Hemifumarato de Cobimetinibe

Hemifumarato De Cobimetinibe, em combinação com vemurafenibe, é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma positivo para mutações BRAF V600 irressecável ou metastático.

Hemifumarato De Cobimetinibe é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a cobimetinibe ou a qualquer dos excipientes contidos no comprimido revestido.

Geral

A terapia com Hemifumarato De Cobimetinibe deve ser introduzida e supervisionada somente por um profissional da saúde experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Pacientes tratados com Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe precisam ter seu estado tumoral de melanoma positivo para mutação BRAF V600 confirmado por teste validado.

Consulte também as informações descritas na bula de vemurafenibe, que é usado em combinação com Hemifumarato De Cobimetinibe.

Dose Padrão

A dose recomendada de Hemifumarato De Cobimetinibe é de 60 mg (três comprimidos de 20 mg), uma vez ao dia.

Hemifumarato De Cobimetinibe é administrado em ciclos de 28 dias. Cada dose de Hemifumarato De Cobimetinibe é constituída por três comprimidos de 20 mg (que totaliza 60 mg) e deve ser administrada uma vez ao dia durante 21 dias consecutivos (dias 1 a 21 – período de tratamento), seguidos por uma pausa de 7 dias no tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe (dias 22 a 28 – pausa do tratamento).

Cada dose de três comprimidos de 20 mg (que totaliza 60 mg) pode ser ingerida com ou sem alimentos. Os comprimidos de Hemifumarato De Cobimetinibe devem ser deglutidos inteiros com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração de tratamento

O tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe deve continuar até que o paciente não obtenha mais benefícios ou até o desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Doses atrasadas ou perdidas

Se uma dose for perdida, pode ser administrada até 12 horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de dose uma vez ao dia.

Vômitos

Em caso de vômitos após a administração de Hemifumarato De Cobimetinibe , o paciente não deve tomar uma dose adicional de Hemifumarato De Cobimetinibe naquele dia, e o tratamento deve ser mantido como prescrito no dia seguinte.

Recomendações para modificação de dose

Geral

A modificação da dose de Hemifumarato De Cobimetinibe deve ser baseada na avaliação do prescritor sobre a segurança ou tolerabilidade individual do paciente.

Se forem omitidas doses por toxicidade, essas doses não devem ser repostas. Depois de uma redução da dose, não se deve aumentá-la posteriormente.

A modificação da dose de Hemifumarato De Cobimetinibe é independente da modificação da dose de vemurafenibe. A decisão sobre reduzir a dose de um ou ambos os medicamentos deve ser baseada em avaliação clínica.

A tabela a seguir fornece orientações sobre modificação da dose de Hemifumarato De Cobimetinibe.

Tabela 2: Modificações de dose recomendadas para Hemifumarato De Cobimetinibe

* A intensidade de eventos adversos clínicos classificada pelos Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos v4.0 (CTC-AE).

Orientação para modificação de dose para reações adversas ao medicamento especificadas

Disfunção ventricular esquerda

Deve ser considerada a descontinuação permanente do tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe se os sintomas cardíacos forem atribuídos a Hemifumarato De Cobimetinibe e não houver melhora após interrupção temporária de Hemifumarato De Cobimetinibe.

Tabela 3: Modificações de dose recomendadas para Hemifumarato De Cobimetinibe em pacientes com redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) em relação ao valor basal

O tratamento com vemurafenibe pode ser mantido quando o tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe for modificado, se clinicamente indicado.

Elevações de creatina fosfoquinase (CPK)

A administração de Hemifumarato De Cobimetinibe não precisa ser modificada nem interrompida para manejar elevações assintomáticas de creatina fosfoquinase.

Anormalidades laboratoriais hepáticas

Para alterações laboratoriais hepáticas grau ≤ 2, o tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe deve continuar com a dose prescrita.

Grau 3

Continuar o tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe com a dose prescrita. A dose de vemurafenibe pode ser reduzida, se clinicamente indicado. Por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe.

Grau 4

Interromper os tratamentos com Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe. Se as anormalidades laboratoriais hepáticas melhorarem para grau ≤ 1 dentro de 4 semanas, reinicie o tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe com uma redução de 20 mg na dose e vemurafenibe na dose clínica apropriada. Por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe.

