Bula do Galafold

Este medicamento é utilizado para o tratamento de longo prazo da doença de Fabry em adultos e adolescentes com idade a partir dos 12 anos, que possuam determinadas mutações genéticas (alterações).

A doença de Fabry é causada pela ausência ou deficiência de uma enzima denominada alfa-galactosidase A (α-Gal A). Dependendo do tipo de mutação (alteração) no gene que produz α-Gal A, a enzima não funciona corretamente ou está completamente ausente. Esta deficiência na enzima conduz a depósitos anormais de uma substância feita de gordura conhecida como globotriaosilceramida (GL3) nos rins, coração e outros órgãos, que provocam os sintomas da doença de Fabry.

Este medicamento funciona através da estabilização da enzima produzida naturalmente pelo seu corpo, de modo a que esta possa funcionar melhor na redução da quantidade de GL-3 que se acumulou nas células e nos tecidos.

Não tome Galafold:

• Se você tem alergia ao migalastate ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Crianças < 12 anos

Este medicamento não foi estudado em crianças com menos de 12 anos de idade; por isso, a segurança e eficácia não foram estabelecidas para este grupo etário.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas.

Tome uma cápsula em dias alternados, no mesmo horário do dia. Não tome Galafold em dias consecutivos.

Não ingira alimentos pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois de tomar o seu medicamento. Este jejum mínimo de 4 horas durante a tomada do medicamento é necessário para permitir que ele seja totalmente absorvido. Os líquidos transparentes, incluindo bebidas gaseificadas, podem ser consumidos durante este período.

Engula a cápsula inteira. Não corte, esmague ou mastigue a cápsula.

• Passo 1: Remova o selo adesivo segurando a cobertura. Levante a cobertura da sua embalagem de Galafold.
  
• Passo 2: Pressione e mantenha pressionda a pastilha roxa com o seu polegar do lado esquerdo da embalagem e continue para o Passo 3.
  • Embalagem aberta:
    
• Passo 3: Agora segure a pastilha do lado direito onde diz “puxar por aqui” e puxe o cartão de blister.
  
• Passo 4: Desdobre o cartão de blister.
  • Parte frontal do cartão de blister:
    
    • Tomar cápsulas de Galafold
      • Um cartão de blister de Galafold = 14 cápsulas duras = 28 dias de tratamento com Galafold e 14 círculos de cartão branco.
      • Os círculos de cartão branco servem para o relembrar de tomar Galafold em dias alternados.
      • A seta direciona o paciente para começar as próximas 2 semanas de tratamento.

• Passo 5: No primeiro dia que tomar este medicamento de um novo cartão de blister, registe a data no cartão de blister.
  
• Passo 6: volte o cartão ao contrário exibindo a parte de trás do mesmo. Localize a cápsula a remover. Dobre o cartão como exibido.
  Nota: Dobrar o cartão ajuda a levantar o cartão perfurado.
  Parte de trás do cartão de blister:
  • Parte de trás do cartão de blister.
    
• Passo 7: Remova o cartão oval perfurado.
  Nota: Após remover o cartão, pode estar presente a película branca de alumínio da parte traseira: não há problema.
  • Parte de trás do cartão de blister:

• Passo 8: Volte o cartão ao contrário exibindo a parte frontal do mesmo. Empurre a cápsula para o exterior.
  • Parte frontal do cartão de blister:
    
• Passo 9: No dia seguinte, avance para o círculo de cartão branco perfurado na fila superior com a indicação Dia 2. Pressione o círculo de cartão branco removendo-o.
  Nota: Ao remover este círculo branco será mais fácil lembrar-se em que dia não tomou o medicamento.
  Tomar 1 cápsula de Galafold em dias alternados. Fechar a embalagem e guardar após cada utilização.
  • Parte frontal do cartão de blister:
    
• Depois do Dia 2, avance para o Dia 3 no cartão de blister.
• Alternar os dias entre tomar a cápsula e empurrar os círculos de cartão branco até ao dia 28, inclusive.
  • Parte frontal do cartão de blister desdobrado:
    

Se você parar de tomar o Galafold

Não pare de tomar este medicamento sem consultar o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de tomar o Galafold

Se você se esqueceu de tomar a cápsula no horário habitual, mas se lembrou mais tarde, só deverá tomar a dose esquecida de Galafold no período de até 12 horas a partir da hora normal em que a dose é tomada. Se mais de 12 horas tiver decorrido, você deverá retomar a ingestão de Galafold no dia de dosagem previsto seguinte, no horário marcado e de acordo com o esquema posológico habitual de dias alternados. Não tome duas cápsulas para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas procure orientação do seu médico.

As cápsulas de migalastate de 123 mg não são para crianças (≥12 anos) com peso inferior a 45 kg.

Fale com o seu médico antes de tomar Galafold, caso esteja atualmente fazendo terapia de reposição enzimática.

Se estiver fazendo terapia de reposição enzimática, você não deve tomar Galafold.

O seu médico irá monitorizar o seu estado clínico e avaliar se o medicamento está funcionando a cada seis meses enquanto você estiver tomando Galafold. Se o seu estado piorar, o seu médico poderá fazer mais exames ou interromper o tratamento com Galafold.

Converse com seu médico antes de tomar Galafold se você tiver uma função renal severamente reduzida, pois Galafold não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal grave (GFR menos de 30 mL/min/1,73m²).

Este medicamento deve ser usado exclusivamente por via oral.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Gravidez

A experiência com a utilização deste medicamento em mulheres grávidas é muito limitada. Se você está grávida, se acha que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. Você deve utilizar um método contraceptivo eficaz enquanto estiver tomando o Galafold.

Galafold (migalastate) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Caso você esteja grávida, somente utilize este medicamento com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem causar problemas ao feto.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Se você está amamentando, consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar este medicamento. Ainda não é conhecido se este medicamento passa para o leite materno. O seu médico irá decidir se você deve parar de amamentar ou interromper temporariamente o tratamento com o medicamento considerando o benefício da amamentação ao bebê e o benefício do Galafold à mãe.

Durante o período de aleitamento materno ou doação de leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis no bebê.

O uso de medicamento no período da lactação é contraindicado pelo risco de reações adversas ao lactente. Caso não exista outra alternativa de tratamento, o aleitamento materno ou a doação de leite humano deverão ser interrompidos.

Fertilidade nos homens

Ainda não é conhecido se este medicamento afeta a fertilidade nos homens. Os efeitos de Galafold sobre a fertilidade em seres humanos não foi estudada.

Fertilidade nas mulheres

Ainda não é conhecido se este medicamento afeta a fertilidade nas mulheres. Consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se você planeja engravidar.

Dirigir e operar máquinas

É improvável que este medicamento afete a sua capacidade de dirigir e operar máquinas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as manifestem.

Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em cada 10 pacientes:

• Cefaleia.

Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pacientes:

• Palpitações (sensação do coração estar batendo);
• Sensação de estar girando (vertigens);
• Diarreia;
• Enjoo (náuseas);
• Dores de estômago;
• Constipação intestinal;
• Boca seca;
• Necessidade súbita de defecar;
• Indigestão (dispepsia);
• Cansaço;
• Níveis elevados de creatina fosfoquinase;
• Aumento de peso;
• Espasmos musculares;
• Dores musculares (mialgia);
• Pescoço rígido e dolorido (torcicolo);
• Formigamento nas extremidades (parestesia);
• Tonturas;
• Diminuição do sentido do tato ou da sensibilidade (hipoestesia);
• Depressão;
• Proteína na urina (proteinúria);
• Falta de ar (dispneia);
• Sangramento do nariz (epistaxe);
• Erupção cutânea (exantema);
• Coceira persistente (prurido);
• Dor;

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cápsulas duras 123 mg

Embalagem contendo 14 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (12 anos ou mais).

A substância ativa é o migalastate.

Cada cápsula contém:

150 mg de cloridrato de migalastate que equivale a 123 mg de migalastate.

