Resultados de Eficácia
Dimaleato de Afatinibe em câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)
A eficácia e a segurança da monoterapia com Dimaleato de Afatinibe no tratamento de pacientes com CPNPC com mutações no EGFR foram demonstradas em 3 estudos clínicos controlados e randomizados (LUX-Lung 3; 1200.32 e LUX-Lung 6; 1200.34 e LUX-Lung 7; 1200.123) e um estudo clínico de fase II extenso de braço único (LUX-Lung 2; 1200.22). Estes quatro estudos incluíram pacientes caucasianos e asiáticos. Ao longo dos estudos clínicos, a participação de caucasianos variou entre 0 a 39% e a de asiáticos entre 43 a 100%. Os estudos LUX-Lung 3, LUX-Lung 6 e LUX-Lung 2 incluíram pacientes positivos para a mutação do EGFR, virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR1, 2 .
Nos estudos pivotais, os pacientes com os seguintes tipos de mutação no EGFR foram incluídos:
- Del 19, L858R, T790M, inserções no Éxon 20, S768I, G719A, G719S, G719C e L861Q.
A eficácia e segurança de Dimaleato de Afatinibe como segunda linha de tratamento em pacientes com CPNPC com histologia escamosa foi investigada em um estudo clínico controlado e randomizado, aberto com controle ativo (LUX-Lung 8)8 .
Dimaleato de Afatinibe em pacientes com mutação positiva no EGFR virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR
LUX-Lung 3 (1200.32)3,4
A eficácia e a segurança de Dimaleato de Afatinibe como primeira linha de tratamento, em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) positivos para mutação do EGFR, foram avaliadas em um estudo global, randomizado, multicêntrico e aberto (LUX-Lung 3). Pacientes virgens de tratamento sistêmico para a doença avançada ou metastática foram selecionados para a presença de 29 diferentes mutações no EGFR, utilizando como base o método da reação em cadeia da polimerase (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Os pacientes (n = 345) foram randomizados (2:1) para receber Dimaleato de Afatinibe 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 230) ou até 6 ciclos de cisplatina-pemetrexede (n = 115). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (L858R; Del 19; outro) e raça (asiático; não asiático). Foi permitido o escalonamento da dose de Dimaleato de Afatinibe para 50 mg após o primeiro ciclo (21 dias) de tratamento caso não ocorressem eventos adversos relacionados ao medicamento ou estes fossem limitados (isto é, ausência de diarreia, rash cutâneo, estomatite e/ou outro evento adverso relacionado ao medicamento, maior do que grau 1 do Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos - CTCAE), em conformidade com a dosagem e sem prévia redução de dose.
O desfecho primário da sobrevida livre de progressão (SLP) (revisão independente, 221 eventos) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na SLP mediana entre os pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe e os pacientes tratados com quimioterapia (11,1 vs 6,9 meses). Ao comparar o subgrupo pré-especificado de mutações comuns do EGFR (L858R ou Del 19), a diferença na SLP foi mais pronunciada (13,6 vs 6,9 meses). A porcentagem de pacientes vivos e sem progressão (taxa de SLP) em 12 meses foi de 46,5% em pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe e 22% em pacientes tratados com quimioterapia para a população do estudo global, e 51,1% vs 21,4% no subgrupo de mutações comuns.
O subgrupo de “outras” mutações (incomuns) foi pequeno (n = 37; 11%) e geneticamente heterogêneo (10 subtipos moleculares diferentes, com distribuição desigual entre os grupos de tratamento), o que limitou o valor e interpretação das análises estatísticas agrupadas neste subgrupo. Observaram-se respostas individuais e estabilização prolongada da doença em alguns pacientes com mutações incomuns.
A curva de Kaplan-Meier da análise de SLP primária é mostrada na Figura 1 e os resultados de eficácia estão resumidos na tabela 1. No momento da análise primária, um total de 45 pacientes (20%) tratados com Dimaleato de Afatinibe e 3 pacientes (3%) tratados com quimioterapia estavam vivos e livres de progressão, e não foram considerados na Figura 1.
Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para SLP por grupo de tratamento no estudo LUX-Lung 3 (população global), de acordo com a revisão independente:
Tabela 1: Resultados de eficácia de Dimaleato de Afatinibe vs cisplatina-pemetrexede (estudo LUX-Lung 3) com base na análise primária a partir de 9 de fevereiro de 2012 (Revisão Independente):
| --- |
Dimaleato de Afatinibe (n=230) |
Cisplatina-Pemetrexede (n=115) |
Razão de risco (RR)/ Razão de probabilidades (RP) (IC 95%) valor de p4 |
| SLP, População geral do estudo |
Meses (mediana) |
11,1 |
6,9 |
RR 0,58
(0,43-0,78)
0,0004 |
| Taxa de SLP em 1 ano |
46,5% |
22% |
| Taxa de SLP em 18 meses |
26,4% |
8,6% |
| SLP, Pacientes com mutações L858R ou Del 191 |
Meses (mediana) |
13,6 |
6,9 |
RR 0,47
(0,34-0,65)
<0,0001 |
| Taxa de SLP em 1 ano |
51,1% |
21,4% |
| Taxa de SLP em 18 meses |
28,6% |
7,4% |
| Taxa de Resposta Objetiva (RC+RPa) 2 |
56,1% |
22,6% |
RP 4,66
(2,77-7,83)
<0,0001 |
| Taxa de Controle da Doença (RC+RPa+DE)2 |
90,0% |
80,9% |
RP 2,14
(1,13-4,04)
0,0189 |
| Duração da resposta Meses (mediana) |
11,1 |
5,5 |
--- |
| Sobrevida global (SG), População de estudo global |
Meses (mediana)3
|
28,2 |
28,2 |
RR 0,88
(0,66-1,17)
0,39 |
1n=308 (Dimaleato de Afatinibe: 204, cisplatina-pemetrexede: 104).
2RC=resposta completa; RPa=resposta parcial;
DE=doença estável.
3Análise de SG a partir de dezembro 2013.
4valor de p para SLP/SG baseado no teste log-rank estratificado; valor de p para Taxa de Resposta Objetiva e Taxa de Controle da Doença com base em regressão logística.
A análise de SLP com base na revisão do investigador forneceu resultados similares (SLP mediana de 11,1 vs 6,7 meses, RR=0,49, p<0,0001) aos da revisão independente. O efeito na SLP foi consistente entre os subgrupos maiores, incluindo sexo, idade, raça, status ECOG e tipo de mutação (L858R, Del 19), tanto na revisão independente como na do investigador. Com base na revisão do investigador, a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 69,1% vs 44,3%, e a taxa de controle de doença (TCD) foi de 90,0% vs 82,6% em pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe quando comparado com pacientes tratados com quimioterapia. No subgrupo pré-definido de mutações comuns (Del 19, L858R) para Dimaleato de Afatinibe (n = 203) e quimioterapia (n = 104), a mediana de sobrevida global (SG) foi de 31,6 meses vs 28,2 meses (RR = 0,78, IC 95% 0,58-1,06, p = 0,1090). Já no subgrupo da mutação (Del 19), a diferença entre a mediana de sobrevida global foi estatisticamente significativa para pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe em comparação à quimioterapia (mediana de 33,3 vs 21,1 meses, RR=0,54; IC 95% 0,362-0,792; p= 0,0015).
O benefício da SLP foi acompanhado por melhoria nos sintomas relacionados à doença, conforme avaliado pelos Questionários de Qualidade de Vida (QLQ-C30 e QLQ-LC13) da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). O Dimaleato de Afatinibe retardou significativamente o tempo para piora dos sintomas pré-especificados de tosse (RR 0,6; p=0,0072) e de dispneia (RR 0,68; p=0,0145) em mais de 7 meses quando comparado com a quimioterapia. O tempo para piora da dor foi também maior com Dimaleato de Afatinibe, mas não atingiu significância estatística (RR 0,83; p=0,1913). Significativamente mais pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe em comparação com pacientes tratados com quimioterapia tiveram melhora da dispneia (64% vs 50%; p=0,0103). Observou-se uma tendência em favor de Dimaleato de Afatinibe com relação à dor (59% vs 48%; p=0,0513), com itens individuais de dor alcançando significância (“ter dor”: 56,0% vs 40,0%; p=0,0095; “dor no peito”: 51,0% vs 37,0%; p=0,0184; “dor no braço ou ombro”: 41,0% vs 26,0%; p=0,0103). Com relação à tosse, em termos numéricos mais pacientes apresentaram melhora com Dimaleato de Afatinibe (67% vs 60%; p=0,2444). Pontuações médias ao longo do tempo referentes à qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram medidas utilizando-se o QLQ-C30 da EORTC. As pontuações médias ao longo do tempo para qualidade de vida global e para status de saúde global foram significativamente melhores para Dimaleato de Afatinibe comparado à quimioterapia. As pontuações médias foram significativamente melhores em 3 dos 5 domínios funcionais (físico, cognitivo e desempenho pessoal) e não mostraram diferença nos domínios funcionais emocional e social.
