Bula do Hemitartarato de Eliglustate

Hemitartarato de Eliglustate é indicado para o tratamento de longo prazo de doentes adultos com doença de Gaucher de tipo 1 (DG1), que são metabolizadores fracos (MF), metabolizadores intermédios (MI) ou metabolizadores extensivos (ME) para a enzima CYP2D6.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.

Doentes que são metabolizadores intermédios (MI) ou extensivos (ME) para a enzima CYP2D6 a tomar um inibidor potente ou moderado da CYP2D6 concomitantemente com um inibidor potente ou moderado da CYP3A e doentes que são metabolizadores fracos (MF) para a enzima CYP2D6 a tomar um inibidor potente da CYP3A.

A utilização de Hemitartarato de Eliglustate nestas condições resulta em concentrações plasmáticas do eliglustato substancialmente elevadas.

A terapêutica com Hemitartarato de Eliglustate deve ser iniciada e supervisionada por um médico com conhecimento no tratamento da doença de Gaucher.

Hemitartarato de Eliglustate destina-se a ser tomado por via oral. As cápsulas devem ser engolidas inteiras, de preferência com água, e não devem ser esmagadas, dissolvidas ou abertas.

Posologia do Hemitartarato de Eliglustate

---

A dose recomendada é de 84 mg de eliglustato duas vezes por dia em metabolizadores intermédios (MI) e metabolizadores extensivos (ME) para a enzima CYP2D6. A dose recomendada é de 84 mg de eliglustato uma vez por dia, em metabolizadores fracos (MF) para a enzima CYP2D6. Se for omitida uma dose, a dose prescrita deverá ser tomada na hora programada da toma seguinte; a dose seguinte não deve ser tomada em duplicado.

As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. O consumo de toranja ou sumo de toranja deve ser evitado.

Populações especiais

Metabolizadores ultrarrápidos (MUR) e metabolizadores indeterminados da CYP2D6

Hemitartarato de Eliglustate não deve ser utilizado em doentes que sejam metabolizadores ultra rápidos (MUR) ou indeterminados para a enzima CYP2D6.

Doentes com compromisso hepático

Hemitartarato de Eliglustate não foi estudado em doentes com compromisso hepático. Por conseguinte, não podem ser efetuadas recomendações posológicas.

Doentes com compromisso renal

Hemitartarato de Eliglustate não foi estudado em doentes com compromisso renal. Por conseguinte, não podem ser efetuadas recomendações posológicas.

Doentes idosos (≥ 65 anos)

Um número limitado de doentes com idade igual ou superior a 65 anos foi incluído em ensaios clínicos. Não se verificaram diferenças significativas entre os perfis de eficácia e segurança dos doentes idosos e dos doentes mais jovens.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Hemitartarato de Eliglustate em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Resumo do perfil de segurança

A maioria das reações adversas é ligeira e temporária. A reação adversa notificada com mais frequência com Hemitartarato de Eliglustate é a dispepsia, em aproximadamente 6% dos doentes. Cerca de 2% dos doentes a receber Hemitartarato de Eliglustate em ensaios clínicos interromperam permanentemente o tratamento devido a qualquer reação adversa.

A reação adversa grave notificada com mais frequência em estudos clínicos foi a síncope (0,8%).

Todos os acontecimentos foram associados com fatores de risco predisponentes e pareciam ser de natureza vasovagal. Nenhum destes acontecimentos resultou no abandono do estudo.

Tabela com lista de reações adversas

O perfil global de reações adversas de Hemitartarato de Eliglustate baseia-se em 1400 doentes-anos de exposição ao tratamento e resultados agrupados dos períodos de análise primária e períodos de extensão de dois estudos principais de Fase 3 (engage e encore), um estudo a longo prazo de Fase 2 (Estudo 304) com 8 anos de duração e um estudo suporte de Fase 3b (EDGE).

Nestes quatro estudos um total de 393 doentes com idades compreendidas entre os 16-75 anos receberam eliglustato durante um período mediano de 3,5 anos (até 9,3 anos).

As reações adversas estão distribuídas por classes de sistemas de órgãos e frequência ([muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000)]).

Todas as reações adversas notificadas em >2% dos doentes são apresentadas na Tabela 1. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Tabela com lista de reações adversas:

Classes de sistemas de órgãos	Frequentes
Doenças do sistema nervoso	Cefaleias*, tonturas*
Cardiopatias	Palpitações
Doenças gastrointestinais	Dispepsia, dor abdominal superior*, diarreia*, náuseas, obstipação, dor abdominal*, doença do refluxo gastroesofágico, distensão abdominal*, gastrite
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos	Artralgia
Perturbações gerais e alterações no local de administração	Fadiga

Foi aplicado um cut-off de >2%.

