Resultados de Eficácia
Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos, duplo-cegos, placebo- e ativocontrolados até mais de 2 anos de duração. Nesses estudos, a Vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes mulheres receberam Vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg diários. Mais de 1.900 pacientes recebendo Vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg diários eram maiores ou tinham 65 anos de idade. Nesses estudos, a Vildagliptina foi administrada como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 virgens de tratamento ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos1, 2,3.
No geral, a Vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com metformina, sulfonilureia ou tiazolidinediona, com insulina ou em combinação tripla com metformina e sulfonilureia conforme relevante redução clínica da HbA1c demonstrada ao término dos estudos1, 2, 4.
Em estudos clínicos, a magnitude das reduções da HbA1c com Vildagliptina foi maior em pacientes com HbA1c iniciais mais elevadas.
Em um estudo de 52 semanas (LAF2309), a Vildagliptina (100 mg/dia) reduziu os níveis iniciais de HbA1c em -1% comparado a -1,4% para a metformina (titulada a 2 g/dia). Pacientes tratados com Vildagliptina relataram significativamente menor incidência de reações adversas gastrintestinais versus aqueles tratados com metformina1 .
Em um estudo de 24 semanas (LAF2327), a Vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à rosiglitazona (8 mg uma vez ao dia). As reduções médias foram de -1,1% com Vildagliptina e -1,3% com rosiglitazona em pacientes com HbA1c inicial média de 8,7%. Pacientes recebendo rosiglitazona apresentaram um aumento médio de peso (+1,6 kg), enquanto aqueles recebendo Vildagliptina não apresentaram ganho de peso (-0,3 kg). A incidência de edema periférico foi menor no grupo recebendo Vildagliptina quando comparado ao grupo em rosiglitazona (2,1% vs. 4,1%, respectivamente)1 .
Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), Vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA1c inicial de 8,4% foram de -0,9% com a adição Vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1c inicial > 9,0% em ambos grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento no peso de 1,9 kg. Pacientes que receberam Vildagliptina em associação à metformina tiveram aumento de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA1c foram similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas5 .
Em um estudo de longa duração de até mais de 2 anos (LAF2308), a Vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) em pacientes tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA1c foram -0,4% com Vildagliptina associada à metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução média de 0,2 kg quando a Vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no grupo da Vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA1c foi similar aos valores iniciais em ambos grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas6 .
Em um estudo de longa duração de até mais de 2 anos (LAF2310), a Vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia). Após 2 anos, as reduções médias em HbA1c foram -0,5% para Vildagliptina e - 0,6% para gliclazida. A Vildagliptina apresentou menor ganho de peso (0,75 kg) e menos eventos hipoglicêmicos (0,7%) comparada à gliclazida (1,6 kg e 1,7%, respectivamente)7 .
Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), a Vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1c foram de -0,81% com adição da Vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,4%) e de -0,85% com adição da gliclazida à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com Vildagliptina foi de +0,1 kg comparado ao ganho de peso de +1,4 com gliclazida. O número de pacientes que sofreram eventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número de pacientes que sofreram 2 ou mais eventos hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina + gliclazida (0,8%) do que no grupo metformina + Vildagliptina (0,2%)8 .
Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de Vildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia) como terapia inicial em pacientes que nunca tomaram os fármacos, foi avaliada. As reduções médias na HbA1c foram significativamente maiores com a terapia combinada de Vildagliptina + metformina comparado com outra monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA1c em -1,82% e Vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61% de uma linha de base média HbA1c de 8,6%. A redução na HbA1c observada em pacientes com linha de base ≥ 10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu em todos os grupos, com uma redução média de -1,2 kg para ambas as combinações de Vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de Vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia)9 .
Em um estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, a Vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) reduziu a HbA1c em -0,74% a partir de um valor inicial médio de 7,9% em pacientes com insuficiência renal moderada e -0,88% de um valor inicial médio de 7,7% em pacientes com insuficiência renal grave. A Vildagliptina reduziu significativamente a HbA1c quando comparada ao placebo (reduções em pacientes com insuficiência renal moderada e grave no grupo placebo foram -0,21% e -0,32%, respectivamente, a partir de valores iniciais semelhantes)10.