LUX-Lung 6 (1200.34)4,5
O estudo LUX-Lung 6 (1200.34) tem um delineamento muito semelhante ao de LUX-Lung 3 (1200.32), porém foi conduzido exclusivamente na Ásia. Os pacientes (n = 364) foram randomizados (2:1) para receber Dimaleato de Afatinibe 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 242) ou até 6 ciclos de cisplatina-gencitabina (n = 122). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (L858R; Del 19; outro). Foi permitido o escalonamento da dose de Dimaleato de Afatinibe para 50 mg após 21 dias de tratamento caso não ocorressem eventos adversos relacionados ao medicamento ou estes fossem limitados (isto é, ausência de diarreia, rash cutâneo, estomatite e/ou outro evento adverso relacionado ao medicamento, maior do que grau 1 do CTCAE), em conformidade com a dosagem de Dimaleato de Afatinibe e sem prévia redução de dose.
O desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP) (revisão independente, 221 eventos) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na SLP mediana entre os pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe e os pacientes tratados com quimioterapia (11,0 vs 5,6 meses). Ao comparar o subgrupo pré-especificado de mutações comuns do EGFR (L858R ou Del 19), a diferença na SLP permaneceu constante (11,0 vs 5,6 meses). A porcentagem de pacientes vivos e sem progressão (taxa de SLP) em 12 meses foi de 46,7% em pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe e 2,1% em pacientes tratados com quimioterapia para a população geral do estudo, e 46,9% vs 2,3% no subgrupo com mutações comuns.
A curva de Kaplan-Meier da análise de SLP primária é mostrada na Figura 2 e os resultados de eficácia estão resumidos na tabela 2. No momento da análise primária, 48 (19,8%) pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe e 8 (6,6%) pacientes tratados com quimioterapia estavam vivos e livres de progressão.
Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para SLP por grupo de tratamento no estudo LUX-Lung 6 (população global), de acordo com a revisão independente.:
Tabela 2: Resultados de eficácia de Dimaleato de Afatinibe vs cisplatina-gencitabina (estudo LUX-Lung 6), com base na análise primária a partir de 29 de outubro de 2012 (Revisão Independente):
| --- |
Dimaleato de Afatinibe
(n=242) |
Cisplatina-gencitabina (n=122) |
Razão de risco (RR)/ Razão de probabilidades (RP) (IC 95%) valor de p4 |
| SLP, População geral do estudo |
Meses (mediana) |
11,0 |
5,6 |
RR 0,28
(0,20-0,39)
<0,0001 |
| SLP em 1 ano |
46,7% |
2,1% |
| SLP em 18 meses |
26,8% |
0,0% |
| SLP, Pacientes com mutações |
L858R ou Del 191 Meses (mediana) |
11,0 |
5,6 |
RR 0,25
(0,18-0,35)
<0,0001 |
| SLP em 1 ano |
46,9% |
2,3% |
| SLP em 18 meses |
27,7% |
Não estimável5
|
| Taxa de Resposta Objetiva (RC+RPa)2 |
66,9% |
23,0% |
RP 7,28
(4,36-12,18)
<0,0001 |
| Taxa de controle da doença (RC+RPa+DE)2 |
92,6% |
76,2% |
RP 3,84
(2,04-7,24)
<0,0001 |
| Duração da resposta Meses (mediana) |
9,7 |
4,3 |
--- |
| Sobrevida global (SG), População de estudo global |
Meses (mediana)3
|
23,1 |
23,5 |
RR 0,93
(0,72-1,22)
0,6137 |
1n=324 (Dimaleato de Afatinibe: 216, cisplatina-gencitabina: 108)
2RC=resposta completa; RPa=resposta parcial; DE=doença estável.