Os outros componentes (excipientes) são:

• Conteúdo da cápsula: amido e estearato de magnésio.
• Invólucro da cápsula: gelatina, dióxido de titânio e azul de indigotina.
• Tinta de impressão: goma laca, óxido de ferro preto e hidróxido de potássio.

Se tomar mais cápsulas do que deveria, pare de tomar o medicamento e consulte o seu médico. Você pode sentir dores de cabeça e tonturas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se estiver tomando, tomado recentemente ou se for tomar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou se tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança clínicas do Migalastate foram avaliadas em dois ensaios principais de Fase 3 e duas extensões de estudo aberto (OLE). Todos os pacientes receberam a dosagem recomendada de 123 mg de Migalastate em dias alternados.

O primeiro ensaio de Fase 3 (ATTRACT) foi um estudo aberto randomizado e com comparador ativo, que avaliou a eficácia e segurança do Migalastate em comparação com a terapia de reposição enzimática (TRE) (beta-agalsidase, alfa-agalsidase) em 52 pacientes masculinos e femininos com doença de Fabry, recebendo TRE antes do início do estudo, que apresentavam mutações suscetíveis (ensaio com pacientes com experiência de TRE). O estudo foi estruturado em dois períodos. Durante o primeiro período (18 meses), os pacientes com experiência de TRE foram randomizados para passar de TRE para Migalastate ou para permanecer com a TRE. O segundo período foi uma extensão opcional de 12 meses, aberto, em que todos os pacientes receberam Migalastate.

O segundo ensaio de Fase 3 (FACETS) foi de 6 meses, randomizado, duplo cego, controlado por placebo (até ao final do mês 6), seguido por um período de 18 meses em estudo aberto, para avaliar a eficácia e segurança do Migalastate em 50 pacientes masculinos e femininos com doença de Fabry sem experiência de TRE ou que, tendo recebido TRE, este foi interrompido há pelo menos 6 meses, e apresentando mutações suscetíveis (ensaio com pacientes sem experiência de TRE).

O primeiro ensaio OLE (AT1001-041) incluiu pacientes dos estudos de Fase 2 e Fase 3 e foi concluído. A extensão média de exposição à dose comercializada de Migalastate 123 mg em dias alternados em pacientes que concluíram o estudo AT1001-041 foi de 3,57 (±1,23) anos (n=85). A exposição máxima foi de 5,6 anos.

O segundo ensaio OLE (AT1001-042) incluiu pacientes que foram transferidos do estudo OLE AT1001-041 e diretamente do estudo de Fase 3 ATTRACT, e está em curso.

Função renal

No ensaio com pacientes com experiência de TRE, a função renal permaneceu estável durante até 18 meses de tratamento com Migalastate. A média anual da taxa de alteração no eTFG_CKD-EPI foi de -0,40 mL/min/1,73m² (IC 95%: 2.272, 1.478, n=34) no grupo que recebeu Migalastate em comparação com -1,03 mL/min/1,73m² (IC 95%: -3.636, 1.575, n=18) no grupo de TRE. A média anual da taxa de alteração desde a linha de base no eTFGCKD-EPI em pacientes tratados durante 30 meses com Migalastate foi de -1,72 mmL/min/1,73m² (IC 95%: -2.653, -0.782, n=31).

No ensaio com pacientes sem experiência de TRE e extensão de estudo aberto, a função renal permaneceu estável durante até 5 anos de tratamento com Migalastate. Após uma média de 3,4 anos de tratamento, a média anual da taxa de alteração no eTFGCKD-EPI foi de -0,74 mL/min/1,73m2 (IC 95%: -1.89, 0.40, n=41). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas durante o período inicial de 6 meses controlado por placebo.

Índice de massa ventricular esquerda (iMVE)

No ensaio com pacientes com experiência de TRE, após 18 meses de tratamento com Migalastate não se verificou uma diminuição estatisticamente significativa no iMVE (p95 g/m² e homens com iMVE na linha de base >115 g/m²) foi de -8,4 (IC 95%: -15.7, 2.6, n=13) para migalastate e 4,5 (IC 95%: -10.7, 18.4, n=5) para TRE. Após tratamento de 30 meses com Migalastate, a alteração média desde a linha de base no iMVE foi - 3,8 (IC 95%: -8.9, 1.3, n=28) e a alteração média desde a linha de base no iMVE em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base foi -10,0 (IC 95%: -16.6, -3.3, n=10).

No ensaio com pacientes sem experiência de TRE, o Migalastate resultou em uma diminuição estatisticamente significativa no iMVE (p95 g/m² ou homens com iMVE na linha de base >115 g/m²) foi de -18,6 (IC 95%: -38.2, 1.0, n=8). Após acompanhamento na extensão de estudo aberto, a alteração média em relação à linha de base do iMVE em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base no mês 36 foi de -30,0 (IC 95%: 57.9, -2.2, n=4) e no mês 48 foi de -33,1 (IC 95%: -60.9, 5.4, n=4). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no iMVE durante o período inicial de 6 meses controlado por placebo.

Substrato da doença

No ensaio com pacientes com experiência de TRE, os níveis plasmáticos de liso-Gb3 aumentaram ligeiramente, mas permaneceram baixos e estáveis durante até 18 meses em pacientes com mutações suscetíveis tratados com Migalastate durante os 30 meses do estudo. Os níveis que mudaram foram do TRE para Migalastate e em pacientes que permaneceram no TRE. Os níveis plasmáticos de liso-Gb3 também se mantiveram baixos em pacientes que receberam TRE durante até 18 meses.

No ensaio com pacientes sem experiência de TRE, o Migalastate resultou em reduções estatisticamente significativas nas concentrações plasmáticas de liso-Gb3 e inclusões de GL-3 nos capilares intersticiais renais em pacientes com mutações suscetíveis. Os pacientes randomizados para Migalastate na Fase 1 demonstraram uma maior redução estatisticamente significativa (±DPM) na deposição média de GL-3 nos capilares intersticiais (-0.25±0.10; -39%) no mês 6 em comparação com o placebo (+0.07±0.13; +14%) (p=0,008). Os pacientes randomizados para o placebo na Fase 1 e que foram transferidos para o Migalastate no mês 6 (Fase 2) também demonstraram diminuições estatisticamente significativas nas inclusões de GL3 nos capilares intersticiais no mês 12 (-0.33±0.15; -58%) (p=0,014). Foram observadas reduções qualitativas dos níveis de GL-3 em múltiplos tipos de células renais: podócitos, células mesangiais e células endoteliais glomerulares, respectivamente, ao longo de 12 meses de tratamento com Migalastate.

Resultados clínicos compostos

No ensaio com pacientes com experiência de TRE, uma análise de um resultado clínico composto constituído por eventos renais, cardíacos e cerebrovasculares ou morte revelou que a frequência dos eventos observada no grupo de tratamento com Migalastate foi de 29% comparado com 44% no grupo de TRE ao longo de 18 meses. A frequência dos eventos em pacientes tratados com Migalastate ao longo de 30 meses (32%) foi semelhante à do período de 18 meses.

Resultados notificados por pacientes - Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais

No ensaio com pacientes sem experiência de TRE, análises da Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais demonstraram que o tratamento com Migalastate foi associado a melhorias estatisticamente significativas (p<0,05) em comparação com o placebo, entre a linha de base e o mês 6, no campo da diarreia e no campo do refluxo em pacientes com sintomas na linha de base. Durante a extensão de estudo aberto, foram observadas melhorias estatisticamente significativas (p<0,05) em relação à linha de base nos campos da diarreia e indigestão, com uma tendência de melhoria no campo da obstipação.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos não clínicos sugerem que não existem perigos específicos para o ser humano com base em estudos de dose única e de doses repetidas, com a exceção da infertilidade transitória e totalmente reversível em ratos macho associada ao tratamento com migalastate. A infertilidade associada ao tratamento com migalastate foi notificada para exposições clinicamente relevantes. A reversão completa foi observada após quatro semanas sem a administração da substância. Achados semelhantes foram observados em contexto pré-clínico no seguimento de tratamentos com outros iminoaçúcares. No estudo de toxicidade embriofetal em coelhos, as observações incluíram morte embriofetal, diminuição do peso médio do feto, ossificação retardada e um ligeiro aumento na incidência de anomalias esqueléticas menores, apenas em doses associadas a toxicidade materna.