Se as anormalidades laboratoriais hepáticas não melhorarem para grau ≤ 1 dentro de 4 semanas ou se houver recorrência de anormalidades laboratoriais hepáticas grau 4, descontinue os tratamentos com Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe.

Fotossensibilidade

A fotossensibilidade grau ≤ 2 (tolerável) deve ser manejada com cuidados de suporte.

Fotossensibilidade grau 2 (intolerável) ou grau ≥ 3: Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe devem ser interrompidos até a resolução para grau ≤ 1. O tratamento pode ser reiniciado sem nenhuma alteração na dose de Hemifumarato De Cobimetinibe .

A administração de vemurafenibe deve ser reduzida. Por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe.

Erupção cutânea

Eventos de erupção cutânea podem ocorrer tanto no tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe quanto com vemurafenibe. A dose de Hemifumarato De Cobimetinibe e / ou vemurafenibe pode ser interrompida e / ou reduzida conforme indicação clínica.

Além disso, para erupção grau ≤ 2 (tolerável), a erupção deve ser manejada com cuidados de suporte. Para erupção grau 2 (intolerável) ou grau ≥ 3:

Erupção acneiforme

Siga recomendações da tabela de modificação geral da dose (Tabela 2) para Hemifumarato De Cobimetinibe . A administração de vemurafenibe pode ser mantida quando o tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe for modificado, se clinicamente indicado.

Erupção não acneiforme ou maculopapular

A administração de Hemifumarato De Cobimetinibe pode ser mantida sem modificação, se clinicamente indicado. A administração de vemurafenibe pode ser temporariamente interrompida ou reduzida. Por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe.

Instruções especiais para dose

Idosos

Não é necessário ajuste de dose de Hemifumarato De Cobimetinibe em pacientes com 65 anos ou mais.

Crianças

A segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estabelecidas.

Insuficiência renal

Não se recomenda nenhum ajuste da dose a pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, com base na análise farmacocinética populacional. A segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Estudos clínicos

A segurança de Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe foi avaliada em 247 pacientes com melanoma avançado e mutação BRAF V600 no estudo GO28141.

O tempo mediano até o início das primeiras reações adversas grau ≥ 3 foi de 0,6 mês no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus 0,8 mês no braço com placebo mais vemurafenibe.

A segurança de Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe foi também avaliada em 129 pacientes com melanoma avançado e mutação BRAF V600 no estudo NO25395. O perfil de segurança no estudo NO25395 foi compatível com o observado no estudo GO28141.

A tabela a seguir resume as reações adversas ao medicamento (RAMs) que ocorreram em incidência ≥ 5% (todos os graus) ou em incidência ≥ 2% (graus 3 – 4) dos pacientes tratados com Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe no estudo de Fase III.

As seguintes categorias de frequência foram usadas

• Muito comum (> 1/10).
• Comum (> 1/100 a ≤ 1/10).
• Incomum (> 1/1.000 a ≤ 1/100).
• Rara (> 1/10.000 a ≤ 1/1.000).
• Muito rara (≤ 1/10.000).

Tabela 4: Reações adversas de todos os graus (incidência > 5% em relação ao braço controle) ou graus 3 – 4 (incidência > 2% em relação ao braço controle)

^a Com base nos eventos adversos de todos os graus do estudo de Fase III GO28141.
^b Dados combinados incluem relatos de reação de fotossensibilidade, queimadura solar, dermatite solar e elastose actínica.

As seguintes RAMs (todos os graus) foram reportadas com < 5% de incidência maior no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe do que no braço controle no estudo GO28141

Distúrbios oculares:

Diminuição da visão (3% no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus 0% no braço com placebo mais vemurafenibe).

Distúrbios do Metabolismo e Nutrição:

Hiperglicemia (3% no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus 1% no braço com placebo mais vemurafenibe) e hipofosfatemia (4% no braço de Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus 1% no braço com placebo mais vemurafenibe).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Pneumonite (1% no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus <1% no braço com placebo mais vemurafenibe).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: erupção (40% no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus 38% no braço com placebo mais vemurafenibe).

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas

Hemorragia

Eventos hemorrágicos foram reportados mais frequentemente no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe que no braço com placebo mais vemurafenibe (todos os tipos e graus: 13% versus 7%).

Frequências maiores no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe foram observadas para hemorragia cerebral (1% versus 0%), hemorragia do trato gastrintestinal (4% versus 1%), hemorragia do sistema reprodutivo (2% versus <1%) e hematúria (3% versus 1%).