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 449 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de Vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com uma dose estável basal ou prémisturada de insulina (dose diária média de 41 U) com (N=276) ou sem (N=173) metformina concomitante. Vildagliptina em combinação com insulina diminuiu significativamente a HbA1c comparado ao placebo: Na população geral, a redução média do placebo ajustado de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,72%. Nos subgrupos tratados com insulina com ou sem metformina concomitante, a redução média do placebo ajustado de HbA1c foi -0,63% e -0,84%, respectivamente. A incidência de hipoglicemia na população geral foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de Vildagliptina e placebo, respectivamente. Alterações no peso corpóreo foram de +0,2 kg e -0,7 kg nos grupos de Vildagliptina e placebo, respectivamente11.
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 318 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de Vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina (≥ 1.500 mg diários) e glimepirida (≥ 4 mg diários). Vildagliptina em combinação com metformina e glimepirida diminuiu significativamente a HbA1c comparada com o placebo a redução média do placebo ajustado de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,76%12.
Tabela 1 – Principais resultados de eficácia dos estudos placebo-controlados com Vildagliptina em monoterapia e em terapia combinada (eficácia primária na população de intenção de tratamento - ITT)
Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, foi conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) para avaliar o efeito de Vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128) comparado ao placebo (N=126) na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A Vildagliptina não esteve associada com a alteração na função ventricular esquerda ou agravamento da ICC pré-existente. Os eventos cardiovasculares adjudicados foram em geral equilibrados. Houve ligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classe III tratados com Vildagliptina comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no risco CV inicial favorecendo o placebo e o número de eventos foi baixo, impossibilitando conclusões seguras. A Vildagliptina diminuiu significativamente a HbA1c comparada ao placebo (diferença de 0,6%) de uma média de 7,8%. A incidência de hipoglicemia na população em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos Vildagliptina e placebo, respectivamente13.
Risco cardiovascular
Foi realizada uma meta-análise de eventos cardiovasculares independente e prospectivamente adjudicados de 25 estudos clínicos fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu 8.956 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com Vildagliptina e mostrou que o tratamento com Vildagliptina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular. O desfecho composto de eventos cárdio e cerebrovascular (CCV) adjudicados [síndrome coronariana aguda (SCA), acidente vascular encefálico ou morte CCV], foi semelhante para Vildagliptina versus comparadores ativos combinados e placebos [razão de risco de Mantel-Haenszel de 0,84 (95% de intervalo de confiança 0,63-1,12)] sustentando a segurança cardiovascular de Vildagliptina. No total, 99 dos 8.956 pacientes relataram um evento no grupo Vildagliptina versus 91 de 6.061 pacientes no grupo comparador14,15.
Referências Bibliográficas
1. Summary of Clinical Efficacy in type 2 diabetes mellitus (monotherapy and add-on combination therapy. 6 Jan 06.
2. Executive Summary and Introduction, Supplemental International Registration Dossier. May 07.
3. Clinical Overview - Addendum – CDS Update. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ, USA. Jan 09.
4. A randomised, open-label, cross-over study to estimate the absolute bioavailability of LAF237 in healthy volunteers. Clinical study report LAF237 2325. 20 Dec 04.
5. CLAF237A2354: A multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study to assess the efficacy of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid to pioglitazone 30 mg qd as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy followed by a 28-weeks, single-blind period to further assess the safety of each treatment combination.
6. CLAF237A2308: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active Controlled Study to Compare the Long-Term Effect of Treatment with LAF237 50 mg bid to Glimepiride up to 6 mg Daily as Add-On Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy.
7. CLAF237A2310: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of Long Term Treatment with LAF237 50 mg bid to Gliclazide up to 320 mg Daily in Drug Naïve Patients with Type 2 Diabetes.
8. CLAF237A2338: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of 52 weeks treatment with LAF237 50 mg bid to gliclazide up to 320 mg daily as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy.
9. CLMF237A2302: A Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to compare the effect of 24 weeks treatment with a fixed combination therapy of vildagliptin and metformin to the individual monotherapy components in drug naïve patients with type 2 diabetes.
10. Clinical Overview – Addendum Vildagliptin for treatment of type 2 diabetes mellitus (Renal dosing). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Apr 11.
11. CSR study LAF 23135: A 24-week, multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study to assess the efficacy and safety of vildagliptin 50mg bid as an add-on therapy to insulin, with or without metformin, in patients with type 2 diabetes mellitus.
12. CSR study LAF 23152: A multi-center, randomized, double-blind placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid as add-on therapy to metformin plus glimepiride in patients with type 2 diabetes.