*A incidência da reação adversa foi igual ou superior com placebo em comparação com Hemitartarato de Eliglustate no estudo principal controlado por placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Hemitartarato de Eliglustate é contraindicado em doentes que são metabolizadores intermédios (MI) ou extensivos (ME) para a enzima CYP2D6 a tomar um inibidor potente (p. ex., paroxetina, fluoxetina, quinidina) ou moderado (p. ex., duloxetina, terbinafina) da CYP2D6 concomitantemente com um inibidor potente (p. ex., claritromicina, itraconazol) ou moderado (p. ex., eritromicina, fluconazol) da CYP3A e doentes que são metabolizadores fracos (MF) para a enzima CYP2D6 a tomar um inibidor potente da CYP3A.

Nestas condições, ambas as principais vias metabólicas do Hemitartarato de Eliglustate ficam comprometidas, sendo de prever concentrações plasmáticas do Hemitartarato de Eliglustate substancialmente elevadas.

Embora não tenham sido observados aumentos significativos no intervalo QTc num estudo exaustivo sobre o QT com voluntários saudáveis, com base no modelo de Farmacocinética/Farmacodinâmica (PK/PD), é de prever que concentrações plasmáticas de Hemitartarato de Eliglustate 11 vezes superiores à C_max previsível em humanos causem ligeiros aumentos no intervalo PR (medição do momento entre o início da onda P e a finalização da onda R, no ciclo da condução eléctrica do coração), no intervalo QRS (complexo QRS, ondas Q+R+S) e no intervalo QTc (medição, corrigida, do momento entre o início da onda Q e a finalização da onda T no ciclo da condução eléctrica do coração).

Para a utilização de Hemitartarato de Eliglustate com um inibidor potente ou moderado da CYP2D6 ou da CYP3A.

A utilização de Hemitartarato de Eliglustate com indutores potentes da CYP3A reduz substancialmente a exposição ao Hemitartarato de Eliglustate, o que pode reduzir a efetividade terapêutica do Hemitartarato de Eliglustate; por conseguinte, não se recomenda a administração concomitante.

O Hemitartarato de Eliglustate é metabolizado principalmente pela CYP2D6 e, em menor extensão, pela CYP3A4. A administração concomitante de substâncias que afetam a atividade da CYP2D6 ou da CYP3A4 pode alterar as concentrações plasmáticas do Hemitartarato de Eliglustate. O Hemitartarato de Eliglustate é um inibidor da gp-P e da CYP2D6 in vitro; a administração concomitante do Hemitartarato de Eliglustate e de substâncias que são substratos da gp-P e da CYP2D6 pode aumentar a concentração plasmática dessas substâncias.

A lista de substâncias referidas não é uma lista exaustiva e para potenciais interações medicamentosas com Hemitartarato de Eliglustate, o prescritor é aconselhado a confirmar potenciais interações no RCM de todos os outros medicamentos prescritos.

Agentes que podem aumentar a exposição ao Hemitartarato de Eliglustate é contraindicado em doentes que são metabolizadores intermédios (MI) ou extensivos (ME) para a enzima CYP2D6 a tomar um inibidor potente ou moderado da CYP2D6 concomitantemente com um inibidor potente ou moderado da CYP3A, e em doentes que são metabolizadores fracos (MF) para a enzima CYP2D6 a tomar um inibidor potente da CYP3A. A utilização de Hemitartarato de Eliglustate nestas condições resulta em concentrações plasmáticas do Hemitartarato de Eliglustate substancialmente elevadas.

Inibidores da CYP2D6

Em metabolizadores intermédios (MI) e extensivos (ME)

Após doses repetidas de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia em doentes não-MF, a administração concomitante de doses repetidas de 30 mg de paroxetina, um inibidor potente da CYP2D6, uma vez por dia resultou num aumento da C_max e da AUC0-12 do Hemitartarato de Eliglustate de 7,3 e 8,9 vezes, respetivamente.

Em MI e ME, deve ser considerada a dose de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate uma vez por dia quando se utiliza concomitantemente com um inibidor potente da CYP2D6 (p. ex., paroxetina, fluoxetina, quinidina, bupropiona).

Para uma dosagem de 84 mg duas vezes por dia em doentes não-MF, é de prever que a utilização concomitante de inibidores moderados da CYP2D6 (p. ex., duloxetina, terbinafina, moclobemida, mirabegrom, cinacalcet, dronedarona) iria aumentar aproximadamente até 4 vezes a exposição ao Hemitartarato de Eliglustate. Em MI e ME, deve proceder-se com cuidado relativamente aos inibidores moderados da CYP2D6.