A maioria dos eventos foi grau 1 ou 2 e não sério (12% dos pacientes no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus 7% dos pacientes no braço com placebo mais vemurafenibe).

A maioria dos eventos foram resolvidos ou estavam em resolução sem alteração na dose de Hemifumarato De Cobimetinibe . Eventos graus 3 – 4 foram observados em 1% dos pacientes em cada braço.

Fotossensibilidade

Fotossensibilidade foi observada em maior frequência no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus placebo mais vemurafenibe (47% versus 35%). A maioria dos eventos foi grau 1 ou 2, com eventos grau ≥ 3 ocorrendo em 4% dos pacientes no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus 0% no braço com placebo mais vemurafenibe. Não houve nenhuma tendência aparente no tempo até o início de eventos grau ≥ 3.

Eventos de fotossensibilidade grau ≥ 3 no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe foram tratados com medicação tópica primária em conjunto com interrupções de dose de Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe.

Não foi observada evidência de fototoxicidade com cobimetinibe em monoterapia.

Carcinoma espinocelular cutâneo, queratoacantoma e hiperqueratose

Foi reportado carcinoma espinocelular cutâneo com frequência menor no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe que no braço com placebo mais vemurafenibe (todos os graus: 3% versus 13%). Queratoacantoma foi reportado com frequência menor no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe que no braço com placebo mais vemurafenibe (todos os graus: 2% versus 9%). Hiperqueratose foi reportada com menor frequência no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe versus placebo mais vemurafenibe (todos os graus: 11% versus 30%)

Alterações laboratoriais

Tabela 5: Testes laboratoriais hepáticos e outros observados no estudo Fase III GO28141

*Baseado nos dados laboratoriais reportados.
ALP – fosfatase alcalina, ALT – alanina aminotransferase, AST – aspartato aminotransferase, GGT – gamaglutamiltransferase, CPK – creatina fosfoquinase.

Pós-comercialiazação

Tabela 6: Reações adversas notificadas na pós-comercialização

Alterações laboratoriais

Não se aplica.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Efeitos de medicações concomitantes sobre Cobimetinibe

Inibidores / indutores da CYP3A

A Cobimetinibe é metabolizado pela CYP3A, e a ASC de cobimetinibe aumentou, aproximadamente, 7 vezes na presença de um potente inibidor da CYP3A (itraconazol) em indivíduos saudáveis.

Como cobimetinibe é um substrato sensível da CYP3A, é provável que as exposições de cobimetinibe sejam mais baixas na presença de indutores de CYP3A. Portanto, a administração concomitante de indutores e inibidores potentes da CYP3A não é recomendada. Deve-se ter cautela quando cobimetinibe for coadministrado com indutores e inibidores moderados da CYP3A.

Antiácidos

A farmacocinética de cobimetinibe não é alterada pela coadministração de um inibidor de bomba de prótons.

Cobimetinibe foi administrado na presença de rabeprazol (um inibidor de bomba de prótons) em indivíduos saudáveis para determinar o efeito do aumento do pH gástrico. Portanto, elevações do pH gástrico não afetam a absorção de cobimetinibe.

Efeitos de cobimetinibe sobre medicações concomitantes

Substratos da CYP

Dados in vitro indicam que cobimetinibe é um inibidor da CYP3A e CYP2D6. Um estudo clínico de interação medicamentosa em pacientes com câncer mostrou que as concentrações plasmáticas de midazolam (um substrato sensível da CYP3A) e dextrometorfano (um substrato sensível da CYP2D6) não se alteraram na presenç a de cobimetinibe. Portanto, cobimetinibe pode ser coadministrado com medicações que sejam substratos de CYP3A e CYP2D6.

Outros agentes anticâncer

Vemurafenibe

Não há evidência de nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa entre Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe em pacientes com melanoma irressecável ou metastático.

Efeitos de transportadores sobre cobimetinibe

Estudos in vitro mostram que cobimetinibe é um substrato de glicoproteína-P (gp-P). Estudos in vitro também mostram que cobimetinibe não é um substrato da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

Estudos in vitro mostram que cobimetinibe não é um substrato dos transportadores de captação hepática OATP1B1, OATP1B3 e OCT1.

Efeitos de cobimetinibe sobre transportadores

Dados in vitro sugerem que cobimetinibe seja um inibidor fraco a moderado da BCRP e um inibidor fraco de OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. A relevância clínica desses achados não foi investigada.