3Análise de SG a partir de 27 de dezembro 2013.
4valor de p para SLP/SG baseado no teste log-rank estratificado; valor de p para Taxa de Resposta Objetiva e Taxa de Controle da Doença com base em regressão logística.
5A taxa de SLP em 18 meses não foi estimada pois o último paciente foi censurado aos 15,0 meses e nenhum paciente estava em acompanhamento aos 18 meses.
A análise de SLP com base na revisão do investigador forneceu resultados similares (SLP mediana de 13,7 vs 5,6 meses, RR= 0,26, IC=95% 0,19–0,36; p<0,0001) à da revisão independente. O efeito na SLP foi consistente entre os subgrupos maiores, incluindo sexo, idade, status ECOG e tipo de mutação (L858R, Del 19), tanto na revisão independente como na do investigador. Com base na revisão do investigador, a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 74,4% vs 31,1%, e a taxa de controle de doença (TCD) foi de 93,0% vs 75,4% em pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe quando comparado com pacientes tratados com quimioterapia. No subgrupo pré-definido de mutações comuns (Del 19, L858R) para Dimaleato de Afatinibe (n = 216) e quimioterapia (N = 108), a mediana de sobrevida global (SG) foi de 23,6 meses vs 23,5 meses (RR = 0,83, IC 95% 0,62-1,09, p = 0,1756). Já no subgrupo da mutação do Del 19, a diferença entre a mediana de sobrevida global foi estatisticamente significativa para pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe em comparação à quimioterapia (mediana de 31,4 vs 18,4 meses, RR=0,64, IC= 95% 0,44–0,94; p=0,0229).
O benefício do SLP foi acompanhado por melhoria nos sintomas relacionados à doença, conforme avaliado pelos Questionários de Qualidade de Vida (QLQ-C30 e QLQ-LC13) da European Organization for Reasearch and Treatment of Cancer (EORTC). O Dimaleato de Afatinibe retardou significativamente o tempo para piora dos sintomas pré-especificados de tosse, de dispneia e de dor (diferença entre os tratamentos: tosse (–6,34, IC 95% –9,10 a –3,58; p<0,0001), dispneia (– 9,89, IC 95% –12,13 a –7,66; p<0,0001) e dor (–5,89, IC 95% –8,50 a –3,27; p<0,0001)) quando comparado com a quimioterapia. Pontuações médias ao longo do tempo referentes à qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram medidas utilizando-se o QLQ-C30 da EORTC. As pontuações médias ao longo do tempo para qualidade de vida global e para status de saúde global foram significativamente melhores para Dimaleato de Afatinibe comparado à quimioterapia.
LUX-Lung 2 (1200.22)6
O LUX-Lung 2 foi um estudo de fase II, aberto e de braço único que investigou a eficácia e segurança de Dimaleato de Afatinibe em 129 pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) com mutações no EGFR e virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR. Os pacientes foram incluídos para tratamento de primeira linha (n = 61) ou segunda linha (n = 68) (isto é, após falha de 1 regime prévio com quimioterapia). A avaliação do status da mutação do EGFR foi realizada em laboratório central. Os pacientes receberam 40 mg (n = 30) ou 50 mg (n = 99) de Dimaleato de Afatinibe uma vez ao dia.
O desfecho primário foi a Taxa de Resposta Objetiva (TRO). Os desfechos secundários incluíram SLP, TCD e SG. Para os 61 pacientes tratados em primeira linha, a TRO confirmada foi de 65,6% e a TCD foi de 86,9%, de acordo com a revisão independente. A SLP mediana foi de 12 meses pela revisão independente e 15,6 meses pela avaliação do investigador. A SG mediana para a população tratada em primeira linha não foi atingida. De modo semelhante, a eficácia foi alta no grupo de pacientes que receberam quimioterapia prévia (n=68; TRO 57,4%; SLP de 8 meses pela revisão independente e de 10,5 meses pela avaliação do investigador; TCD 77,9%). A SG mediana para os pacientes em segunda linha foi de 23,3 meses (IC 95% 18,5 – 38).