13. CSR study LAF 237 23118.
14. 2.5 Clinical Overview – Clinical overview addendum – vildagliptin in patients with type 2 diabetes and congestive heart failure NYHA class I-III. Novartis. Dec 2012.
15. 2.5 Clinical Overview- Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information– Removal of reference to transient ischemic attack in Section 12. Clinical Studies. Novartis. 30 Oct 2013.
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico
Medicamentos usados na diabetes, inibidores da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4).
Código ATC: A10BH02.
Mecanismo de ação
A Vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas pancreáticas, é um inibidor potente e seletivo da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico. A inibição da DPP-4 pela Vildagliptina resulta em um aumento nos níveis endógenos dos hormônios conhecidos como incretinas, GLP-1 (peptídeo glucagon símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial.
Farmacodinâmica
A administração de Vildagliptina resulta em uma rápida e completa inibição da atividade da DPP-4. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a administração de Vildagliptina leva à inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas.
Aumentando os níveis endógenos desses hormônios conhecidos como incretinas, a Vildagliptina aumenta a sensibilidade das células beta à glicose, resultando em uma melhora da secreção de insulina dependente de glicose. O tratamento com 50 a 100 mg diários em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 melhorou significativamente os parâmetros de avaliação da função das células beta. O nível de melhora da função da célula beta é dependente do grau inicial de sua insuficiência; em indivíduos não diabéticos (glicemia normal), a Vildagliptina não estimula a secreção de insulina ou reduz os níveis de glicose.
Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a Vildagliptina melhora a sensibilidade das células alfa à glicose, resultando em uma secreção de glucagon glicose-apropriada. A redução inapropriada de glucagon que ocorre durante as refeições atenua a resistência insulínica.
O aumento da relação insulina/glucagon na hiperglicemia, devido ao aumento nos níveis das incretinas, resulta na diminuição da produção hepática de glicose no jejum e pós-prandial, levando à redução da glicemia.
O efeito do aumento dos níveis de GLP-1 sobre o retardo do esvaziamento gástrico não é observado no tratamento com a Vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução na lipemia pós-prandial não mediada pelo efeito da Vildagliptina sobre as incretinas e sua ação sobre a melhora da função da ilhota pancreática.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral no jejum, a Vildagliptina é rapidamente absorvida com o pico de concentração plasmática observado a 1,75 horas. A coadministração com alimento diminui levemente a taxa de absorção da Vildagliptina, caracterizado pela diminuição de 19% na concentração no pico e atraso no tempo do pico da concentração plasmática de 2,5 horas. Não há alteração na extensão de absorção e o alimento não altera a exposição total (ASC).
Distribuição
A ligação da Vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e a Vildagliptina é distribuída igualmente entre o plasma e os eritrócitos. O volume médio de distribuição da Vildagliptina no estado de equilíbrio após a administração intravenosa (Vss) é 71 litros, sugerindo uma distribuição extravascular.
Biotransformação/metabolismo
O metabolismo é a principal rota de eliminação para a Vildagliptina em humanos, totalizando 69% da dose. O principal metabólito, LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produto de hidrólise da metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo produto da hidrólise da amida (4% da dose). A DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise da Vildagliptina conforme demonstrado em um estudo in-vivo usando ratos deficientes em DPP-4. A Vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 em extensão quantificável. Estudos in-vitro demonstraram que a Vildagliptina não inibe ou induz as enzimas do citocromo P450.
Eliminação
Após a administração oral de Vildagliptina-[14C], aproximadamente, 85% da dose é excretada na urina e 15% da dose é recuperada nas fezes. A excreção renal da Vildagliptina não transformada corresponde a 23% da dose após a administração oral. Após uma administração intravenosa a voluntários sadios, as depurações totais plasmática e renal da Vildagliptina são 41 litros/hora e 13 litros/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após administração intravenosa é aproximadamente 2 horas. A meia-vida média de eliminação após administração oral é aproximadamente 3 horas e é independente da dose.
Linearidade
A Vildagliptina é rapidamente absorvida com uma biodisponibilidade oral absoluta de 85%. O pico de concentração plasmática para a Vildagliptina e a área sob curva de concentração plasmática versus o tempo (ASC) aumentaram aproximadamente de maneira proporcional à dose dentro da faixa de dose terapêutica.