Cobimetinibe não é um inibidor de gp-P, OAT1, OAT3 ou OCT2. Não é esperado que cobimetinibe possa alterar a metabolização hepática ou excreção renal de drogas que são substratos desses transportadores.

Gerais

Consulte também as informações descritas na bula de vemurafenibe, que é usado em combinação com Hemifumarato De Cobimetinibe.

Antes de iniciar o tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe, pacientes precisam ter seu estado tumoral de melanoma positivo para mutação BRAF V600 confirmado por teste validado.

Há dados limitados em pacientes utilizando Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe que progrediram após tratamento anterior com inibidor BRAF. Esses dados mostram que a eficácia da combinação será menor nesses pacientes. Hemifumarato De Cobimetinibe deve ser utilizado com cautela nessa população, considerando o risco-benefício do tratamento e doença.

Não foi avaliada a eficácia e segurança de Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe em pacientes com melanoma positivo para mutações BRAF V600 que apresentem metástase cerebral.

Hemorragia

Hemorragia, incluindo grandes hemorragias definidas como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, pode ocorrer com Hemifumarato De Cobimetinibe.

Deve ser utilizado com cautela em pacientes com fatores de risco adicionais para hemorragia, como metástases cerebrais, e/ou em pacientes que usam medicações concomitantes que aumentam o risco de hemorragia (incluindo antiagregantes plaquetários ou terapias anticoagulantes).

Retinopatia serosa

Retinopatia serosa (acúmulo de líquido entre as camadas da retina) foi observada em pacientes tratados com inibidores MEK, inclusive Hemifumarato De Cobimetinibe. A maioria dos eventos foi reportada como coriorretinopatia ou descolamento de retina.

A mediana do tempo até o início dos eventos de retinopatia serosa foi de 1 mês (intervalo de 0 a 9 meses). A maioria dos eventos observados em estudos clínicos foi resolvida ou melhorada até o grau 1 assintomático após a interrupção ou redução da dose.

Para pacientes que relatam distúrbios visuais novos ou piora dos existentes recomenda-se uma avaliação oftalmológica. Caso a retinopatia serosa seja diagnosticada, o tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe deve ser suspenso até que os sintomas visuais melhorem para grau < 1. A retinopatia serosa pode ser manejada, optando-se por interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento.

Disfunção ventricular esquerda

Foi relatada redução na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) em relação ao valor basal em pacientes recebendo Hemifumarato De Cobimetinibe. O tempo mediano para o início dos eventos foi de 4 meses (1 – 13 meses).

A FEVE deve ser avaliada antes do início do tratamento para estabelecer valores basais e, depois, após o primeiro mês de tratamento e, pelo menos, a cada 3 meses ou quando indicado clinicamente até a descontinuação do tratamento.

A redução de FEVE em relação ao valor basal pode ser manejada com a interrupção de tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento.

Todos os pacientes que reiniciarem o tratamento com uma redução da dose de Hemifumarato De Cobimetinibe devem fazer medidas de FEVE após, aproximadamente, 2 semanas, 4 semanas, 10 semanas, 16 semanas e depois de acordo com indicação clínica.

Pacientes com uma FEVE basal abaixo do limite inferior de normalidade (LIN) institucional ou abaixo de 50% não foram estudados.

Anormalidades laboratoriais hepáticas

Anormalidades laboratoriais hepáticas podem ocorrer quando Hemifumarato De Cobimetinibe é administrado em combinação com vemurafenibe e quando vemurafenibe é administrado sozinho (por favor, consulte as informações descritas na bula de vemurafenibe).

Foram observadas anormalidades laboratoriais hepáticas em pacientes utilizando Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe, especificamente aumento de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP).

Monitore os valores hepáticos anormais através de testes de laboratório para função hepática antes de iniciar o tratamento em combinação e mensalmente durante o tratamento ou mais frequentemente, se clinicamente indicado.

Gerencie anormalidades laboratoriais hepáticas grau 3 com interrupção de tratamento ou redução de dose de vemurafenibe. Gerencie anormalidades laboratoriais hepáticas grau 4 com interrupção de dose, redução ou descontinuação de tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe.

Rabdomiólise e elevações de creatina fosfoquinase (CPK)

Rabdomiólise tem sido relatada em pacientes recebendo Hemifumarato De Cobimetinibe.