LUX-Lung 7 (1200.123)7
O LUX-Lung 7 é um estudo randomizado, global, aberto e de fase IIb que investiga a eficácia e segurança de Dimaleato de Afatinibe em pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) com mutações no EGFR em primeira linha de tratamento. Pacientes foram selecionados para a presença de mutações de ativação no EGFR (Del 19 e/ou L858R), utilizando o TheraScreen® (EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd). Os pacientes (n = 319) foram randomizados (1:1) para receber Dimaleato de Afatinibe 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 160) ou gefitinibe 250 mg por via oral uma vez ao dia (n = 159). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (Del 19; L858R) e presença de metástases cerebrais (sim; não).
Entre os pacientes randomizados, 62% eram do sexo feminino, a idade mediana foi 63 anos, 16% dos pacientes tinham metástases cerebrais, o desempenho basal de status ECOG foi 0 (31%) ou 1 (69%), 57% eram asiáticos e 43% não asiáticos. Os pacientes tinham uma amostra de tumor com uma mutação do EGFR categorizada como deleção do éxon 19 (58%) ou substituições L858R no éxon 21 (42%).
Os desfechos co-primários são SLP por revisão independente, tempo até a falha de tratamento (TTF) e SG. Desfechos secundários incluem TRO e TCD. O risco de progressão foi significantemente reduzido para afatinibe versus gefitinibe (veja tabela 3) e TRO foi 70% para afatinibe e 56% para gefitinibe. A análise primária de SG será conduzida após o número de eventos necessários ocorrerem segundo o protocolo.
Tabela 3: Resultados de eficácia de Dimaleato de Afatinibe vs gefitinibe (estudo LUX-Lung 7) com base na análise primária a partir de Agosto de 2015:
| --- |
Dimaleato de Afatinibe (n=160) |
Gefitinibe (n=159) |
Razão de risco (RR)/ Razão de probabilidades (RP) (IC 95%) valor de p2 |
| SLP mediana (meses) População geral do estudo |
11,0 |
10,9 |
RR 0,73
(0,57-0,95)
0,0165 |
| Taxa de SLP em 18 meses |
27% |
15% |
| Taxa de SLP em 24 meses |
18% |
8% |
| Tempo até a falha de tratamento (meses) |
13,7 |
11,5 |
RR 0,73
(0,58-0,92)
0,0073 |
| Taxa de SLP em 18 meses |
35% |
27% |
| Taxa de SLP em 24 meses |
25% |
13% |
| SG mediana (meses)1, População de estudo global |
27,9 |
25,0 |
RR 0,87
(0,65-1,15)
0,33 |
1Análise de SG imatura a partir de Agosto 2015.
2valor de p para SLP/TTF/SG baseado no teste log-rank estratificado.
A razão de risco de SLP para pacientes com mutações Del 19 e L858R foi 0,76 (IC 95% 0,55-1,06; p=0,1071), e 0,71 (IC 95% 0,47-1,06; p=0,0856) respectivamente para afatinibe vs gefitinibe.
Dimaleato de Afatinibe em pacientes com CPNPC com histologia escamosa
LUX-Lung 8 (1200.125)8
A eficácia e segurança de Dimaleato de Afatinibe como segunda linha de tratamento para pacientes com CPNPC avançado com histologia escamosa foi investigada em um estudo global, randomizado e aberto de fase III (LUX-Lung 8). Pacientes que receberam pelo menos 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina como primeira linha de tratamento foram subsequentemente randomizados 1:1 para receber tratamento diariamente com Dimaleato de Afatinibe 40 mg ou erlotinibe 150 mg até a progressão. Foi permitido o escalonamento da dose de Dimaleato de Afatinibe para 50 mg após o primeiro ciclo (28 dias) de tratamento, caso não ocorressem eventos adversos relacionados ao medicamento ou estes fossem limitados (isto é, ausência de diarreia, rash cutâneo, estomatite, e/ou outros eventos adversos relacionados ao medicamento maior do que grau 1 do CTCAE), em pacientes sem prévia redução de dose. A randomização foi estratificada por etnia (asiático oriental vs não asiático oriental). O desfecho primário foi a SLP (analisado por revisão independente, quando pelo menos 372 eventos foram reportados); Sobrevida global (SG) foi o desfecho secundário principal (analisado nas primeiras 632 mortes). Outros desfechos secundários foram taxa de resposta objetiva (TRO), taxa de controle da doença (TCD), alteração no tamanho do tumor e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL).