Em um estudo de carcinogenicidade em ratos com uma duração de 104 semanas, observou-se o aumento da incidência de adenomas das células da ilhota pancreática em machos, em doses 19 vezes mais elevadas que a exposição (AUC) à dose clinicamente eficaz. Este é um tumor espontâneo comum em ratos machos alimentados ad libitum. Perante a ausência de achados semelhantes nas fêmeas, a inexistência de achados ao nível da toxicidade ou no estudo de carcinogenicidade com camundongos Tg.rasH2, e a inexistência de achados pré-neoplásicos pancreáticos em roedores ou macacos, considera-se que esta observação nos ratos macho não está relacionada com o tratamento, sendo a sua relevância para o ser humano desconhecida.

Características Farmacológicas 

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: {Fármacos que atuam no trato digestivo e metabolismo}, código ATC: {A16AX14}

A doença de Fabry é uma doença progressiva de depósito lisossômico associada ao cromossomo X que afeta homens e mulheres. As mutações no gene GLA que causam a doença de Fabry resultam em uma deficiência da enzima lisossomal α-galactosidase A (α-Gal A), a qual é necessária para o metabolismo dos substratos glicoesfingolipídeos (por exemplo, GL-3, liso-Gb3). A atividade reduzida da α-Gal A está, por conseguinte, associada à acumulação progressiva do substrato em órgãos e tecidos vulneráveis, conduzindo à morbidade e mortalidade associadas à doença de Fabry.

Mecanismo de ação

Determinadas mutações GLA podem resultar na produção de formas mutantes com enrolamentos anormais e instáveis de α-Gal A. O migalastate é uma chaperona farmacológica desenhada para se ligar de forma seletiva e reversível, com elevada afinidade para sítios ativos de determinadas formas mutantes da α-Gal A, cujos genótipos são referidos como mutações suscetíveis. A ligação do migalastate estabiliza estas formas mutantes da α-Gal A no retículo endoplasmático e facilita o seu transporte adequado para os lisossomos. Quando nos lisossomos, a dissociação do migalastate repõe a atividade da α-Gal A, conduzindo ao catabolismo de GL-3 e substratos relacionados.

As mutações GLA suscetíveis e não suscetíveis ao tratamento com Migalastate estão listadas na Tabela 1 e na Tabela 2 abaixo, respectivamente. As mutações GLA também podem ser consultadas por profissionais de saúde em http://www.Migalastateamenabilitytable.com.br.

As alterações nos nucleotídeos listadas representam as potenciais alterações na sequência de DNA que resultam na mutação de aminoácidos. A mutação de aminoácidos (alteração na sequência de proteínas) é mais relevante ao determinar a suscetibilidade. Se estiver presente uma dupla mutação no mesmo cromossomo (homens e mulheres), o paciente é suscetível se a dupla mutação estiver presente em uma entrada da Tabela 1 (p.ex., D55V/Q57L). Se estiver presente uma dupla mutação em cromossomos diferentes (apenas em mulheres), a paciente é suscetível se alguma das mutações individuais estiver presente na Tabela 1.

Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Migalastate (migalastate)