Interrompa tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe se rabdomiólise for diagnosticada, e monitore os níveis de CPK e outros sintomas até a melhora. Dependendo da gravidade da rabdomiólise, pode ser necessária uma redução de dose ou a descontinuação do tratamento.

Elevações de CPK grau 3 e 4, incluindo elevações assintomáticas acima da linha de base, também ocorreram em pacientes que receberam Hemifumarato De Cobimetinibe com Zelboraf em ensaios clínicos (vide item “Reações Adversas”). O tempo mediano para a primeira ocorrência de elevações de CPK graus 3 ou 4, foi de 16 dias (intervalo: 11 dias a 10 meses); o tempo mediano para resolução completa foi de 16 dias (intervalo: 2 dias a 15 meses).

Os níveis séricos de CPK e de creatinina devem ser medidos antes do início do tratamento, para estabelecer valores de referência basais, e depois monitorados mensalmente durante o tratamento, ou como clinicamente indicado.

Se o nível sérico de CPK estiver elevado, verifique se há sinais e sintomas de rabdomiólise ou outras causas. Dependendo da gravidade dos sintomas ou da elevação de CPK a interrupção do tratamento, redução da dose ou a descontinuação do tratamento pode ser necessária.

Abuso e dependência ao fármaco

Não há dados a serem reportados.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Foram relatados distúrbios visuais em alguns pacientes tratados com Hemifumarato De Cobimetinibe durante estudos clínicos.

Os pacientes devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas sem antes consultar o médico se a sua visão estiver comprometida.

Até o momento, não há informações de que Hemifumarato De Cobimetinibe possa causar doping.

Uso em populações especiais

Gravidez

Não é recomendável usar Hemifumarato De Cobimetinibe durante a gravidez.

Não existem dados relativos ao uso de Hemifumarato De Cobimetinibe em gestantes. Quando administrado a ratas prenhes, cobimetinibe provocou embrioletalidade e malformações fetais de grandes vasos e crânio em exposições clinicamente relevantes.

Use duas formas eficazes de contracepção durante o tratamento com Hemifumarato De Cobimetinibe e até, pelo menos, três meses após a descontinuação do tratamento.

Parto e trabalho de parto

Não foi estabelecido o uso seguro de Hemifumarato De Cobimetinibe durante o trabalho de parto e o parto.

Amamentação

Não se sabe se Hemifumarato De Cobimetinibe é excretado no leite materno humano. Um risco para neonatos / lactentes não pode ser excluído. Deve-se optar por recomendar o aleitamento materno ou administrar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe em crianças e adolescentes (< 18 anos) ainda não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

A idade não tem efeito na exposição de Hemifumarato De Cobimetinibe.

Gênero

O gênero não tem efeito na exposição de Hemifumarato De Cobimetinibe.

Insuficiência renal

Não se recomenda o ajuste da dose a pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, com base em análise farmacocinética populacional. A segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe em pacientes com insuficiência hepática não foram estudadas.

Resultados de Eficácia

Estudo GO28141

O estudo GO28141 é um estudo Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo para avaliar a segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe, quando comparado com vemurafenibe mais placebo, em pacientes previamente não tratados com melanoma positivo para mutação BRAF V600 localmente avançado irressecável (estágio IIIc) ou metastático (estágio IV). Esse estudo não incluiu pacientes que progrediram após tratamento com um inibidor BRAF ou MEK.

As características basais incluíram: 58% dos pacientes eram do sexo masculino, a mediana da idade foi de 55 anos (intervalo de 23 a 88 anos), 60% apresentavam melanoma metastático estágio M1c, e a proporção de pacientes com lactato desidrogenase (LDH) elevada foi de 46,3% no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe e 43,0% no braço com placebo mais vemurafenibe.

com placebo mais vemurafenibe. Depois da confirmação de uma mutação BRAF V600 usando o teste de mutação cobas 4800 BRAF V600, 495 pacientes com melanoma localmente avançado irressecável ou metastático foram randomizados para receber:

• Placebo, uma vez por dia, nos dias 1 – 21 de cada ciclo de tratamento de 28 dias, e 960 mg de vemurafenibe, duas vezes por dia, nos dias 1 – 28; ou
• Hemifumarato De Cobimetinibe , 60 mg, uma vez por dia, nos dias 1 – 21 de cada ciclo de tratamento de 28 dias, e 960 mg de vemurafenibe, duas vezes por dia, nos dias 1 – 28.