Entre os 795 pacientes randomizados, a maioria era do sexo masculino (83,8%), branca (72,8%), fumante ou ex-fumante (91,6%) com performance status basal por ECOG 1 (66,8%).
Dimaleato de Afatinibe, como segunda linha, melhorou significativamente a SLP e SG dos pacientes com CPNPC escamoso, comparado com erlotinibe. Na análise primária da SLP, a mediana foi de 2,43 meses no grupo de Dimaleato de Afatinibe e 1,94 meses para erlotinibe (RR= 0,82, IC 95% 0,676-0,998, p=0,0427). A análise final da SLP, que incluiu todos os pacientes randomizados, confirmou os resultados anteriores (Tabela 4). A análise primária da SG demonstrou redução significativa do risco de morte para pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe comparados com erlotinibe (RR=0,81, IC 95% 0,69-0,95, p=0,0077), com proporções significativamente maiores de pacientes vivos tratados com Dimaleato de Afatinibe nos pontos de referência ao longo do período de observação, tais como 12 e 18 meses após a randomização.
As taxas de resposta objetiva ao tumor e estabilização da doença foram maiores com Dimaleato de Afatinibe. A duração mediana da resposta foi de 7,29 meses com Dimaleato de Afatinibe e 3,71 meses com erlotinibe.
Tabela 4: Resultados de eficácia de Dimaleato de Afatinibe vs erlotinibe no estudo clínico LUX-Lung 8, com base na análise primária da SG, incluindo todos os pacientes randomizados:
| --- |
Dimaleato de Afatinibe (n=398) |
Erlotinibe (n=397) |
Razão de risco (RR)/ Razão de probabilidades (RP) (IC 95%) valor de p1 |
| SLP |
Meses (mediana) |
2,63 |
1,94 |
RR 0,81
(0,69-0,96)
0,0103
|
| SG |
Meses (mediana) |
7,92 |
6,77 |
RR 0,81
(0,69-0,95)
0,0077 |
| Vivo em 12 meses |
36,4% |
28,2% |
| Vivo em 18 meses |
22,0% |
14,4% |
| Taxa de Resposta Objetiva (RC+RPa)* |
5,5% |
2,8% |
RP 2,06
(0,98-4,32)
0,0551 |
| Taxa de controle da doença (RC+RPa+DE)* |
50,5% |
39,5% |
RP 1,56
(1,18-2,06)
0,0020 |
* RC= Resposta completa; RPa= Resposta parcial; DE=Doença estável.
1valor de p para SLP/SG baseado no teste log-rank estratificado; valor de p para Taxa de Resposta Objetiva e Taxa de Controle da Doença com base em regressão logística.
Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para SG por grupo de tratamento no estudo LUX-Lung 8:
As análises dos resultados reportados pelos pacientes, baseados nos questionários de qualidade de vida QLQ-C30 e QLQ-LC13, favoreceram Dimaleato de Afatinibe. Significativamente, mais pacientes do grupo de Dimaleato de Afatinibe reportaram melhoria no status de saúde e qualidade de vida global comparado com erlotinibe (35,7% vs 28,3%, p=0,0406). Uma maior proporção de pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe tiveram uma melhora na tosse (43,4% vs 35,2%, p=0,0294) e dispneia (51,3% vs 44,1%, p=0,0605), enquanto que nenhuma diferença foi observada para dor (40,2% vs 39,2%, p= 0,7752). Dimaleato de Afatinibe retardou significativamente o tempo para piora da dispneia (RR 0,79, p= 0,0078). Pontuações médias ao longo do tempo para tosse, dispneia e dor, bem como para os domínios funcionais físico, desempenho pessoal, cognitivo e emocional, foram significativamente melhores com Dimaleato de Afatinibe em relação ao erlotinibe.