Inibidores da CYP3A

Em metabolizadores intermédios (MI) e extensivos (ME):

Após doses repetidas de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia em doentes não-MF, a administração concomitante de doses repetidas de 400 mg de cetoconazol, um inibidor potente da CYP3A, uma vez por dia, resultou num aumento da C_max e da AUC0-12 do Hemitartarato de Eliglustate, de 3,8 e 4,3 vezes, respetivamente; serão de esperar efeitos semelhantes com outros inibidores potentes da CYP3A (p. ex., claritromicina, cetoconazol, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicina, conivaptan, boceprevir). Em MI e ME, deve proceder se com cuidado relativamente aos inibidores potentes da CYP3A.

Para uma dosagem de 84 mg duas vezes por dia com Hemitartarato de Eliglustate em doentes não-MFs, é de prever que a utilização concomitante de inibidores moderados da CYP3A (p. ex., eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, diltiazem, verapamilo, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) iria aumentar aproximadamente até 3 vezes a exposição ao Hemitartarato de Eliglustate. Em MIs e MEs, deve proceder-se com cuidado relativamente aos inibidores moderados da CYP3A.

Em metabolizadores fracos (MF)

Para uma dosagem de 84 mg uma vez por dia com Hemitartarato de Eliglustate em MF, é de prever que a utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A (p. ex., cetoconazol, claritromicina, itraconazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, telitromicina, conivaptan, boceprevir) iria aumentar a C_max e a AUC0-24 do Hemitartarato de Eliglustate, em 4,3 e 6,2 vezes, respetivamente. É contraindicada a utilização de inibidores potentes da CYP3A em MF.

Para uma dosagem de 84 mg uma vez por dia com Hemitartarato de Eliglustate em MF, é de prever que a utilização concomitante de inibidores moderados da CYP3A (p. ex., eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, diltiazem, verapamilo, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) iria aumentar a C_max e a AUC0-24 do Hemitartarato de Eliglustate em 2,4 e 3,0 vezes, respetivamente. É contraindicada a utilização de inibidores moderados da CYP3A em MF.

Em MF, deve proceder-se com cuidado relativamente aos inibidores fracos da CYP3A (por exemplo, amlodipina, cilostazol, fluvoxamina, goldenseal (Hydrastis Canadensis), isoniazida, ranitidina, ranolazina).

Inibidores da CYP2D6 utilizados em simultâneo com inibidores da CYP3A

Em metabolizadores intermédios (MI) e metabolizadores extensivos (ME)

Para uma dosagem de 84 mg duas vezes por dia com Hemitartarato de liglustate em doentes não-MF, é de prever que a utilização concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2D6 e de inibidores fortes ou moderados da CYP3A iria aumentar a C_max e a AUC0-12, até 17 e 25 vezes, respetivamente. Em MI e ME, é contraindicada a utilização de inibidores potentes ou moderados da CYP2D6 concomitantemente com inibidores potentes ou moderados da CYP3A.

Os produtos à base de toranja contêm um ou mais componentes que inibem a CYP3A e podem aumentar as concentrações plasmáticas do Hemitartarato de Eliglustate. O consumo de toranja ou de sumo de toranja deve ser evitado.

Agentes que podem diminuir a exposição ao Hemitartarato de Eliglustate

Indutores potentes da CYP3A

Após doses repetidas de 127 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia em doentes não-MF, a administração concomitante de doses repetidas de 600 mg de rifampicina (um indutor potente da CYP3A bem como do transportador de efluxo gp-P) uma vez por dia resultou numa diminuição de aproximadamente 85% da exposição ao Hemitartarato de Eliglustate. Após doses repetidas de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia em doentes MF, a administração concomitante de doses repetidas de 600 mg de rifampicina uma vez por dia resultou numa diminuição de aproximadamente 95% da exposição ao Hemitartarato de Eliglustate. Em MI, ME e MF, não se recomenda a utilização de um indutor potente da CYP3A (p. ex., rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina e hipericão) com o Hemitartarato de Eliglustate.

Agentes cuja exposição pode ser aumentada pelo Hemitartarato de Eliglustate

Substratos da gp-P

Após uma dose única de 0,25 mg de digoxina, um substrato da gp-P, a administração concomitante de doses de 127 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia resultou num aumento de 1,7 e 1,5 vezes da C_max e da AUClast da digoxina, respetivamente. Podem ser necessárias doses inferiores de substâncias que são substratos da gp-P (p. ex., digoxina, colquicina, dabigatrano, fenitoína, pravastatina).