A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (Inv) foi o desfecho primário. Desfechos secundários de eficácia incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva, duração da resposta e SLP, avaliados por um comitê independente de revisão (CIR).

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo GO28141

^a Avaliado e confirmado pelo investigador (Inv) usando RECIST v1.1.
^b Avaliado e confirmado por um comitê independente de revisão (CIR) que utilizou RECIST v1.1.
^c Análise estratificada por região geográfica e classificação de metástases (estágio da doença).
^d Utilizando-se o método de Clopper-Pearson.
^e Não cruzou o limite predeterminado para significância (valor de p < 0,0000037).
^f Usando método Hauck-Anderson. NE = não passível de avaliação.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão (Inv) – População com intenção de tratamento

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global – População com intenção de tratamento

Figura 3: Plotagem de Forest para razões de risco da análise de subgrupo de sobrevida livre de progressão – População com intenção de tratamento

Adicionalmente, a mediana da SLP de 12,3 meses (IC 95% 9,5; 13,4) foi observada no braço Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe comparado com 7,2 meses (IC 95% 5,6; 7,5) no braço placebo mais vemurafenibe [razão de risco 0,58 (0,46; 0,72)] em uma análise post hoc. A mediana de acompanhamento de pacientes foi de 14,2 meses.

A situação geral de saúde / qualidade de vida relacionada à saúde, gravidade dos sintomas e interferência funcional dos sintomas de acordo com relato do paciente foram medidas para cada braço de tratamento por intermédio do questionário EORTC QLQ-C30. Todos os domínios de função (cognitivo, emocional, social, funcional e físico) e a maioria dos sintomas (perda de apetite, obstipação, insônia, náuseas e vômitos, dispneia, dor, fadiga) não demonstraram alteração clinicamente significativa (aumento ou redução > 10 pontos em relação ao valor basal) e foram similares entre os dois braços de tratamento.

Pacientes no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe mais vemurafenibe apresentaram piora significativa de diarreia em relação ao valor basal apenas no dia 15 do ciclo 1 e dia 15 do ciclo 2, conforme avaliado pelo EORTC QLQ-C30, mas não em momentos subsequentes.

Estudo NO25395

A eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe foi avaliada no estudo Fase Ib, NO25395, que foi desenhado para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe , quando adicionado a vemurafenibe para tratamento de pacientes com melanoma positivo para mutação BRAF V600 (conforme detecção pelo teste de mutação cobas 4800 BRAF V600) irressecável ou metastático.

Esse estudo incluiu 129 pacientes tratados com Hemifumarato De Cobimetinibe e vemurafenibe: 63 não receberam tratamento prévio com inibidor BRAF (BRAFi) e 66 pacientes tinham progredido anteriormente durante terapia prévia com vemurafenibe.

Na população de pacientes sem tratamento prévio com inibidor BRAF (n = 63), 20 pacientes (32%) tinham recebido terapia sistêmica prévia.

Os resultados da população sem tratamento prévio com BRAFi do estudo NO25395 foram em geral compatíveis com os do estudo GO28141. Os pacientes sem tratamento prévio com BRAFi (n = 63) atingiram taxa de resposta objetiva de 87%, incluindo uma resposta completa em 10% dos pacientes. A duração mediana de resposta foi de 12,5 meses.

A mediana de SLP para pacientes sem tratamento prévio com BRAFi foi de 13,7 meses, com um tempo mediano de acompanhamento de 12,7 meses.

Entre os pacientes que haviam apresentado progressão prévia ao vemurafenibe (n = 66), a taxa de resposta objetiva foi de 15%. A duração mediana de resposta foi de 6,7 meses. A mediana de SLP para pacientes que tinham progredido com vemurafenibe foi de 2,8 meses.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) / quinase regulada por sinal extracelular (MEK) é uma via de sinalização chave que regula a proliferação celular, regulação do ciclo celular, sobrevida da célula, angiogênese e migração celular.

Hemifumarato De Cobimetinibe é um inibidor alostérico altamente seletivo disponível por via oral que bloqueia a MEK1/2. Foi demonstrada elevada potência inibitória em ensaios bioquímicos e de base celular, bem como ampla atividade antitumoral in vivo em modelos de xenoenxerto de tumor, incluindo aqueles com mutação para BRAF e KRAS.