População pediátrica
Um estudo aberto de Fase I/II, multicêntrico com escalonamento de doses avaliou a segurança e eficácia de Dimaleato de Afatinibe em pacientes pediátricos com idade entre 2 e menos de 18 anos com tumores neuroectodérmicos recorrentes/refratários, rabdomiossarcoma e/ou outros tumores sólidos com desregulação conhecida da via ErbB, independentemente da histologia tumoral (1200.120). Um total de 17 pacientes foram tratados na parte de definição de dose do estudo. Na parte de expansão da dose máxima tolerada (MTD) do ensaio, 39 pacientes selecionados por biomarcadores para a desregulação da via ErbB receberam Dimaleato de Afatinibe em uma dose de 18 mg/m²/dia. Isso representa 80% da MTD normalizada para a superfície corporal em adultos. O perfil de reação adversa de Dimaleato de Afatinibe em pacientes pediátricos foi consistente com o perfil de segurança observado em adultos. Na parte de expansão da MTD, não foram observadas respostas objetivas em 38 pacientes, incluindo 6 pacientes com glioma de alto grau (GAG) refratário, 4 pacientes com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), 8 pacientes com ependimoma e 20 pacientes com outras histologias. Um paciente com tumor neuro-glial do cérebro com fusão genética CLIP2-EGFR teve uma resposta parcial confirmada.
Referências bibliográficas:
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Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
O afatinibe é um bloqueador potente, seletivo e irreversível da família ErbB. Através de uma ligação covalente, afatinibe promove o bloqueio irreversível da sinalização de todos os homo e heterodímeros formados pelos membros da família ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 e ErbB4.
A sinalização anômala da via ErbB desencadeada, por exemplo, por mutações e/ou amplificação no EGFR, amplificação ou mutação no HER2 e/ou superexpressão do ligante ou receptor de ErbB, contribui para o fenótipo maligno de subgrupos de pacientes nos vários tipos de câncer.
Nos modelos de doença pré-clínicos com desregulação de mecanismos da via ErbB, o afatinibe como agente único bloqueia efetivamente a sinalização do receptor de ErbB resultando na inibição do crescimento ou regressão tumoral. Modelos de CPNPC com mutações no EGFR L858R ou Del 19 são particularmente sensíveis ao tratamento com afatinibe. A aquisição de uma mutação secundária T790M é um importante mecanismo de resistência adquirida ao afatinibe e a dosagem do gene do alelo contendo T790M correlaciona-se com o grau de resistência in vitro. A mutação T790M é encontrada em aproximadamente 50% dos tumores dos pacientes após progressão da doença com o uso do afatinibe, para os quais inibidores da tirosina quinase do EGFR direcionados para T790M podem ser considerados como uma próxima opção de linha de tratamento.
Eletrofisiologia cardíaca
Doses diárias de 50 mg de Dimaleato de Afatinibe não resultaram em prolongamento significativo do intervalo QTcF, após administração única ou múltipla, em pacientes com tumores sólidos refratários ou recidivados. Não houve achados cardíacos de segurança com significância clínica, sugerindo que Dimaleato de Afatinibe não tem efeito relevante no intervalo QTcF.
Farmacocinética
Absorção e distribuição
Observam-se concentrações máximas (Cmáx) de afatinibe após aproximadamente 2 a 5 horas da administração oral de Dimaleato de Afatinibe. Um aumento leve, pouco mais que proporcional, foi observado nos valores médios de Cmáx e ASC0-∞ na faixa de dose de 20 mg a 50 mg de Dimaleato de Afatinibe. A exposição sistêmica ao afatinibe diminuiu em 50% (Cmáx) e 39% (ASC0-∞) quando administrado com alimentação com alto teor de gordura, comparado com a administração em jejum. Com base nos dados farmacocinéticos da população dos estudos clínicos em vários tipos de tumor, observou-se uma redução média de 26% na ASCτ,ss na presença de alimentos consumidos até 3 horas antes ou 1 hora após administração de Dimaleato de Afatinibe. Portanto, não se deve ingerir alimentos por pelo menos 3 horas antes e pelo menos 1 hora após tomar Dimaleato de Afatinibe. A biodisponibilidade relativa média após a administração de Dimaleato de Afatinibe foi de 92% (taxa média geométrica ajustada de ASC0-∞) quando comparado a uma solução oral.
A ligação in vitro de afatinibe às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 95%.