Troca de nucleotídeos	Troca de nucleotídeos	Alteração na sequência proteica
c.7C>G	c.C7G	L3V
c.8T>C	c.T8C	L3P
c.[11G>T; 620A>C]	c.G11T/A620C	R4M/Y207S
c.37G>A	c.G37A	A13T
c.37G>C	c.G37C	A13P
c.43G>A	c.G43A	A15T
c.44C>G	c.C44G	A15G
c.53T>G	c.T53G	F18C
c.58G>C	c.G58C	A20P
c.59C>A	c.C59A	A20D
c.65T>G	c.T65G	V22G
c.70T>C ou c.70T>A	c.T70C ou c.T70A	W24R
c.70T>G	c.T70G	W24G
c.72G>C ou c.72G>T	c.G72C ou c.G72T	W24C
c.95T>C	c.T95C	L32P
c.97G>T	c.G97T	D33Y
c.98A>G	c.A98G	D33G
c.100A>C	c.A100C	N34H
c.100A>G	c.A100G	N34D
c.101A>C	c.A101C	N34T
c.101A>G	c.A101G	N34S
c.102T>G ou c.102T>A	c.T102G ou c.T102A	N34K
c.103G>C ou c.103G>A	c.G103C ou c.G103A	G35R
c.104G>A	c.G104A	G35E
c.104G>T	c.G104T	G35V
c.107T>C	c.T107C	L36S
c.107T>G	c.T107G	L36W
c.108G>C ou c.108G>T	c.G108C ou c.G108T	L36F
c.109G>A	c.G109A	A37T
c.110C>T	c.C110T	A37V
c.122C>T	c.C122T	T41I
c.124A>C ou c.124A>T	c.A124C ou c.A124T	M42L
c.124A>G	c.A124G	M42V
c.125T>A	c.T125A	M42K
c.125T>C	c.T125C	M42T
c.125T>G	c.T125G	M42R
c.126G>A ou c.126G>C ou c.126G>T	c.G126A ou c.G126C ou c.G126T	M42I
c.137A>C	c.A137C	H46P
c.142G>C	c.G142C	E48Q
c.152T>A	c.T152A	M51K
c.153G>A ou c.153G>T ou c.153G>C	c.G153A ou c.G153T ou c.G153C	M51I
c.[157A>C; 158A>T]	c.A157C/A158T	N53L
c.157A>G	c.A157G	N53D
c.159C>G ou c.159C>A	c.C159G ou c.C159A	N53K
c.160C>T	c.C160T	L54F
c.161T>C	c.T161C	L54P
c.164A>G	c.A164G	D55G
c.164A>T	c.A164T	D55V
c.[164A>T; 170A>T]	c.A164T/A170T	D55V/Q57L
c.167G>A	c.G167A	C56Y
c.167G>T	c.G167T	C56F
c.170A>G	c.A170G	Q57R
c.170A>T	c.A170T	Q57L
c.175G>A	c.G175A	E59K
c.178C>A	c.C178A	P60T
c.178C>T	c.C178T	P60S
c.179C>T	c.C179T	P60L
c.184_185insTAG	c.184_185insTAG	S62delinsLA
c.196G>A	c.G196A	E66K
c.197A>G	c.A197G	E66G
c.207C>A ou c.207C>G	c.C207A ou c.C207G	F69L
c.214A>G	c.A214G	M72V
c.216G>A ou c.216G>T ou c.216G>C	c.G216A ou c.G216T ou c.G216C	M72I
c.218C>T	c.C218T	A73V
c.227T>C	c.T227C	M76T
c.239G>A	c.G239A	G80D
c.239G>T	c.G239T	G80V
c.247G>A	c.G247A	D83N
c.253G>A	c.G253A	G85S
c.[253G>A; 254G>A]	c.G253A/G254A	G85N
c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]	c.G253A/G254T/T255G	G85M
c.254G>A	c.G254A	G85D
c.261G>C ou c.261G>T	c.G261C ou c.G261T	E87D
c.265C>T	c.C265T	L89F
c.272T>C	c.T272C	I91T
c.286A>G	c.A286G	M96V
c.288G>A ou c.288G>T ou c.288G>C	c.G288A ou c.G288T ou c.G288C	M96I
c.289G>C	c.G289C	A97P
c.290C>T	c.C290T	A97V
c.305C>T	c.C305T	S102L
c.311G>T	c.G311T	G104V
c.316C>T	c.C316T	L106F
c.320A>G	c.A320G	Q107R
c.322G>A	c.G322A	A108T
c.326A>G	c.A326G	D109G
c.334C>G	c.C334G	R112G
c.335G>A	c.G335A	R112H
c.335G>T	c.G335T	R112L
c.337T>A	c.T337A	F113I
c.337T>C ou c.339T>A ou c.339T>G	c.T337C ou c.T339A ou c.T339G	F113L
c.352C>T	c.C352T	R118C
c.361G>A	c.G361A	A121T
c.368A>G	c.A368G	Y123C
c.373C>T	c.C373T	H125Y
c.374A>T	c.A374T	H125L
c.376A>G	c.A376G	S126G
c.383G>A	c.G383A	G128E
c.399T>G	c.T399G	I133M
c.404C>T	c.C404T	A135V
c.408T>A ou c.408T>G	c.T408A ou c.T408G	D136E
c.416A>G	c.A416G	N139S
c.419A>C	c.A419C	K140T
c.427G>A	c.G427A	A143T
c.431G>A	c.G431A	G144D
c.431G>T	c.G431T	G144V
c.434T>C	c.T434C	F145S
c.436C>T	c.C436T	P146S
c.437C>G	c.C437G	P146R
c.454T>C	c.T454C	Y152H
c.454T>G	c.T454G	Y152D
c.455A>G	c.A455G	Y152C
c.465T>A ou c.465T>G	c.T465A ou c.T465G	D155E
c.466G>A	c.G466A	A156T
c.466G>T	c.G466T	A156S
c.467C>T	c.C467T	A156V
c.471G>C ou c.471G>T	c.G471C ou c.G471T	Q157H
c.484T>G	c.T484G	W162G
c.493G>C	c.G493C	D165H
c.494A>G	c.A494G	D165G
c.496_497delinsTC	c.496_497delinsTC	L166S
c.496C>G	c.C496G	L166V
c.[496C>G; 497T>G]	c.C496G/T497G	L166G
c.499C>G	c.C499G	L167V
c.506T>C	c.T506C	F169S
c.511G>A	c.G511A	G171S
c.520T>C	c.T520C	C174R
c.520T>G	c.T520G	C174G
c.525C>G ou c.525C>A	c.C525G ou c.C525A	D175E
c.539T>G	c.T539G	L180W
c.540G>C ou c.540G>T	c.G540C ou c.G540T	L180F
c.548G>A	c.G548A	G183D
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c.550T>A	c.T550A	Y184N
c.551A>G	c.A551G	Y184C
c.553A>G	c.A553G	K185E
c.559_564dup	c.559_564dup	p.M187_S188dup
c.559A>G	c.A559G	M187V
c.560T>C	c.T560C	M187T
c.561G>T ou c.561G>A ou c.561G>C	c.G561T ou c.G561A ou c.G561C	M187I
c.567G>C ou c.567G>T	c.G567C ou c.G567T	L189F
c.572T>A	c.T572A	L191Q
c.581C>T	c.C581T	T194I
c.584G>T	c.G584T	G195V
c.586A>G	c.A586G	R196G
c.593T>C	c.T593C	I198T
c.595G>A	c.G595A	V199M
c.596T>C	c.T596C	V199A
c.596T>G	c.T596G	V199G
c.599A>G	c.A599G	Y200C
c.602C>A	c.C602A	S201Y
c.602C>T	c.C602T	S201F
c.608A>T	c.A608T	E203V
c.609G>C ou c.609G>T	c.G609C ou c.G609T	E203D
c.611G>T	c.G611T	W204L
c.613C>A	c.C613A	P205T
c.613C>T	c.C613T	P205S
c.614C>T	c.C614T	P205L
c.619T>C	c.T619C	Y207H
c.620A>C	c.A620C	Y207S
c.623T>G	c.T623G	M208R
c.628C>T	c.C628T	P210S
c.629C>T	c.C629T	P210L
c.638A>G	c.A638G	K213R
c.638A>T	c.A638T	K213M
c.640C>T	c.C640T	P214S
c.641C>T	c.C641T	P214L
c.643A>G	c.A643G	N215D
c.644A>G	c.A644G	N215S
c.[644A>G; 937G>T]	c.A644G/G937T	N215S/D313Y
c.644A>T	c.A644T	N215I
c.646T>G	c.T646G	Y216D
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c.655A>C	c.A655C	I219L
c.656T>A	c.T656A	I219N
c.656T>C	c.T656C	I219T
c.659G>A	c.G659A	R220Q