Em estudos bioquímicos e estruturais, Hemifumarato De Cobimetinibe demonstrou interagir com MEK de forma menos suscetível às alterações conformacionais dinâmicas observadas com o estado de fosforilação de MEK.

Como resultado, Hemifumarato De Cobimetinibe mantém afinidade de ligação e atividade inibitória quando MEK se torna fosforilada. Por causa desse mecanismo de inibição alostérico distinto, Hemifumarato De Cobimetinibe demonstrou atividade mais potente em linhagens de células cancerosas e tumores com níveis elevados de MEK fosforilada, como se observa frequentemente em tumores com mutação BRAF.

Em estudos pré-clínicos, o tratamento de células cancerosas e tumores com desregulação MAPK com Hemifumarato De Cobimetinibe resultou na inibição de fosforilação de ERK1/2, os únicos substratos conhecidos de MEK1/2. A mediação funcional da via MAPK é dependente da atividade ERK1/2 que fosforila alvos de proteína no citoplasma e no núcleo que induzem a progressão do ciclo celular, proliferação, sobrevida e migração celulares. Hemifumarato De Cobimetinibe , portanto, opõe-se à atividade pró-mitogênica e oncogênica induzida pela via MAPK por meio da inibição do nó de sinalização MEK 1/2.

Ao atingir simultaneamente BRAF e MEK, a combinação de vemurafenibe e Hemifumarato De Cobimetinibe inibe a reativação da via MAPK por meio de MEK1/2, o que resulta na inibição mais potente da sinalização, maior apoptose de células tumorais e melhores respostas tumorais em modelos pré-clínicos, quando se compara com vemurafenibe apenas.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas para cobimetinibe foram determinadas em pacientes com câncer e indivíduos saudáveis em estudos de Fase I.

No protocolo NO25395 (n=129), o tempo até a resposta foi avaliado em pacientes com resposta confirmada.

Avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas durante o tratamento no estudo. Entre os 65 pacientes com resposta confirmada tratados com cobimetinibe em combinação com vemurafenibe, o tempo mediano até a resposta foi de 1,38 mês (variação: 1,2 a 6,2), consistente com tempo da primeira avaliação tumoral pós-basal.

Absorção

Após administração oral de 60 mg em pacientes com câncer, cobimetinibe apresentou taxa de absorção moderada, com uma mediana de Tmáx de 2,4 horas. As médias de C_máx e ASC0-24h, em estado de equilíbrio, foram de 273 ng/mL e 4.340 ng.h/mL, respectivamente. A média da razão de acúmulo em estado de equilíbrio foi de, aproximadamente, 2,4 vezes.

Cobimetinibe tem farmacocinética linear no intervalo de doses de, aproximadamente, 3,5 mg a 100 mg.

A biodisponibilidade absoluta de cobimetinibe foi de 45,9% (IC 90%: 39,7%; 53,1%) em indivíduos saudáveis. Um estudo de equilíbrio de massa em humanos foi conduzido em indivíduos saudáveis e mostrou que cobimetinibe foi extensivamente metabolizado e eliminado nas fezes. A fração absorvida foi de, aproximadamente, 88%, indicando elevada absorção e metabolismo de primeira passagem.

A farmacocinética do cobimetinibe não se alterou quando foi administrado após alimentação (refeição rica em gordura), em comparação com jejum em indivíduos saudáveis. Como o alimento não altera a farmacocinética do cobimetinibe, ele pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Cobimetinibe é 94,8% ligado a proteínas plasmáticas humanas in vitro. Não se observou ligação preferencial a eritrócitos humanos (razão de sangue para plasma 0,93).

O volume de distribuição foi de 1.050 L em indivíduos saudáveis que receberam dose intravenosa (IV) de 2 mg. O volume aparente de distribuição foi de 806 L em pacientes com câncer baseado em análise de farmacocinética populacional.

Metabolismo

Cobimetinibe e seus metabólitos foram caracterizados em estudo de equilíbrio de massa em indivíduos saudáveis.

Em média, 94% da dose foi recuperada dentro de 17 dias. Cobimetinibe foi extensivamente metabolizado e eliminado nas fezes. Nenhum metabólito foi predominante isoladamente.