Substratos da CYP2D6

Após uma dose única de 50 mg de metoprolol, um substrato da CYP2D6, a administração concomitante de doses repetidas de 127 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia resultou num aumento de 1,5 e 2,1 vezes da C_max e da AUC do metoprolol, respetivamente. Podem ser necessárias doses inferiores de medicamentos que são substratos da CYP2D6. Estes incluem determinados antidepressivos (antidepressivos tricíclicos, p. ex. nortriptilina, amitriptilina, imipramina e desipramina, fenotiazinas, dextrometorfano e atomoxetina).

Doentes com cardiopatias preexistentes

A utilização de Hemitartarato de Eliglustate em doentes com cardiopatias preexistentes não foi estudada durante os ensaios clínicos. Uma vez que é de prever que o Hemitartarato de Eliglustate cause aumentos ligeiros nos intervalos do ECG em concentrações plasmáticas substancialmente elevadas, a utilização de Hemitartarato de Eliglustate deve ser evitada em doentes com cardiopatias (insuficiência cardíaca congestiva, enfarte agudo do miocárdio recente, bradicardia, bloqueio cardíaco, arritmia ventricular), síndrome de QT longo e em associação com medicamentos antiarrítmicos de Classe IA (p. ex., quinidina) e de Classe III (p. ex., amiodarona, sotalol).

Monitorização da resposta clínica

Após 9 meses de tratamento, alguns doentes sem terapêutica prévia apresentaram uma redução inferior a 20% de volume do baço (resultados subóptimos). Para estes doentes, deve ser considerada monitorização de melhoria adicional, ou uma modalidade alternativa de tratamento.

Para doentes com doença estável, que mudam de terapêutica de substituição enzimática para Hemitartarato de Eliglustate, deve monitorizar-se a progressão a todos os domínios da doença (por exemplo, após 6 meses com monitorização regular daí para a frente), para avaliar a estabilização da doença. Para doentes individuais, com uma resposta subóptima, deve ser considerado o reinício de terapêutica de substituição enzimática ou uma modalidade alternativa de tratamento.

Início da terapêutica

Genotipagem da CYP2D6

Antes do início do tratamento com Hemitartarato de Eliglustate, deve ser efetuada a genotipagem dos doentes quanto à CYP2D6 para se determinar o respetivo perfil de metabolizador para a enzima CYP2D6.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de eliglustato em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva.

Como medida de precaução, é recomendado evitar a utilização de Hemitartarato de Eliglustate durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o eliglustato ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de eliglustato no leite. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Hemitartarato de Eliglustate tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Foram observados efeitos nos testículos e inibição reversível da espermatogénese em ratos. Desconhece-se a relevância destes resultados para o ser humano.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Hemitartarato de Eliglustate sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, Produtos diversos do trato alimentar e metabolismo, código ATC - A16AX10.

Mecanismo de ação

O Hemitartarato de Eliglustate é um inibidor potente e específico da glicosilceramida sintetase e atua como uma terapêutica de redução de substrato (TRS) para a DG1. A TRS tem como objetivo reduzir a taxa de síntese do principal substrato, a glicosilceramida (GL-1), de modo a corresponder à respetiva taxa de catabolismo, que se encontra comprometida nos doentes com DG1, evitando assim a acumulação de glicosilceramida e aliviando as manifestações clínicas.

Efeitos farmacodinâmicos

Em ensaios clínicos com doentes-naïve com DG1 sem tratamento anterior, os níveis plasmáticos de GL-1 estavam elevados na maioria desses doentes e diminuíram após tratamento com Hemitartarato de Eliglustate.

Adicionalmente, num ensaio clínico com doentes DG1 estabilizados com terapêutica de substituição enzimática (TSE) (ou seja, que já tinham alcançado os objetivos terapêuticos com TSE antes de iniciarem o tratamento com Hemitartarato de Eliglustate), os níveis plasmáticos de GL-1 eram normais na maioria dos doentes e diminuíram com o tratamento com Hemitartarato de Eliglustate.

Eficácia e segurança clínicas

Os regimes posológicos recomendados baseiam-se nos dados do modelo de Farmacocinética/Farmacodinâmica (PK/PD) dos regimes de titulação da dose aplicados nos estudos clínicos para MI e ME, ou do modelo farmacocinético de base fisiológica para MF.

Estudo principal de Hemitartarato de Eliglustate com doentes-naïve com DG1 - estudo 02507(ENGAGE):

O estudo 02507 foi um estudo clínico multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo em 40 doentes com DG1. No grupo do Hemitartarato de Eliglustate 3 (15%) doentes receberam uma dose inicial de 42 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia durante o período de análise primária com 9 meses de duração e 17 (85%) doentes receberam escalonamento da dose até 84 mg duas vezes por dia, com base na concentração plasmática.

