Bula do Hexafluoreto de Enxofre

Este medicamento é destinado apenas para uso em diagnóstico.

Hexafluoreto de Enxofre é utilizado para melhorar a imagem por ultrassons da ecogenicidade do sangue, resultando numa melhoria da proporção sinal ruído.

Hexafluoreto de Enxofre deve ser utilizado em pacientes nos quais o estudo sem aumento do contraste não é conclusivo.

Ecocardiografia

Hexafluoreto de Enxofre é um meio de contraste ecocardiográfico transpulmonar utilizado em pacientes com suspeita ou doença cardiovascular estabelecida para produzir opacificação das câmaras cardíacas e realçar a delimitação da margem endocardíaca ventricular esquerda.

Doppler da macrovasculatura

Hexafluoreto de Enxofre aumenta a exatidão na detecção ou exclusão de anormalidades nas artérias cerebrais e carótida extracraniana ou artérias periféricas, melhorando a proporção sinal ruído do Doppler.

Hexafluoreto de Enxofre aumenta a qualidade da imagem do Doppler por fluxo e a duração do sinal melhorado é clinicamente útil na avaliação da veia porta.

Doppler de microvasculatura

Hexafluoreto de Enxofre melhora a visualização da vascularização das lesões do fígado e da mama durante a sonografia Doppler, proporcionando uma caracterização mais específica da lesão.

Hexafluoreto de Enxofre é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Hexafluoreto de Enxofre ou a qualquer um dos seus componentes.

Hexafluoreto de Enxofre também é contraindicado para uso por pacientes com desvios direita esquerda conhecidos, hipertensão pulmonar grave (pressão sistólica na artéria pulmonar > 90 mmHg), hipertensão sistêmica não controlada e síndrome de dificuldade respiratória do adulto.

Antes da utilização, o medicamento deve ser examinado para garantir que tanto a embalagem como o fecho não foram violados.

A dispersão de microbolhas deve ser preparada antes da sua utilização injetando através do sistema de transferência 5 mL da solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) no conteúdo do frasco. O frasco deve ser submetido a uma agitação vigorosa durante pelo menos vinte segundos para misturar todo o conteúdo do frasco; posteriormente, o volume desejado de dispersão pode ser aspirado pela seringa, da seguinte forma:

1. Introduzir o êmbolo na seringa rodando no sentido dos ponteiros do relógio.

2. Abrir a embalagem do sistema de transferência Mini Spike e remover a tampa da seringa.

3. Abrir a tampa do sistema de transferência e introduzir a seringa no sistema de transferência rodando no sentido dos ponteiros do relógio.

4. Remover o disco protetor de plástico Flipcap do frasco. Deslizar o frasco na folha transparente do sistema de transferência e pressionar firmemente para assentar o frasco.

5. Esvaziar o conteúdo da seringa no frasco empurrando o êmbolo.

6. Agitar vigorosamente durante 20 segundos para misturar todo o conteúdo do frasco (líquido branco leitoso).

7. Inverter o sistema e, com precaução, introduzir o Sonovue na seringa.

8. Retirar a seringa do sistema de transferência.

Após a reconstituição, Hexafluoreto de Enxofre é uma dispersão branca, leitosa e homogênea. Quando for observada a presença de partículas sólidas ou a dispersão não estiver homogênea, o produto deve ser rejeitado.

Uma vez reconstituído, conforme as instruções, 1 mL da dispersão resultante da reconstituição contém 8 μL de Hexafluoreto de Enxofre em microbolhas, equivalente a 45 μg.

Após a reconstituição, a dispersão de Hexafluoreto de Enxofre deve ser administrada por até seis horas.

Se Hexafluoreto de Enxofre não for utilizado imediatamente após a reconstituição, a dispersão de microbolhas deve ser novamente agitada antes da sua aspiração pela seringa.

Cada injeção deve ser seguida por um fluxo de 5 mL de solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

O paciente deve ser monitorado durante pelo menos 30 minutos após a administração de Hexafluoreto de Enxofre.

O frasco é destinado para um único exame. No final do exame, qualquer dispersão remanescente não utilizada deve ser descartada.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, Hexafluoreto de Enxofre não deve ser misturado com outro medicamento, exceto com o diluente apropriado.