c.659G>C	c.G659C	R220P
c.662A>C	c.A662C	Q221P
c.671A>C	c.A671C	N224T
c.671A>G	c.A671G	N224S
c.673C>G	c.C673G	H225D
c.682A>G	c.A682G	N228D
c.683A>G	c.A683G	N228S
c.687T>A ou c.687T>G	c.T687A ou c.T687G	F229L
c.695T>C	c.T695C	I232T
c.712A>G	c.A712G	S238G
c.713G>A	c.G713A	S238N
c.716T>C	c.T716C	I239T
c.717A>G	c.A717G	I239M
c.720G>C ou c.720G>T	c.G720C ou c.G720T	K240N
c.724A>G	c.A724G	I242V
c.724A>T	c.A724T	I242F
c.725T>A	c.T725A	I242N
c.725T>C	c.T725C	I242T
c.728T>G	c.T728G	L243W
c.729G>C ou c.729G>T	c.G729C ou c.G729T	L243F
c.730G>A	c.G730A	D244N
c.730G>C	c.G730C	D244H
c.733T>G	c.T733G	W245G
c.740C>G	c.C740G	S247C
c.747C>G ou c.747C>A	c.C747G ou c.C747A	N249K
c.749A>C	c.A749C	Q250P
c.749A>G	c.A749G	Q250R
c.750G>C	c.G750C	Q250H
c.758T>C	c.T758C	I253T
c.758T>G	c.T758G	I253S
c.760-762delGTT ou c.761- 763del	c.760_762delGTT ou c.761_763del	p.V254del
c.769G>C	c.G769C	A257P
c.770C>G	c.C770G	A257G
c.770C>T	c.C770T	A257V
c.772G>C ou c.772G>A	c.G772C ou c.G772A	G258R
c.773G>T	c.G773T	G258V
c.776C>A	c.C776A	P259Q
c.776C>G	c.C776G	P259R
c.776C>T	c.C776T	P259L
c.779G>A	c.G779A	G260E
c.779G>C	c.G779C	G260A
c.781G>A	c.G781A	G261S
c.781G>C	c.G781C	G261R
c.781G>T	c.G781T	G261C
c.788A>G	c.A788G	N263S
c.790G>T	c.G790T	D264Y
c.794C>T	c.C794T	P265L
c.800T>C	c.T800C	M267T
c.805G>A	c.G805A	V269M
c.806T>C	c.T806C	V269A
c.809T>C	c.T809C	I270T
c.810T>G	c.T810G	I270M
c.811G>A	c.G811A	G271S
c.[811G>A; 937G>T]	c.G811A/G937T	G271S/D313Y
c.812G>A	c.G812A	G271D
c.823C>G	c.C823G	L275V
c.827G>A	c.G827A	S276N
c.829T>G	c.T829G	W277G
c.831G>T ou c.831G>C	c.G831T ou c.G831C	W277C
c.832A>T	c.A832T	N278Y
c.835C>G	c.C835G	Q279E
c.838C>A	c.C838A	Q280K
c.840A>T ou c.840A>C	c.A840T ou c.A840C	Q280H
c.844A>G	c.A844G	T282A
c.845C>T	c.C845T	T282I
c.850A>G	c.A850G	M284V
c.851T>C	c.T851C	M284T
c.860G>T	c.G860T	W287L
c.862G>C	c.G862C	A288P
c.866T>G	c.T866G	I289S
c.868A>C ou c.868A>T	c.A868C ou c.A868T	M290L
c.869T>C	c.T869C	M290T
c.870G>A ou c.870G>C ou c.870G>T	c.G870A ou c.G870C ou c.G870T	M290I
c.871G>A	c.G871A	A291T
c.877C>A	c.C877A	P293T
c.881T>C	c.T881C	L294S
c.884T>G	c.T884G	F295C
c.886A>G	c.A886G	M296V
c.886A>T ou c.886A>C	c.A886T ou c.A886C	M296L
c.887T>C	c.T887C	M296T
c.888G>A ou c.888G>T ou c.888G>C	c.G888A ou c.G888T ou c.G888C	M296I
c.893A>G	c.A893G	N298S
c.897C>G ou c.897C>A	c.C897G ou c.C897A	D299E
c.898C>T	c.C898T	L300F
c.899T>C	c.T899C	L300P
c.901C>G	c.C901G	R301G
c.902G>A	c.G902A	R301Q
c.902G>C	c.G902C	R301P
c.902G>T	c.G902T L	R301
c.907A>T	c.A907T	I303F
c.908T>A	c.T908A	I303N
c.911G>A	c.G911A	S304N
c.911G>C	c.G911C	S304T
c.919G>A	c.G919A	A307T
c.922A>G	c.A922G	K308E
c.924A>T ou c.924A>C	c.A924T ou c.A924C	K308N
c.925G>C	c.G925C	A309P
c.926C>T	c.C926T	A309V
c.928C>T	c.C928T	L310F
c.931C>G	c.C931G	L311V
c.935A>G	c.A935G	Q312R
c.936G>T ou c.936G>C	c.G936T ou c.G936C	Q312H
c.937G>T	c.G937T	D313Y
c.[937G>T; 1232G>A]	c.G937T/G1232A	D313Y/G411D
c.938A>G	c.A938G	D313G
c.946G>A	c.G946A	V316I
c.947T>G	c.T947G	V316G
c.950T>C	c.T950C	I317T
c.955A>T	c.A955T	I319F
c.956T>C	c.T956C	I319T
c.958A>C	c.A958C	N320H
c.959A>T	c.A959T	N320I
c.962A>G	c.A962G	Q321R
c.962A>T	c.A962T	Q321L
c.963G>C ou c.963G>T	c.G963C ou c.G963T	Q321H
c.964G>A	c.G964A	D322N
c.964G>C	c.G964C	D322H
c.966C>A ou c.966C>G	c.C966A ou c.C966G	D322E
c.967C>A	c.C967A	P323T
c.968C>G	c.C968G	P323R
c.973G>A	c.G973A	G325S
c.973G>C	c.G973C	G325R
c.978G>C ou c.978G>T	c.G978C ou c.G978T	K326N
c.979C>G	c.C979G	Q327E
c.980A>T	c.A980T	Q327L
c.983G>C	c.G983C	G328A
c.989A>C	c.A989C	Q330P
c.989A>G	c.A989G	Q330R
c.1001G>A	c.G1001A	G334E
c.1010T>C	c.T1010C	F337S
c.1012G>A	c.G1012A	E338K
c.1013A>T	c.A1013T	E338V
c.1016T>A	c.T1016A	V339E
c.1016T>C	c.T1016C	V339A
c.1027C>A	c.C1027A	P343T
c.1028C>T	c.C1028T	P343L
c.1033T>C	c.T1033C	S345P
c.1046G>C	c.G1046C	W349S
c.1055C>G	c.C1055G	A352G
c.1055C>T	c.C1055T	A352V
c.1061T>A	c.T1061A	I354K
c.1066C>G	c.C1066G	R356G
c.1066C>T	c.C1066T	R356W
c.1067G>A	c.G1067A	R356Q
c.1067G>C	c.G1067C	R356P
c.1072G>C	c.G1072C	E358Q
c.1073A>C	c.A1073C	E358A
c.1073A>G	c.A1073G	E358G
c.1074G>T ou c.1074G>C	c.G1074T ou c.G1074C	E358D
c.1076T>C	c.T1076C	I359T
c.1078G>A	c.G1078A	G360S
c.1078G>T	c.G1078T	G360C
c.1079G>A	c.G1079A	G360D
c.1082G>A	c.G1082A	G361E
c.1082G>C	c.G1082C	G361A
c.1084C>A	c.C1084A	P362T
c.1085C>T	c.C1085T	P362L
c.1087C>T	c.C1087T	R363C
c.1088G>A	c.G1088A	R363H
c.1102G>A	c.G1102A	A368T
c.1117G>A	c.G1117A	G373S
c.1124G>A	c.G1124A	G375E
c.1139C>T	c.C1139T	P380L
c.1153A>G	c.A1153G	T385A
c.1168G>A	c.G1168A	V390M
c.1171A>G	c.A1171G	K391E
c.1172A>C	c.A1172C	K391T
c.1184G>A	c.G1184A	G395E
c.1184G>C	c.G1184C	G395A
c.1192G>A	c.G1192A	E398K
c.1202_1203insGACTTC	c.1202_1203insGACTTC	p.T400_S401dup
c.1208T>C	c.T1208C	L403S
c.1222A>T	c.A1222T	N408Y
c.1225C>A	c.C1225A	P409T
c.1225C>G	c.C1225G	P409A
c.1225C>T	c.C1225T	P409S
c.1228A>G	c.A1228G	T410A
c.1229C>T	c.C1229T	T410I
c.1232G>A	c.G1232A	G411D
c.1234A>C	c.A1234C	T412P
c.1235C>A	c.C1235A	T412N
c.1253A>G	c.A1253G	E418G
c.1261A>G	c.A1261G	M421V