Tabela 2: Alteração desde o momento da entrada no estudo (linha de base) até ao Mês 9 (período de análise primária) em doentes-naïve com DG1 que receberam tratamento com Hemitartarato de Eliglustate no estudo 02507:

MN: Múltiplos do normal, IC = intervalo de confiança.

^a Na linha de base, os volumes médios do baço eram de 12,5 e 13,9 MN no grupo do placebo e no grupo do Hemitartarato de Eliglustate, respetivamente, e os volumes médios do fígado eram de 1,4 MN para ambos os grupos. Os níveis médios da hemoglobina eram de 12,8 e 12,1 g/dl e as contagens de plaquetas eram de 78,5 e 75,1 x 109/l, respetivamente.
^b As estimativas e os valores p baseiam-se num modelo ANCOVA
* Todos os doentes transitaram para tratamento com Hemitartarato de Eliglustate após o Mês 9.

Durante o período de tratamento a longo prazo com Hemitartarato de Eliglustate em regime aberto (fase de extensão), todos os doentes com os dados completos que continuaram a receber Hemitartarato de Eliglustate apresentaram melhorias adicionais em toda a fase de extensão. Os resultados (alteração em relação à linha de base) após 18 meses, 30 meses e 4,5 anos de exposição a Hemitartarato de Eliglustate nos seguintes endpoints foram: alteração absoluta no nível de hemoglobina (g/dl) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35], e 1,4 (1,31) [n=12]; aumento médio na contagem de plaquetas (mm3) 58,5 % (40,57%) [n=39], 74,6 (49,57%) [n=35] e 86,8% (54,20%) [n=12]; redução média do volume do baço (MN), 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] e 65,6% (7,43%) [n=13]; e redução média do volume do fígado (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] e 23,4% (10,59%) [n=13].

Resultados clínicos a longo prazo em doentes-naïve com DG1 - estudo 304:

O estudo 304 foi um estudo multicêntrico, em regime aberto e de braço único de Hemitartarato de Eliglustate em 26 doentes. Dezanove doentes concluíram 4 anos de tratamento. Quinze (79%) destes doentes receberam um escalonamento de dose até 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia; 4 (21%) doentes continuaram a receber 42 mg duas vezes por dia.

Dezoito doentes concluíram 8 anos de tratamento. Um doente (6%) recebeu mais um escalonamento de dose até 127 mg duas vezes por dia. Catorze (78%) continuaram a receber 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia. Três (17%) dos doentes continuaram a receber 42 mg duas vezes por dia. Dezasseis doentes tiveram avaliação de um endpoint de eficácia no ano 8.

Hemitartarato de Eliglustate demonstrou melhorias constantes no volume dos órgãos e nos parâmetros hematológicos ao longo do período de 8 anos de tratamento.

Tabela 3: Alteração desde a linha de base até ao Ano 8 no estudo 304:

MN: Múltiplos do normal.

Estudo principal de Hemitartarato de Eliglustate em doentes com DG1 a fazer TSE previamente – Estudo 02607 (ENCORE):

O estudo 02607 foi um estudo clínico multicêntrico, de não-inferioridade, aleatorizado, em regime aberto, com controlo ativo em 159 doentes anteriormente estabilizados com TSE. No grupo do Hemitartarato de Eliglustate 34 (32%) doentes receberam um escalonamento da dose até 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia e 51 (48%) até 127 mg duas vezes por dia durante o período de análise primária com 12 meses de duração e 21 (20%) doentes continuaram a receber 42 mg duas vezes por dia.

Com base nos dados agregados de todas as doses testadas neste estudo, Hemitartarato de Eliglustate atingiu os critérios estabelecidos neste estudo para poder ser declarado não-inferior em relação ao Cerezyme (imiglucerase) quanto à manutenção da estabilidade do doente. Após 12 meses de tratamento, a percentagem de doentes que atingiram o objetivo composto principal (composto por todos os quatro componentes mencionados na Tabela 4) foi de 84,8% [95% intervalo de confiança 76,2% - 91,3%] para o grupo do Hemitartarato de Eliglustate em comparação com 93,6% [95% intervalo de confiança 82,5% - 98,7%] para o grupo do Cerezyme.

Entre os doentes que não cumpriram os critérios de estabilidade para os componentes individuais, 12 dos 15 doentes Hemitartarato de Eliglustate e 3 dos 3 doentes Cerezyme permaneceram dentro dos objetivos terapêuticos para a DG1.