Posologia do Hexafluoreto de Enxofre

---

Este medicamento deve ser utilizado somente por médicos ou profissionais de saúde com experiência em diagnóstico por imagem com ultrassom.

Via de administração: intravenosa.

As doses recomendadas de Hexafluoreto de Enxofre são:

Imagens em modo B das câmaras cardíacas, em repouso ou em stress	2 mL
Imagens vasculares Doppler	2,4 mL

Durante um exame único e quando o médico considerar necessário, pode-se administrar uma segunda injeção da dose recomendada.

Limite máximo diário de administração: 4,8 mL.

Idosos

As doses recomendadas também são aplicáveis a pacientes idosos.

Crianças

Como não foi estabelecida a segurança e a eficácia da administração de Hexafluoreto de Enxofre em pacientes com idade inferior a 18 anos, o produto não deve ser administrado nestes pacientes.

Os efeitos indesejáveis reportados com Hexafluoreto de Enxofre foram, em geral, não sérios e transitórios, tendo sido resolvidos espontaneamente sem efeitos residuais.

Em estudos clínicos, as reações adversas mais comumente reportadas são:

Cefaleias (1,0%), reações no local da injeção (0,8%) e náusea (0,5%).

Estudos clínicos conduzidos para as indicações aprovadas incluíram 5.878 voluntários adultos (5.750 pacientes) em 65 estudos clínicos:

O termo mais apropriado do MedDRA é utilizado para descrever uma certa reação e seus sintomas e condições relacionadas.
* Uma vez que as reações não foram observadas durante os estudos clínicos com 5.878 indivíduos, a melhor estimativa é que a sua ocorrência relativa é rara (≥1 / 10.000 e <1/1000).
** Casos sugestivos de hipersensibilidade podem incluir: eritema cutâneo, bradicardia, hipotensão, dispneia, perda de consciência, parada cardíaca/cardiorrespiratória ou choque anafilático.
*** Em alguns dos casos de hipersensibilidade, principalmente em pacientes com doença arterial coronariana subjacente, isquemia do miocárdio e/ou enfarte do miocárdio também foram reportados.

A análise do eletrocardiograma utilizando o monitoramento contínuo do ECG de 12 derivações com diferentes doses de Hexafluoreto de Enxofre e incluindo o alto índice mecânico de imagens cardíacas não indicaram qualquer efeito prejudicial na eletrofisiologia cardíaca ou padrão QTc.

Não foi observada tendência entre os eventos adversos e a dose, idade, sexo, formulação ou medicações concomitantes. A incidência de eventos adversos foi semelhante para pacientes com condições cardíacas, alterações vasculares, lesões benignas ou malignas, insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose pulmonar intersticial difusa para a população como um todo.

Durante a experiência pós-comercialização, em casos muito raros, foram reportados desfechos fatais associados temporalmente com a utilização de Hexafluoreto de Enxofre. A maioria destes pacientes possuía um risco subjacente elevado para complicações cardíacas maiores, o que poderia ter causado o desfecho fatal.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos específicos de interações medicamentosas em humanos.

Nenhuma interação medicamento-medicamento foi observada em estudos pré-clínicos quando Hexafluoreto de Enxofre foi administrado em ratos concomitantemente com medicamentos anti-hipertensivos tais como nifedipino e propranolol e com drogas cardiovasculares tais como dinitrato de isossorbida e digoxina.

Nenhuma interação sobre a atividade anticoagulante da heparina e sobre a atividade antiplaquetária da aspirina no plasma enriquecido com plaquetas in vitro foi observada quando Hexafluoreto de Enxofre foi concomitantemente administrado em ratos.

Não existe relação aparente com relação à ocorrência de eventos adversos em estudos clínicos com pacientes tratados com várias categorias de medicações concomitantes mais comuns, tais como terapia cardiovascular (incluindo agentes betabloqueadores, diuréticos e outros antihipertensivos, agentes antitrombóticos e agentes redutores de lipídios séricos), estressores farmacológicos tais como arbutamina ou dobutamina, terapia antiasma e antidiabética, analgésicos, produtos anti-inflamatórios e antireumáticos, psicolépticos e psicoanalépticos.