NP GAL 0719.

As mutações não suscetíveis ao tratamento com Migalastate estão indicadas na Tabela 2 abaixo.

A indicação desconhecido na coluna da "alteração na sequência proteica" indica que não é possível deduzir diretamente as alterações na sequência proteica causadas pelas mutações com base nas trocas de nucleotídeos, devendo estas ser determinadas experimentalmente. Nestes casos, os pontos de interrogação nos parênteses indicam que as alterações aí identificadas não foram ainda confirmadas experimentalmente e podem não estar corretas.

Tabela 2: Mutações não suscetíveis ao Migalastate (migalastate)

Troca de nucleotídeos	Troca de nucleotídeos	Alteração na sequência proteica
c.1A>C ou c.1A>T	c.A1C ou c.A1T	M1L
c.1A>G	c.A1G	M1V
c.2T>A	c.T2A	M1K
c.2T>C	c.T2C	M1T
c.2T>G	c.T2G	M1R
c.3G>A ou c.3G>T ou c.3G>C	c.G3A ou c.G3T ou c.G3C	M1I
c.19G>T	c.G19T	E7X
c.41T>C	c.T41C	L14P
c.43G>C	c.G43C	A15P
c.44C>A	c.C44A	A15E
c.46C>G	c.C46G	L16V
c.47T>A	c.T47A	L16H
c.47T>C	c.T47C	L16P
c.47T>G	c.T47G	L16R
c.53T>C	c.T53C	F18S
c.56T>A	c.T56A	L19Q
c.56T>C	c.T56C	L19P
c.59C>T	c.C59T	A20V
c.61C>T	c.C61T	L21F
c.62T>C	c.T62C	L21P
c.62T>G	c.T62G	L21R
c.71G>A ou c.72G>A	c.G71A ou c.G72A	W24X
c.92C>T	c.C92T	A31V
c.109G>C	c.G109C	A37P
c.118C>G	c.C118G	P40A
c.118C>T	c.C118T	P40S
c.119C>A	c.C119A	P40H
c.119C>G	c.C119G	P40R
c.119C>T	c.C119T	P40L
c.127G>A	c.G127A	G43S
c.127G>C	c.G127C	G43R
c.128G>A	c.G128A	G43D
c.128G>T	c.G128T	G43V
c.131G>A ou c.132G>A	c.G131A ou c.G132A	W44X
c.132G>T ou c.132G>C	c.G132T ou c.G132C	W44C
c.134T>C	c.T134C	L45P
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c.136C>T	c.C136T	H46Y
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c.137A>T	c.A137T	H46L
c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]	c.C138G/G153T/G167T	H46Q/M51I/C56F
c.139T>C ou c.139T>A	c.T139C ou c.T139A	W47R
c.139T>G	c.T139G	W47G
c.140G>A ou 141G>A	c.G140A ou G141A	W47X
c.140G>T	c.G140T	W47L
c.141G>C ou c.141G>T	c.G141C ou c.G141T	W47C
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c.148T>C ou c.150C>G ou c.150C>A	c.T148C ou c.C150G ou c.C150A	F50L
c.149T>G	c.T149G	F50C
c.154T>A ou c.155G>C	c.T154A ou c.G155C	C52S
c.154T>C	c.T154C	C52R
c.154T>G	c.T154G	C52G
c.155G>A	c.G155A	C52Y
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c.156C>A	c.C156A	C52X
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c.166T>A ou c.167G>C	c.T166A ou c.G167C	C56S
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c.187T>A ou c.188G>C	c.T187A ou c.G188C	C63S
c.187T>C	c.T187C	C63R
c.188G>A	c.G188A	C63Y
c.194G>C (local de excisão putativo)	c.G194C (local de excisão putativo)	Desconhecido (S65T)
c.194G>T (local de excisão putativo)	c.G194T (local de excisão putativo)	Desconhecido (S65I)
c.196G>C	c.G196C	E66Q
c.[196G>C; 334C>T]	c.G196C/C334T	E66Q/R112C
c.[196G>C; 1061T>A]	c.G196C/T1061A	E66Q/I354K
c.202C>T	c.C202T	L68F
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c.208A>G	c.A208G	M70V
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c.218C>A	c.C218A	A73E
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c.228G>C ou c.228G>A ou c.228G>T	c.G228C ou c.G228A ou c.G228T	M76I
c.233C>G ou c.233C>A	c.C233G ou c.C233A	S78X
c.235G>T	c.G235T	E79X
c.241T>C ou c.241T>A	c.T241C ou c.T241A	W81R
c.242G>A ou c.243G>A	c.G242A ou c.G243A	W81X
c.242G>C	c.G242C	W81S
c.243G>T ou c.243G>C	c.G243T ou c.G243C	W81C
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c.256T>G	c.T256G	Y86D
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c.266T>A	c.T266A	L89H
c.266T>C	c.T266C	L89P
c.266T>G	c.T266G	L89R
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c.269G>A	c.G269A	C90Y
c.270C>A	c.C270A	C90X
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c.274G>C	c.G274C	D92H
c.274G>T	c.G274T	D92Y
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c.275A>T	c.A275T	D92V
c.277G>A	c.G277A	D93N
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c.278A>G	c.A278G	D93G
c.278A>T	c.A278T	D93V
c.279C>G ou c.279C>A	c.C279G ou c.C279A	D93E
c.280T>A ou c.281G>C	c.T280A ou c.G281C	C94S
c.[280T>A; 281G>C]	c.T280A/G281C	C94T
c.280T>G	c.T280G	C94G
c.281G>A	c.G281A	C94Y
c.281G>T	c.G281T	C94F
c.283T>G	c.T283G	W95G
c.284G>A ou c.285G>A	c.G284A ou c.G285A	W95X
c.284G>C	c.G284C	W95S
c.284G>T	c.G284T	W95L
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c.295C>T	c.C295T	Q99X
c.299G>A	c.G299A	R100K
c.299G>C	c.G299C	R100T
c.305C>G ou c.305C>A	c.C305G ou c.C305A	S102X
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c.307G>T	c.G307T	E103X
c.317T>G	c.T317G	L106R
c.319C>T	c.C319T	Q107X
c.320A>T	c.A320T	Q107L
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c.334C>A	c.C334A	R112S
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c.347G>T	c.G347T	G116V
c.350T>G	c.T350G	I117S
c.355C>T	c.C355T	Q119X
c.358C>G	c.C358G	L120V
c.[358C>T; 359T>C]	c.C358T/T359C	L120S
c.359T>C	c.T359C	L120P
c.[359T>C; 361G>A]	c.T359C/G361A	L120P/A121T
c.361G>C	c.G361C	A121P
c.369T>G ou c.369T>A	c.T369G ou c.T369A	Y123X
c.371T>A	c.T371A	V124D
c.374A>C	c.A374C	H125P
c.[374A>T; 383G>A]	c.A374T/G383A	H125L/G128E
c.379A>T	c.A379T	K127X
c.386T>C	c.T386C	L129P
c.388A>G	c.A388G	K130E
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c.392T>A	c.T392A	L131Q
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c.394G>A ou c.394G>C	c.G394A ou c.G394C	G132R
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c.439G>A ou c.439G>C	c.G439A ou c.G439C	G147R
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c.442A>C ou c.444T>A ou c.444T>G	c.A442C ou c.T444A ou c.T444G	S148R
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c.453C>G ou c.453C>A	c.C453G ou c.C453A	Y151X
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c.463G>C	c.G463C	D155H
c.467C>A	c.C467A	A156D
c.469C>T	c.C469T	Q157X
c.484T>C ou c.484T>A	c.T484C ou c.T484A	W162R
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c.514T>A ou c.515G>C	c.T514A ou c.G515C	C172S
c.514T>C	c.T514C	C172R
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c.516T>G	c.T516G	C172W
c.519C>A ou c.519C>G	c.C519A ou c.C519G	Y173X
c.522T>A	c.T522A	C174X
c.523G>A	c.G523A	D175N
c.530T>A	c.T530A	L177X
c.547G>A (local de excisão putativo)	c.G547A (local de excisão putativo)	Desconhecido (G183S)
c.548G>T	c.G548T	G183V
c.550T>G	c.T550G	Y184D
c.552T>A ou c.552T>G	c.T552A ou c.T552G	Y184X
c.553A>T	c.A553T	K185X
c.557A>C	c.A557C	H186P
c.560T>G	c.T560G	M187R
c.572T>C	c.T572C	L191P
c.588A>T ou c.588A>C	c.A588T ou c.A588C	R196S
c.601T>C	c.T601C	S201P
c.604T>C	c.T604C	C202R
c.[604T>C; 644A>G]	c.T604C/A644G	p.C202R/N215S
c.605G>A	c.G605A	C202Y
c.606T>G	c.T606G	C202W
c.607G>A	c.G607A	E203K
c.610T>C ou c.610T>A	c.T610C ou c.T610A	W204R
c.611G>A ou 612G>A	c.G611A ou G612A	W204X
c.612G>T ou c.612G>C	c.G612T ou c.G612C	W204C
c.614C>G	c.C614G	P205R
c.617T>C	c.T617C	L206P
c.620A>G	c.A620G	Y207C
c.626G>A	c.G626A	W209X
c.634C>T	c.C634T	Q212X
c.639G>A (local de excisão putativo)	c.G639A (local de excisão putativo)	Desconhecido
c.[644A>G; 811G>A]	c.A644G/G811A	N215S/G271S
c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]	c.A644G/G811A/G937T	N215S/G271S/D313Y
c.648T>A ou c.648T>G	c.T648A ou c.T648G	Y216X
c.658C>T	c.C658T	R220X
c.661C>T	c.C661T	Q221X
c.666C>A ou c.666C>G	c.C666A ou c.C666G	Y222X
c.667T>A ou c.668G>C	c.T667A ou c.G668C	C223S
c.667T>C	c.T667C	C223R
c.667T>G	c.T667G	C223G
c.668G>A	c.G668A	C223Y
c.670A>G	c.A670G	N224D