Não se constataram diferenças clinicamente significativas entre os grupos para qualquer um dos quatro parâmetros individuais de doença.

Tabela 4: Alterações entre a linha de base e o Mês 12 (período de análise primária) em doentes com DG1 que mudaram para Hemitartarato de Eliglustate no estudo 02607:

	Cerezyme (N=47)** Média [IC 95%]	Hemitartarato de Eliglustate (N=99) Média [IC 95%]
Volume do Baço
Percentagem de doentes com volume do baço estável*a	100%	95,8%
Alteração percentual nos MN do volume do baço (%)*	-3,01 [-6,41, 0,40]	-6,17 [-9,54, -2,79]
Nível de hemoglobina
Percentagem de doentes com nível de hemoglobina estávela	100%	94,9%
Alteração absoluta no nível de hemoglobina (g/dl)	0,038 [-0,16, 0,23]	-0,21 [-0,35, -0,07]
Volume do fígado
Percentagem de doentes com volume do fígado estávela	93,6%	96,0%
Alteração percentual nos MN do volume do fígado (%)	3,57 [0,57, 6,58]	1,78 [-0,15, 3,71]
Contagem de plaquetas
Percentagem de doentes com contagem de plaquetas estávela	100%	92,9%
Alteração percentual na contagem de plaquetas (%)	2,93 [-0,56, 6,42]	3,79 [0,01, 7,57]

MN: Múltiplos do normal, IC = intervalo de confiança.

* Exclui doentes com uma esplenectomia total.
** Todos os doentes transitaram para tratamento com Hemitartarato de Eliglustate após 52 semanas.

^a Critérios de estabilidade baseados em alterações entre a linha de base e os 12 meses - diminuição do nível; hemoglobina ≤ 1,5 g/dl, diminuição da contagem de plaquetas ≤ 25%, aumento do volume do fígado ≤ 20% e aumento do volume do baço ≤ 25%. Todo o número de doentes (N)=População por protocolo.

Durante o tratamento a longo prazo com Hemitartarato de Eliglustate em regime aberto (fase de extensão), a percentagem de doentes com dados completos que atingiram o objetivo composto de estabilidade manteve-se nos 84,6% (n=136) após 2 anos, 84,8% (n=109) após 3 anos e 9.1% (n=45) após 4 anos. A maioria das descontinuações de fase de extensão foi devido à transição para produto comercial a partir do 3º ano em dianteda. Os parâmetros individuais de doença - volume do baço, volume do fígado, níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas - permaneceram estáveis durante os 4 anos.

Tabela 5: Alterações do Mês 12 (período de análise primária) para o Mês 48 em doentes com GD1 no período de tratamento a longo prazo no estudo 02607 com Hemitartarato de Eliglustate:

MN: Multiplos de Normal, IC = intervalo de confiança.

* Exclui doentes com esplenectomia total.
^a Cerezyme/Hemitartarato de Eliglustate – Originalmente Aleatorizado para Cerezyme.
^b Hemitartarato de Eliglustate - Originalmente Aleatorizado para Hemitartarato de Eliglustate.

Experiência Clínica em metabolizadores fracos (MF) e metabolizadores ultra rápidos (MUR) da CYP2D6

Para os MF ou MUR, existe experiência limitada no tratamento com Hemitartarato de Eliglustate. Nos períodos de análise primários dos três estudos clínicos, um total de 5 MF e 5 MUR foram tratados com Hemitartarato de Eliglustate.

Todos os MF receberam 42 mg de Hemitartarato de Eliglustate, duas vezes por dia, e quatro desses doentes tiveram uma resposta clínica adequada (80%). A maioria dos MUR (80%) recebeu um escalonamento de dose até 127 mg de Hemitartarato de Eliglustate, duas vezes por dia, todos tiveram uma resposta clínica adequada. O único MUR que recebeu 84 mg, duas vezes por dia, não teve uma resposta adequada.

Espera-se que as exposições previstas de doentes que são MF com 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate uma vez por dia sejam semelhantes às exposições observadas em metabolizadores intermédios (MI) de CYP2D6 com 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate uma vez por dia.

Os doentes que são MUR podem não atingir concentrações adequadas para alcançar um efeito terapêutico. Não se podem dar recomendações de dosagem para MUR.