A oxidação por CYP3A e glicoronidação por UGT2B7 parecem ser as principais vias de metabolismo de cobimetinibe. Cobimetinibe é a porção predominante no plasma. Não se observou nenhum metabólito oxidativo com mais que 10% da radiatividade circulante total nem metabólitos humanos específicos no plasma.

O fármaco inalterado nas fezes e na urina representou 6,6% e 1,6% da dose administrada, respectivamente, o que indica que cobimetinibe é primariamente metabolizado com pouca eliminação renal.

Eliminação

Após administração IV de uma dose de 2 mg de cobimetinibe, a depuração plasmática média foi de 10,7 L/h. A média de depuração aparente após a administração oral de 60 mg em pacientes com câncer foi de 13,8 L/h.

A média da meia-vida de eliminação após administração oral de cobimetinibe foi de 43,6 horas (intervalo: 23,1 a 69,6 horas).

Farmacocinética em populações especiais

Com base em uma análise farmacocinética populacional, gênero, raça, etnia, ECOG basal, comprometimento renal leve ou moderado não afetou a farmacocinética de cobimetinibe. Idade e peso basais foram identificados como covariáveis estatisticamente significativas para a depuração e o volume de distribuição de cobimetinibe, respectivamente. No entanto, a análise de sensibilidade sugere que nenhuma dessas covariáveis tiveram um impacto clinicamente significativo sobre a exposição em estado de equilíbrio.

Gênero

O gênero não tem efeito na exposição de cobimetinibe com base em análise farmacocinética populacional que incluiu 210 mulheres e 277 homens.

Idosos

A idade não tem efeito na exposição de cobimetinibe com base em análise farmacocinética populacional, que inclui 133 pacientes com 65 anos ou mais.

Comprometimento renal

Com base em dados pré-clínicos e no estudo de equilíbrio de massa humano, cobimetinibe é principalmente metabolizado, com eliminação renal mínima. Não foi conduzido nenhum estudo formal de farmacocinética em pacientes com insuficiência renal.

Uma análise farmacocinética populacional que utilizou dados de 151 pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina de 60 a menos do que 90 mL/min), 48 pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a menos do que 60 mL/min) e 286 pacientes com função renal normal (depuração de creatinina maior ou igual a 90 mL/min) mostrou que a depuração de creatinina não tem influência significativa na exposição de cobimetinibe.

A insuficiência renal leve a moderada não influencia a exposição de cobimetinibe com base na análise de farmacocinética populacional. A potencial necessidade de um ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser determinada por causa dos dados limitados.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos de Hemifumarato De Cobimetinibe em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Hemifumarato De Cobimetinibe .

Mutagenicidade

Estudos padrão de genotoxicidade com cobimetinibe foram todos negativos.

Comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos em animais dedicados à fertilidade com Hemifumarato De Cobimetinibe.

Nos estudos de toxicologia, foram observadas alterações degenerativas em tecidos reprodutivos, que incluem aumento de apoptose / necrose de corpo lúteo e vesícula seminal, epidídimo e células do epitélio vaginal em ratos e células epiteliais do epidídimo em cães. O efeito de cobimetinibe sobre a fertilidade humana é desconhecido.

Teratogenicidade

Quando administrado a ratas prenhes cobimetinibe causou embrioletalidade e malformações fetais dos grandes vasos e do crânio, em exposições sistêmicas aproximadamente 0,9 a 1,4 vez a exposição ASC plasmática clínica humana.

Outros

Prolongamento QT:

Não foi observado nenhum efeito clínico aditivo na prolongação do intervalo QT quando os pacientes são tratados com Hemifumarato De Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe. In vitro, cobimetinibe resultou na inibição moderada do canal de íons hERG (IC50 = 0,5 μM [266 ng/mL]), o que é, aproximadamente, 18 vezes maior que as concentrações plasmáticas máximas (C_máx) na dose de 60 mg (C_máx não ligado = 14 ng/mL [0,03 μM]).

Avaliação de toxicidade geral:

Estudos de toxicidade em ratos e cães identificaram alterações degenerativas geralmente reversíveis em medula óssea, trato gastrintestinal, pele, timo, glândula adrenal, fígado, baço, nódulos linfáticos, rins, coração, ovário e vagina em exposição plasmática abaixo dos níveis de eficácia clínica.

Estudos não clínicos não revelaram nenhum outro risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança e genotoxicidade.

Oncologia