c.674A>G	c.A674G	H225R
c.676T>C ou c.676T>A	c.T676C ou c.T676A	W226R
c.677G>A ou c.678G>A	c.G677A ou c.G678A	W226X
c.678G>T ou c.678G>C	c.G678T ou c.G678C	W226C
c.679C>T	c.C679T	R227X
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c.680G>C	c.G680C	R227P
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c.692A>C	c.A692C	D231A
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c.692A>T	c.A692T	D231V
c.695T>G	c.T695G	I232S
c.700G>T	c.G700T	D234Y
c.701A>T	c.A701T	D234V
c.702T>G ou c.702T>A	c.T702G ou c.T702A	D234E
c.704C>A	c.C704A	S235Y
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c.704C>T	c.C704T	S235F
c.706T>C ou c.706T>A	c.T706C ou c.T706A	W236R
c.706T>G	c.T706G	W236G
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c.707G>T	c.G707T	W236L
c.708G>C ou c.708G>T	c.G708C ou c.G708T	W236C
c.712A>C ou c.714T>A ou c.714T>G	c.A712C ou c.T714A ou c.T714G	S238R
c.718A>T	c.A718T	K240X
c.734G>A ou c.735G>A	c.G734A ou c.G735A	W245X
c.734G>T	c.G734T	W245L
c.739T>C	c.T739C	S247P
c.748C>T	c.C748T	Q250X
c.751G>T	c.G751T	E251X
c.755G>C	c.G755C	R252T
c.770C>A	c.C770A	A257D
c.778G>C ou c.778G>A	c.G778C ou c.G778A	G260R
c.782G>A	c.G782A	G261D
c.782G>T	c.G782T	G261V
c.784T>A ou c.784T>C	c.T784A ou c.T784C	W262R
c.785G>A ou c.786G>A	c.G785A ou c.G786A	W262X
c.785G>T	c.G785T	W262L
c.786G>C ou c.786G>T	c.G786C ou c.G786T	W262C
c.789T>A ou c.789T>G	c.T789A ou c.T789G	N263K
c.[790G>T; 805G>A]	c.G790T/G805A	D264Y/V269M
c.791A>C	c.A791C	D264A
c.791A>T	c.A791T	D264V
c.793C>T	c.C793T	P265S
c.794C>G	c.C794G	P265R
c.796G>A	c.G796A	D266N
c.796G>C	c.G796C	D266H
c.796G>T	c.G796T	D266Y
c.797A>C	c.A797C	D266A
c.797A>G	c.A797G	D266G
c.797A>T	c.A797T	D266V
c.798T>A ou c.798T>G	c.T798A ou c.T798G	D266E
c.800T>G	c.T800G	M267R
c.801G>A (local de excisão purativo)	c.G801A (local de excisão purativo)	Desconhecido (M267I)
c.803T>C	c.T803C	L268S
c.806T>A	c.T806A	V269E
c.[806T>G; 937G>T]	c.T806G/G937T	V269G/D313Y
c.808A>T	c.A808T	I270F
c.811G>T	c.G811T	G271C
c.812G>T	c.G812T	G271V
c.815A>G	c.A815G	N272S
c.815A>T	c.A815T	N272I
c.816C>A ou c.816C>G	c.C816A ou c.C816G	N272K
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c.996_999del	c.996_999del	p.R332fs*14
c.997dupC	c.997dupC	p.Q333Pfs*5
c.1011_1029del	c.1011_1029del	p.F337fs*4
c.1017_1020delins24	c.1017_1020delins24	p.V339fs*7
c.1017_1027del	c.1017_1027del	p.V339fs*5
c.1021delG	c.1021delG	p.E341Nfs*6
c.1025delG	c.1025delG	p.R342Hfs*5
c.1028delC	c.1028delC	p.343Lfs*3
c.1029_1030delTC	c.1029_1030delTC	p.P343fs*29
c.1030_1031insT	c.1030_1031insT	p.L344fs*30
c.1033_1034del	c.1033_1034del	p.S345Rfs*28
c.1037delG	c.1037delG	p.G346Afs*1
c.1040dupT	c.1040dupT	p.L347Ffs*27
c.1041dupA	c.1041dupA	p.L347fs*27
c.1042dupG	c.1042dupG	p.A348Gfs*26
c.1043_1044insG	c.1043_1044insG	p.A348fs*26
c.1049delC	c.1049delC	p.A350Vfs*1
c.1055_1056delCT	c.1055_1056delCT	p.A352Dfs*20
c.1055_1057dup	c.1055_1057dup	p.353insT
c.1057_1058del	c.1057_1058del	p.M353Dfs*20
c.1072_1074del	c.1072_1074del	p.358delE
c.1074_1075del	c.1074_1075del	p.E358Dfs*15
c.1077delT	c.1077delT	p.I359Mfs*31
c.1081_1100del	c.1081_1100del	p.G360fs*7
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c.1088delG	c.1088delG	p.R363Pfs*27
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c.1095delT	c.1095delT	p.Y365X
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c.1102delG	c.1102delG	p.A368Qfs*21
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c.1124_1129del	c.1124_1129del	G375_V376del
c.1129_1140dup	c.1129_1140dup	A377_P380dup
c.1139delC	c.1139delC	p.380Lfs*10
c.1145_1149del	c.1145_1149del	p.C382Yfs*14
c.1146_1148del	c.1146_1148del	p.383delF
c.1151_1152delinsAT	c.1151_1152delinsAT	p.I384N
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c.1176_1179del	c.1176_1179del	p.R392Sfs*1
c.1177_1178del	c.1177_1178del	p.K393Afs*4
c.1181_1183dup	c.1181_1183dup	L394_G395insV
c.1181_1192del	c.1181_1192del	p.L394_E398delinsQ
c.1187delT	c.1187delT	p.F396Sfs*7
c.1187dupT	c.1187dupT	p.F396fs*2
c.1188delC	c.1188delC	p.F396fs*7
c.1193_1196delAATG	c.1193_1196delAATG	p.E398Gfs*3
c.1201dupT	c.1201dupT	p.S401Ffs*49
c.1202dupC	c.1202dupC	p.R402Kfs*48
c.1208delT	c.1208delT	p.L403X
c.1208ins21	c.1208ins21	Desconhecido
c.1209_1211del	c.1209_1211del	p.404delR
c.1223delA	c.1223delA	p.N408Ifs*9
c.1226_1231del	c.1226_1231del	p.409_410delinsR
c.1235_1236del	c.1235_1236del	p.T412Sfs*37
c.1277_1278del	c.1277_1278del	p.K426Rfs*23
c.1281_1282insCTTA	c.1281_1282insCTTA	p.L429Ifs*21
c.1284_1287del	c.1284_1287del	p.L428Ffs*23
g.941_5845del	c.1-179_369+577del	p.?(Exon1_2del)
g.2594_10904dup	c.195-2500_999+197dup	Desconhecido
g.2934_6378del	c.194+1561_370-891del	Desconhecido (E66_Y123del; del Exon2?)
g.2979_6442del	c.194+1606_369+1174del	Desconhecido (E66_Y123del; del Exon2)
g.3260_6410del	c.194+1887_370-859del	Desconhecido (E66_Y123del; del Exon2?)
g.3396_6012del	c.194+2023_370-1257del	Desconhecido (E66_Y123del; del Exon2?)
g.3422_6041delinsCG	c.194+2049_369+773del2620ins CG	Desconhecido
g.5052_5079del28	g.5052_5079del28	Desconhecido
g.5106_5919delins231	c.207_369+651del814ins231	Desconhecido (del Exon2?)
g.5271_9366del4096insT	c.369+3_639+954del3129insT	Desconhecido (del Exon3 and 4?)
g.6009_9741del	c.369+741_640-390del	Desconhecido (del Exon3 and 4?)
g.6547_9783del	c.369+1279_640-348del	Desconhecido (del Exon3 e 4?)
g.6736_11545del	c.370-533_c.1290+277del	Desconhecido (del Exon3_7?)
g.7086_7487del	c.370-183_547+41del	Desconhecido (del Exon3?)
g.[10237_11932del; 11933_12083inv; 12084_12097del]	g.10237_11932del/11933_12083i nv/12084_12097del	Desconhecido
g.>5.5kbdel to 3UTR	c.?_?del	Desconhecido (delExon3_3’UTR?)
g.?_?del	c.?_?	Desconhecido (del Exon1_2?)
g.?_?del	c.195-?_547+?del	Desconhecido (del Exon2_3?)
g.?_?del	c.?_?del	Desconhecido (del Exon5_7?)
g.?_?dup	c.?_?dup	Desconhecido (Exon2_4dup?)
IVS1+2T>C	c.194+2T>C	Desconhecido
IVS1+39delAT	c.194+39delAT	Desconhecido
IVS1-1G>A	c.195-1G>A	Desconhecido
IVS1-1G>T	c.195-1G>T	Desconhecido
IVS1-2A>G	c.195-2A>G	Desconhecido
IVS1-2A>G; IVS1-49T>C	c.195-2A>G/195-49T>C	Desconhecido
IVS2+1G>A	c.369+1G	Desconhecido
IVS2+1G>T	c.369+1G>T	Desconhecido
IVS2+2T>G	c.369+2T>G	Desconhecido
IVS2-2A>G	c.370-2A>G	Desconhecido
IVS3+1G>A	c.547+1G>A	Desconhecido
IVS3+1G>C	c.547+1G>C	Desconhecido
IVS3+1G>T	c.547+1G>T	Desconhecido
IVS3-1G>A	c.548-1G>A	Desconhecido
IVS3-1G>C	c.548-1G>C	Desconhecido
IVS3-1G>T	c.548-1G>T	Desconhecido
IVS3-2A>G	c.548-2A>G	Desconhecido
IVS3-162A>T	c.548-162A>T	Desconhecido
IVS4+1G>A	c.639+1G>A	Desconhecido
IVS4+1G>C	c.639+1G>C	Desconhecido
IVS4+4A>T	c.639+4A>T	Desconhecido
IVS4+861C>T	c.639+861C>T	Desconhecido
IVS4+919G>A	c.639+919G>A	Desconhecido
IVS4-1G>A	c.640-1G>A	Desconhecido
IVS4-1G>T	c.640-1G>T	Desconhecido
IVS4-2A>T	c.640-2A>T	Desconhecido
IVS4-3C>G	c.640-3C>G	Desconhecido
IVS4-4A>C	c.640-4A>C	Desconhecido
IVS4-11T>A	c.640-11T>A	Desconhecido
IVS4-859C>T	c.640-859C>T	Desconhecido
IVS5+1G>T	c.801+1G>T	Desconhecido
IVS5+2T>C	c.801+2T>C	Desconhecido
IVS5+3A>G	c.801+3A>G	Desconhecido
IVS5+3A>T	c.801+3A>T	Desconhecido
IVS5+4A>G	c.801+4A>G	Desconhecido
IVS5-2A>G	c.802-2A>G	Desconhecido
IVS6+1G>T	c.999+1G>T	Desconhecido
IVS6+2T>C	c.999+2T>C	Desconhecido
IVS6-1G>A	c.1000-1G>A	Desconhecido
IVS6-1G>C	c.1000-1G>C	Desconhecido
IVS6-2A>G	c.1000-2A>G	Desconhecido
IVS6-2A>T	c.1000-2A>T	Desconhecido
IVS6-10G>A; IVS6-22C>T	c.1000-10G>A/1000-22C>T	Desconhecido