A resposta ao afatinibe ocorreu rapidamente após o início do tratamento:
Dos 129 pacientes (56,1%) com resposta objetiva pela revisão independente, 95 (41,3%) responderam na semana 6 do tratamento, 20 (8,7%) na semana 12 e os 14 pacientes restantes (6,1%) tiveram resposta documentada na semana 18 ou posteriormente.
Metabolismo e excreção
As reações metabólicas catalisadas por enzimas têm um papel insignificante no metabolismo de afatinibe in vivo. Os principais metabólitos circulantes do afatinibe são adutos covalentes a proteínas. Após a administração de uma solução oral de 15 mg de afatinibe, 85,4% da dose foi recuperada nas fezes e 4,3% na urina. O composto precursor de afatinibe é responsável por 88% da dose recuperada. A meia-vida terminal aparente é de 37 horas. Concentrações plasmáticas de afatinibe no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 8 dias de administrações múltiplas, resultando em um acúmulo de 2,77 vezes (ASC) e 2,11 vezes (Cmáx).
Análise farmacocinética em populações especiais
Foi realizada análise farmacocinética de uma população de 927 pacientes com câncer (764 com CPNPC), tratados com Dimaleato de Afatinibe como monoterapia. Nenhum ajuste na dose inicial é considerado necessário para quaisquer das seguintes variáveis testadas.
Insuficiência renal
Menos de 5% de uma dose única de afatinibe é excretada pelos rins. A segurança, a farmacocinética e a eficácia de Dimaleato de Afatinibe em pacientes com insuficiência renal não foram avaliadas especificamente.
A exposição ao Dimaleato de Afatinibe aumentou moderadamente com a redução da depuração da creatinina (CrCL), isto é, para um paciente com CrCL de 60 ou 30 mL/min a exposição ao afatinibe (ASCτ,ss) aumentou em 13% e 42%, respectivamente, e diminuiu em 6% e 20% para um pacientes com CrCL de 90 ou 120 mL/min, respectivamente, comparado a um paciente com CrCL de 79 mL/min (CrCL mediana na população global de pacientes analisados).
Insuficiência hepática
O afatinibe é eliminado principalmente por excreção biliar/fecal. Pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B) tiveram exposição semelhante em comparação com voluntários saudáveis, após administração de dose única de 50 mg de Dimaleato de Afatinibe. Este fato é consistente com dados farmacocinéticos das populações provenientes de estudos clínicos em diversos tipos de tumor. Não foi estudada a farmacocinética do afatinibe em sujeitos com disfunção hepática grave (Child Pugh C).
Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada identificada por testes de função hepática alterados, não se correlacionaram com nenhuma alteração significativa na exposição de afatinibe.
Idade
Não se observou nenhum impacto significativo da idade (faixa de 28 – 87 anos) na farmacocinética do afatinibe.
Peso corporal
A exposição plasmática (ASCτ,ss) aumentou em 26% para um paciente de 42 kg (percentil 2,5) e diminuiu em 22% para um paciente de 95 kg (percentil 97,5) com relação a um paciente com peso de 62 kg (peso corporal mediano de pacientes na população global).
Sexo
Pacientes do sexo feminino tiveram uma exposição plasmática 15% maior (ASCτ,ss, peso corporal corrigido) que os pacientes do sexo masculino.
Raça
Não houve diferença estatisticamente significativa na farmacocinética de afatinibe entre pacientes asiáticos e caucasianos. Além disso, nenhuma diferença evidente na farmacocinética de pacientes índio-americanos/nativos do Alaska ou negros pode ser detectada com base nos poucos dados disponíveis nestas populações (6 e 9 de 927 pacientes incluídos na análise, respectivamente).
População pediátrica
Após a administração de 80% da dose adulta por área da superfície corporal, o perfil farmacocinético em pacientes pediátricos com idade entre 2 e menos de 18 anos foi comparável ao observado em adultos.
Outras características/fatores intrínsecos do paciente com impacto significativo na exposição do afatinibe foram:
Capacidade funcional ECOG, níveis de lactato desidrogenase, níveis de fosfatase alcalina e proteína total. A magnitude dos efeitos individuais destas covariáveis não foi considerada clinicamente relevante.
Histórico de tabagismo, consumo de álcool ou presença de metástases no fígado não tiveram impacto significativo na farmacocinética de afatinibe.
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