Interação medicamento-exame laboratorial

Nenhum estudo específico de interação medicamento-exame laboratorial foi realizado.

Nenhuma interação medicamento-exame laboratorial foi observada em estudos clínicos que não pudessem ser explicadas pelas condições clínicas dos pacientes.

Deve-se efetuar uma cuidadosa monitorização do ECG em pacientes com risco elevado de doença cardíaca.

Deve-se enfatizar que a ecocardiografia de stress, a qual pode imitar um episódio isquêmico, pode potencialmente aumentar o risco da utilização de Hexafluoreto de Enxofre. Assim, se for necessário utilizar Hexafluoreto de Enxofre em associação com a ecocardiografia de stress, os pacientes devem estar numa situação estável verificada pela ausência de dor torácica ou alterações no ECG durante os dois dias anteriores ao exame.

Além disto, deve-se efetuar uma cuidadosa monitorização do ECG e da pressão arterial durante uma ecocardiografia contrastada com Hexafluoreto de Enxofre com um stress farmacológico (por exemplo: dobutamina).

Deve-se tomar cuidado especial ao administrar Hexafluoreto de Enxofre em pacientes com síndrome coronária aguda recente ou doença isquêmica cardíaca clinicamente instável, incluindo: enfarte do miocárdio que tenha ocorrido ou que esteja a ocorrer, angina de repouso típica nos últimos 7 dias, agravamento significativo dos sintomas cardíacos nos últimos 7 dias, intervenção arterial coronária recente ou outros fatores sugestivos de instabilidade clínica (por exemplo: alteração recente do ECG e dos resultados dos exames laboratoriais ou clínicos), insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca de classe III e IV ou alterações graves do ritmo cardíaco pois podem ocorrer nestes pacientes reações do tipo alérgica e/ou vasodilatadoras que podem colocar a vida em risco.

Devem estar disponíveis tanto equipamento de emergência como pessoal treinado.

Deve-se ter cautela ao tratar anafilaxia com epinefrina em pacientes utilizando betabloqueadores pois a resposta pode ser insignificante ou estimular efeitos alfa-adrenérgicos e vagotônicos indesejados (hipertensão, bradicardia).

É aconselhável cuidado especial quando Hexafluoreto de Enxofre for administrado a pacientes com insuficiência pulmonar clinicamente significativa, incluindo insuficiência pulmonar obstrutiva crônica grave.

É recomendável que os pacientes permaneçam sob vigilância médica rigorosa durante a administração e pelo menos 30 minutos após a administração de Hexafluoreto de Enxofre.

Devido ao limitado número de pacientes que foram expostos ao Hexafluoreto de Enxofre em ensaios clínicos, é aconselhável cuidado especial na administração de Hexafluoreto de Enxofre a pacientes com: endocardite aguda, válvulas prostéticas, inflamações sistêmicas agudas e/ou septicemia, estados hiperativos de coagulação e/ou tromboembolia recente e doença hepática ou renal avançada. Hexafluoreto de Enxofre não está indicado para utilização em pacientes com ventilação respiratória assistida e pacientes com doença neurológica instável.

Em estudos com animais, a utilização de meio de contraste ecográfico revelou eventos adversos biológicos (por exemplo: danificação da célula endotelial e ruptura capilar) pela interação com a transmissão dos ultrassons. Embora estes eventos adversos biológicos não tenham sido reportados em humanos, é recomendada a utilização de um índice mecânico baixo.

População pediátrica

Como não foi estabelecida a segurança e a eficácia da administração de Hexafluoreto de Enxofre em pacientes com idade inferior a 18 anos, o produto não deve ser administrado nestes pacientes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

De acordo com os perfis farmacodinâmico e farmacocinético, os efeitos do Hexafluoreto de Enxofre na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas são nulos ou quase desprezíveis.

O médico deve decidir em cada caso individual em quanto tempo o paciente pode dirigir veículos ou operar máquinas, com base na investigação realizada e nas condições clínicas do paciente, especialmente se medicações concomitantes tais como sedativos e ansiolíticos foram utilizados durante o procedimento.