NP GAL 0719

Nem todas as mutações foram testadas.

Efeitos farmacodinâmicos

O tratamento com Migalastate em ensaios de farmacodinâmica de Fase 2 resultaram, geralmente, em aumentos da atividade da α-Gal A endógena em leucócitos, bem como na pele e nos rins da maioria dos pacientes.

Em pacientes com mutações suscetíveis, verificou-se a tendência de diminuição dos níveis de GL-3 na urina e nos capilares intersticiais do rim.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta (AUC) de uma dose única de 150 mg de cloridrato de migalastate ou de uma infusão intravenosa única de 2 horas de 150 mg foi de, aproximadamente, 75%. Após uma dose única oral de 150 mg de solução de cloridrato de migalastate, o tempo até à concentração máxima no plasma foi de, aproximadamente, 3 horas. A exposição plasmática ao migalastate (AUC_0-∞) e C_max demonstrou aumentos proporcionais à dose para doses orais de cloridrato de migalastate de 50 mg a 1250 mg.

Distribuição

O migalastate administrado juntamente com uma refeição com elevado teor de gordura, ou 1 hora antes de uma refeição calórica ou rápida, ou 1 hora após uma refeição rápida, resultou em reduções significativas, de 37% a 42%, na exposição média total ao migalastate (AUC_0-∞) e a diminuições de 15% a 40% na exposição média máxima ao migalastate (C_max) em comparação com o estado de jejum. Vide Como usar o Migalastate?.

Distribuição

Em voluntários saudáveis, o volume de distribuição (Vz/F) do migalastate após doses orais únicas crescentes (25-675 mg migalastate HCl) variaram de 77 a 133 L, indicando que a substância é bem distribuída nos tecidos e superior à água total no corpo (42 litros). Não foi detectada ligação às proteínas plasmáticas no seguimento da administração de cloridrato de [14C]-migalastate no intervalo de concentrações entre 1 e 100 μM.

Biotransformação

Com base em dados in vivo, o migalastate é um substrato da UGT, que constitui uma via de eliminação menor. O migalastate não é um substrato da P-glicoproteína (P-gP) in vitro e considera-se improvável que o migalastate seja suscetível a interações medicamentosas com os citocromos P450. Um ensaio farmacocinético em voluntários masculinos saudáveis com 150 mg [¹⁴C]-migalastate HCl revelou que 99% da dose com marcadores radioativos recuperada do plasma era constituída por migalastate não modificado (77%) e 3 metabólitos desidrogenados de o-glucuronídeo conjugado, M1 a M3 (13%). Aproximadamente 9% da radioatividade total não foi atribuída.

Eliminação

Um ensaio farmacocinético em voluntários masculinos saudáveis com 150 mg de cloridrato de [ ¹⁴C]-migalastate revelou que, aproximadamente, 77% da dose com marcadores radioativos foi recuperada na urina. 55% da dose foi excretada na forma de migalastate não modificado e 4% como metabólitos combinados M1, M2 e M3. Aproximadamente 5% da radioatividade total da amostra foi em componentes não atribuídos. Aproximadamente 20% da dose com marcadores radioativos total foi excretada nas fezes, sendo o migalastate não modificado o único componente medido.

No seguimento de doses orais únicas crescentes (25-675 mg de cloridrato de migalastate), não se observaram tendências na clearance (CL/F). À dose de 150 mg, a CL/F foi de aproximadamente 11 a 14 L/h.

No seguimento da administração de doses iguais, o tempo médio de meia vida de eliminação (t_½) variou entre aproximadamente 3 e 5 horas.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O Migalastate não foi estudado em indivíduos com doença de Fabry com valor estimado de TFG inferior a 30 mL/min/1,73m² . Em um estudo de dose única com Migalastate em indivíduos sem doença de Fabry com diversos graus de insuficiência renal, as exposições aumentaram 4,3 vezes em sujeitos com insuficiência renal grave (TFG <30 mL/min/1,73m² ).

Pacientes com insuficiência hepática

Não foram realizados estudos em sujeitos com a função hepática comprometida. Com base nas vias metabólicas e de excreção, não é esperado que uma função hepática diminuída possa afetar a farmacocinética do migalastate.

Idosos (>65 anos)

Os estudos clínicos do Migalastate incluíram um pequeno número de pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos. O efeito da idade foi avaliado em uma análise farmacocinética da depuração plasmática (clearance) do migalastate na população do estudo em pacientes sem experiência de TRE. A diferença de clearance entre pacientes de Fabry com idades ≥ 65 anos e < 65 anos foi de 20%, o que não é considerado clinicamente significativo.

Sexo

As características farmacocinéticas do migalastate não diferiram significativamente entre mulheres e homens, quer nos voluntários saudáveis quer nos indivíduos com doença de Fabry.

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Características físicas e organolépticas

Cápsulas duras opacas, azuis e brancas, com a indicação "A1001" impressa em preto, tamanho 2 de cápsula dura (6,4 x 18,0 mm), contendo um pó branco a castanho claro.

Galafold está disponível em uma embalagem blister contendo 14 cápsulas.

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