Efeitos na patologia do sistema esquelético

Após 9 meses de tratamento, no estudo 02507, a infiltração da medula óssea por células de Gaucher, tal como determinado pela pontuação total na escala de carga da medula óssea (Bone Marrow Burden, BMB (avaliada por RM da coluna lombar e do fémur), diminuiu, em média, 1,1 pontos em doentes tratados com Hemitartarato de Eliglustate (n=19) em comparação com os doentes que receberam placebo (n=20). Cinco doentes tratados com Hemitartarato de Eliglustate (26%) obtiveram a redução de, pelo menos, 2 pontos na pontuação BMB.

Após 18 e 30 meses de tratamento, a pontuação BMB diminuiu em média 2,2 pontos (n=18) e 2,7 (n=15) respetivamente para os doentes originalmente randomizados para Hemitartarato de Eliglustate, em comparação com um decréscimo médio de 1 ponto (n=20) e 0,8 (n=16) naqueles originalmente aleatorizados para placebo.

Após 18 meses de tratamento com Hemitartarato de Eliglustate na fase de extensão em regime aberto, a média (DMO) da pontuação T da densidade mineral óssea da coluna lombar aumentou de -1,14 (1,0118) na linha de base (n = 34) para -0,918 (1,1601) (n = 33) no intervalo normal. Após 30 meses e 4,5 anos de tratamento, a pontuação T aumentou ainda mais para -0,722 (1,1250) (n = 27) e -0,533 (0,8031) (n = 9), respetivamente.

Os resultados do estudo 304 indicam que os benefícios no sistema esquelético se mantêm ou continuam a aumentar durante um período de pelo menos 8 anos de tratamento com Hemitartarato de Eliglustate.

No estudo 02607, os resultados T e Z da coluna vertebral lombar e do fémur BMD foram mantidos dentro do intervalo normal em doentes tratados com Hemitartarato de Eliglustate até 4 anos.

Avaliação eletrocardiográfica

Não foi observado qualquer efeito clinicamente significativo de prolongamento do intervalo QTC exercido pelo Hemitartarato de Eliglustate com doses únicas de até 675 mg.

O intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca usando a correção Fridericia (QTcF) foi avaliado num estudo aleatorizado, cruzado, controlado por placebo e substância ativa (moxifloxacina 400 mg), de dose única em 47 participantes saudáveis. Neste ensaio com capacidade demonstrada para detetar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 95% unilateral para o maior QTcF ajustado para o placebo e corrigido para a linha de base foi inferior a 10 mseg, o limiar de preocupação regulamentar. Embora não se tenha verificado qualquer efeito aparente na frequência cardíaca, foram observados aumentos relacionados com a concentração para a alteração desde a linha de base nos intervalos PR, QRS e QTc corrigida para o placebo.

Com base no modelo de PK/PD, é de esperar que concentrações plasmáticas de Hemitartarato de Eliglustate 11 vezes superiores à C_max humana prevista causem aumentos médios (limite superior do intervalo de confiança de 95%) nos intervalos PR, QRS e QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) e 12,3 (14,2) mseg, respetivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Hemitartarato de Eliglustate em todos os subgrupos da população pediátrica na doença de Gaucher de tipo 2.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Hemitartarato de Eliglustate nos subgrupos da população pediátrica dos 24 meses até menos de 18 anos de idade na doença de Gaucher de tipo 1 e tipo 3 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A mediana do tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas ocorre entre 1,5 a 3 horas após a dosagem, com baixa biodisponibilidade oral (< 5%) devido a um metabolismo de primeira passagem significativo. O Hemitartarato de Eliglustate é um dos substratos do transportador de efluxo gp-P. Os alimentos não têm um efeito clínico relevante na farmacocinética do Hemitartarato de Eliglustate.

Após dosagem repetida com 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia, o estado estacionário foi alcançado após 4 dias, com um rácio de acumulação igual ou inferior a 3 vezes. Não foi estudada a dosagem oral de 84mg de Hemitartarato de Eliglustate uma vez por dia em metabolizadores fracos da CYP2D6.

Distribuição

O Hemitartarato de Eliglustate liga-se de forma moderada às proteínas plasmáticas humanas (76 a 83%) e é distribuído principalmente no plasma. Após administração intravenosa, o volume de distribuição foi de 816 l, sugerindo uma ampla distribuição pelos tecidos nos humanos. Estudos não clínicos demonstraram uma ampla distribuição do Hemitartarato de Eliglustate nos tecidos, incluindo a medula óssea.

Biotransformação

O Hemitartarato de Eliglustate é extensamente metabolizado com uma elevada depuração, principalmente pela CYP2D6 e, em menor extensão, pela CYP3A4. As principais vias metabólicas do Hemitartarato de Eliglustate envolvem a oxidação sequencial da fração octanoílo, seguida da oxidação da fração 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano ou uma combinação das duas vias, resultando em múltiplos metabolitos oxidativos.

