterado. O ajuste de dose não é necessário em pacientes com função renal comprometida.

Isoniazida

O pico das concentrações plasmáticas de 3 a 5 mcg/mL se desenvolve 1 a 2 horas após a ingestão oral de doses normais. De 75 a 95% de uma dose de isoniazida é excretada na urina dentro de 24 horas como metabólitos. Os principais produtos excretados pelo homem são o resultado da acetilação enzimática (acetilisoniazida) e da hidrólise enzimática (ácido nicotínico). A taxa de acetilação altera consideravelmente as concentrações do fármaco, que são alcançadas no plasma e em sua meia-vida em circulação. A meia-vida do fármaco pode ser prolongada na presença de insuficiência hepática.

Pirazinamida

A pirazinamida é bem absorvida pelo trato gastrintestinal e atinge o pico das concentrações plasmáticas dentro de 2 horas. As concentrações plasmáticas geralmente variam de 30 a 50 mcg/mL, com doses de 20 a 25 mg/kg. É amplamente distribuída nos tecidos e fluidos corporais, incluindo o fígado, os pulmões e o líquido cefalorraquidiano. Está associado em aproximadamente 10% a proteínas plasmáticas. A meia-vida plasmática da pirazinamida é de 9 a 10 horas em pacientes com função renal e função hepática normais. A meiavida do fármaco pode ser prolongada em pacientes com disfunções renal ou hepática. Dentro de 24 horas, cerca de 70% de uma dose oral de pirazinamida é excretada pela urina, principalmente por filtração glomerular. Cerca de 4% a 14% da dose é excretada como fármaco inalterado; o restante é excretado como metabólitos.

Etambutol

Após a administração oral, 75% a 80% do etambutol é absorvido pelo trato gastrintestinal. Uma dose única de 15 mg/kg produz uma concentração plasmática de cerca de 5 mcg/mL em 2 a 4 horas. O fármaco possui uma meia-vida de 3 a 4 horas. Dentro de 24 horas, dois terços de uma dose de etambutol ingerida são excretados inalterados pela urina; até 15% são excretados sob a forma de dois metabólitos, um aldeído e um ácido dicarboxílico derivado. O clearance renal de etambutol é de aproximadamente 7 mL/min/kg, e o fármaco é excretado por secreção tubular, além de filtração glomerular. Após a administração da dose única de 1 comprimido dos comprimidos (fármaco de teste) de rifampicina 150 mg/isoniazida 75 mg/pirazinamida 400 mg/cloridrato de etambutol 275 mg em voluntários sadios, utilizado para comparar a biodisponibilidade deste produto com os fármacos de referência individual, o valor médio (±DP) Cmáx para etambutol foi de 2979,5 ng/mL (± 1202 ng/mL), e o valor correspondente de AUC_0-t foi de 15161, 8 ng/mL/hora (± 4036,5 ng/mL/hora). Isto foi comparável ao C máx (2813,4 ± 1133,2 ng/mL), e AUC_0-t (14892,5 ± 3960,3 ng/mL/hora), da formulação de etambutol de referência com testes resultantes contra a relação do fármaco de referência para Cmáx e AUC _0-t sendo 104,45% e 100,97% respectivamente.

Farmanguinhos rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido revestido de cor marrom, sulcado (com fenda) em um dos lados e com o outro lado liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S. 1.1063.0140

Responsável Técnico:
Rodrigo Fonseca da Silva Ramos
CRF-RJ 10015

Registrado e Importado por:
Fundação Oswaldo Cruz
Av. Brasil, 4365 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.781.055/0001-35

Fabricado por e embalado por:
Lupin Ltd.
A-28/1, Midc, Chikalthana, Aurangabad 431 210 - Índia.

Uso sob prescrição médica com retenção da receita.

Venda proibida ao comércio.