Populações especiais
Gênero
Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética de Vildagliptina entre voluntários homens e mulheres com uma faixa de diversidade de idade e índice de massa corpórea (IMC). A inibição da DPP-4 pelo Vildagliptina não foi afetada pelo gênero.
O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos de Vildagliptina A inibição da DPP-4 pelo Vildagliptina não foi afetada pelo IMC.
Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de Vildagliptina foi estudado em voluntários com insuficiência hepática leve, moderada e grave baseado na escala Child-Pugh (faixa de 6 para leve a 12 para grave) em comparação com voluntários com função hepática normal. A exposição ao Vildagliptina (100 mg) após uma dose única em voluntários com insuficiência hepática leve a moderada foi diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição ao Vildagliptina em pacientes com insuficiência hepática grave foi aumentada de 22%. A alteração máxima (aumento e diminuição) da exposição ao Vildagliptina é ~30%, que não é considerado clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da insuficiência hepática e alterações na exposição ao Vildagliptina. O uso de Vildagliptina não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática, incluindo pacientes com níveis prétratamento acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade para ALT ou AST.
Insuficiência renal
Devido à experiência limitada em pacientes com doença renal em fase terminal (ESRD) em hemodiálise, Vildagliptina deve ser utilizado com cautela nesses pacientes. A ASC da Vildagliptina aumentou em média 1,4, 1,7 e 2 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A ASC dos metabólitos LAY151 aumentou 1,6, 3,2 e 7,3 vezes e a do BQS867 aumentou 1,4, 2,7 e 7,3 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com voluntários sadios. Dados limitados de pacientes com doença renal terminal indicaram que a exposição à Vildagliptina é semelhante àquela em pacientes com insuficiência renal grave. As concentrações de LAY151 em pacientes com insuficiência renal terminal foi de aproximadamente 2-3 vezes maior do que em pacientes com insuficiência renal grave. Pode ser necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal. A Vildagliptina foi removida de forma limitada por hemodiálise (3% em uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas, iniciada 4 horas após a dose).
Idosos
Em voluntários sadios idosos (≥ 70 anos), a exposição total ao Vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) foi aumentada em 32% com elevação de 18% no pico da concentração plasmática comparada a voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4 pelo Vildagliptina não foi afetada pela idade nos grupos etários estudados.
Pacientes pediátricos
Não há dados de farmacocinética disponíveis.
Grupos étnicos
Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética de Vildagliptina.
Dados de segurança pré-clínicos
Carcinogenicidade e mutagenicidade
Um estudo de carcinogenicidade de dois anos foi conduzido em ratos com doses orais de até 900 mg/kg (aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado nenhum aumento na incidência de tumores atribuídos à Vildagliptina. Um estudo de carcinogenicidade de dois anos foi conduzido em camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg (aproximadamente 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). A incidência de tumor mamário aumentou em camundongos fêmeas quando os camundongos receberam até 150 vezes a dose prevista de Vildagliptina para uso em humanos, mas não quando esta dose foi até 60 vezes a dose prevista de Vildagliptina para uso em humanos. A incidência de hemangiosarcoma foi aumentada em camundongos machos tratados com doses 42 a 240 vezes a exposição máxima de Vildagliptina para humanos e em camundongos fêmeas, com doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhum aumento significativo na incidência de hemangiosarcoma quando utilizadas doses de até 16 vezes em camundongos machos e aproximadamente 60 vezes em fêmeas, daquelas exposições máximas para humanos.
A Vildagliptina não foi mutagênica em um número de testes de mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação bacteriana reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos quanto em camundongos não revelaram potencial clastogênico ou anogênico até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaio cometa in-vivo com fígado de camundongos usando a mesma dose também foi negativo.
Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida
Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadas lesões de pele nas doses ≥ 5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizado nas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à dose humana de exposição ASC na dose de 100 mg) foram observadas apenas bolhas. Isso foi reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram associados às anormalidades histopatológicas. Foram notadas esfoliação, descamação, fragilidade cutânea e úlceras na cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nas doses ≥ 20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas no rabo nas doses ≥ 80 mg/kg/dia. Deve-se ressaltar que a Vildagliptina exibe uma potência farmacológica significativamente maior em macacos em comparação aos humanos. As lesões na pele não foram reversíveis em macacos tratados com dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies de animais ou em humanos tratados com Vildagliptina.
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