Eliminação

Após administração oral, a maior parte da dose administrada é excretada na urina (41,8%) e nas fezes (51,4%), principalmente sob a forma de metabolitos.

Após administração intravenosa, a depuração corporal total do Hemitartarato de Eliglustate foi de 86 l/h. Após doses orais repetidas de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia, a semivida da eliminação do Hemitartarato de Eliglustate é de aproximadamente 4-7 horas em doentes não-MF e 9 horas em MF.

Características em grupos específicos

Fenótipo da CYP2D6:

A análise da farmacocinética da população mostra que o fenótipo da CYP2D6 previsto com base no genótipo é o fator mais importante que afeta a variabilidade farmacocinética. Os indivíduos com um fenótipo previsto de metabolizador fraco para a enzima CYP2D6 (aproximadamente 5 a 10% da população) apresentam concentrações de Hemitartarato de Eliglustate mais elevadas do que os metabolizadores intermédios ou extensivos para a enzima CYP2D6.

Sexo, peso corporal, idade e raça:

Com base na análise da farmacocinética da população, o sexo, o peso corporal, a idade e a raça tiveram um impacto limitado ou nulo na farmacocinética do Hemitartarato de Eliglustate.

Dados de segurança pré-clínica

Os principais órgãos-alvo do Hemitartarato de Eliglustate em estudos de toxicologia são o trato GI, os órgãos linfoides, o fígado apenas em ratos e, apenas nos ratos macho, o sistema reprodutor. Os efeitos do Hemitartarato de Eliglustate nos estudos de toxicologia foram reversíveis e não apresentaram evidências de toxicidade retardada ou recorrente. As margens de segurança para os estudos de cronicidade em ratos e cães variaram entre 8 vezes e 15 vezes usando a exposição plasmática total e entre 1 e 2 vezes usando as exposições plasmáticas à fração não ligada (livre).

O Hemitartarato de Eliglustate não demonstrou efeitos nas funções do SNC ou respiratória. Foram observados efeitos cardíacos dependentes da concentração em estudos não-clínicos - inibição dos canais iónicos cardíacos humanos, incluindo de potássio, sódio e cálcio, com concentrações ≥ 7 vezes a C_max humana prevista; efeitos mediados pelo canal iónico de sódio num estudo de eletrofisiologia ex-vivo em fibras de Purkinje caninas (2 vezes a C_max plasmática não ligada humana prevista) e aumentos nos intervalos QRS e PR em estudos de telemetria em cães e de condução cardíaca em cães anestesiados, com efeitos observados com concentrações 14 vezes a C_max plasmática total humana prevista ou 2 vezes a C_max plasmática não ligada humana prevista.

O Hemitartarato de Eliglustate não foi mutagénico numa bateria padrão de testes de genotoxicidade e não demonstrou qualquer potencial carcinogénico em bioensaios vitalícios padrão em murganhos e ratos. As exposições em estudos de carcinogenicidade foram aproximadamente 4 e 3 vezes superiores e murganhos e ratos, respetivamente, em relação à exposição plasmática total humana prevista ao Hemitartarato de Eliglustate ou inferiores a 1 vez usando a exposição plasmática não ligada.

Em ratos macho que tinham atingido a maturidade, não foram observados efeitos nos parâmetros espermáticos com doses sistemicamente não-tóxicas.

Foi observada inibição reversível da espermatogénese em ratos com uma exposição 10 vezes superior à exposição humana prevista baseada na AUC, uma dose sistemicamente tóxica. Em estudos de toxicidade por dose repetida em ratos, foi observada degenerescência do epitélio seminífero e hipoplasia segmentar dos testículos com uma exposição 10 vezes superior à exposição humana prevista baseada na AUC.

Foi demonstrada a transferência placentar do Hemitartarato de Eliglustate e respetivos metabolitos em ratos. Às 2 e 24 horas pós-dose, 0,034% e 0,013% da dose marcada foram detetados nos tecidos fetais, respetivamente.

Com doses tóxicas para a progenitora em ratos, os fetos apresentaram uma incidência superior de ventrículos cerebrais dilatados, um número anormal de costelas ou vértebras lombares e muitos ossos exibiam ossificação deficiente.

O desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos não foi afetado até uma exposição clinicamente relevante (baseada na AUC).

Um estudo sobre lactação em ratos mostrou que 0,23% da dose marcada era transferida para as crias durante 24 horas pós-dose, indicando a existência de excreção no leite do Hemitartarato de Eliglustate e/ou respetivos materiais relacionados.

Lactose

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou mal absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.