Gravidez e lactação

Hexafluoreto de Enxofre não foi estudado em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que diz respeito a toxicidade reprodutiva.

Como precaução, é preferível evitar o uso de Hexafluoreto de Enxofre durante a gravidez.

Não é conhecido se o Hexafluoreto de Enxofre ou seus metabólitos são excretados no leite materno. No entanto, baseado na sua rápida eliminação do corpo através do ar expirado, considera-se que a amamentação pode ser retomada duas a três horas após a administração de Hexafluoreto de Enxofre.

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de eficácia

---

Ecocardiografia

Em três estudos principais, a eficácia de Hexafluoreto de Enxofre foi comparada com a de outro meio de contraste ou a injeções salinas em um total de 317 pacientes com suspeita de doença cardíaca e delimitação das bordas do endocárdio sub ótimas em ecocardiografia em repouso sem uso de contraste.

Em todos esses estudos, a administração de Hexafluoreto de Enxofre resultou em aumentos significativamente maiores no resultado da delimitação da borda ventricular esquerda do endocárdio relativo às imagens iniciais sem contraste como resultou a administração de meios de contraste.

Em todos os três estudos, o grau de opacificação ventricular esquerda e a duração de contraste útil foi maior com a administração de Hexafluoreto de Enxofre do que com a administração de agentes de controle.

Doppler da macrovasculatura

Dois estudos examinaram o efeito de Hexafluoreto de Enxofre em um total de 359 pacientes com suspeita de doença vascular que não obtiveram um diagnóstico completo no exame Doppler sem o uso de contraste. Geralmente a administração de Hexafluoreto de Enxofre resulta em aumentos significativos do ponto de partida em qualidade global de resultado de exame de Doppler para todas as leituras fora do local em todas as doses e em todas as áreas anatômicas. A administração de Hexafluoreto de Enxofre melhorou a exatidão diagnóstica de avaliações de Doppler, isto é, aumentou o índice de concordância entre o diagnóstico de Doppler e o diagnóstico de uma modalidade de imagem de referência.

Doppler de microvasculatura

Um estudo multicêntrico examinou a eficácia de Hexafluoreto de Enxofre para produzir realce clinicamente útil de sinais de Doppler em exames da vascularização de lesões focais em órgãos diferentes, em 212 pacientes que apresentaram um exame de ecografia modo B com lesão parenquimal focal.

Neste estudo a mudança do ponto de partida na qualidade global do exame de Doppler foi estatisticamente significativa na mama e no fígado.

Caracterísitcas Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: meios de contraste para ultrassonografia.

Código ATC: VO8DA.

A adição de uma solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ao pó liofilizado seguida de agitação vigorosa resulta na produção de microbolhas de Hexafluoreto de Enxofre. As microbolhas têm um diâmetro médio de 2,5 μm, sendo que 90% possui um diâmetro inferior a 6 μm e 99% possui um diâmetro inferior a 11 μm. Cada mL de Hexafluoreto de Enxofre contém 8 μl de microbolhas. A interface entre a microbolha de Hexafluoreto de Enxofre e o meio aquoso atua como um refletor da onda ultrassônica alterando tanto a ecogenicidade sanguínea como aumentando o contraste entre o sangue e o tecido que o rodeia.

A intensidade do sinal refletido depende da concentração de microbolhas e da frequência da onda ultrassônica. Com a dose clínica proposta, Hexafluoreto de Enxofre demonstrou originar um aumento significativo da intensidade do sinal em mais de 2 minutos para a imagem da ecocardiografia em modo B e em 3 a 8 minutos para a imagem Doppler da macrovasculatura e da microvasculatura.

O Hexafluoreto de Enxofre é um gás inerte, inócuo e pouco solúvel em soluções aquosas.

Existem informações publicadas em literatura sobre a utilização do gás no estudo da fisiologia respiratória e na retinopexia respiratória.

Propriedades farmacocinéticas

A quantidade total de Hexafluoreto de Enxofre administrada em uma dose clínica é extremamente pequena (em uma dose de 2 mL, as microbolhas contém 16 μL de gás). O Hexafluoreto de Enxofre se dissolve no sangue e é expirado posteriormente.

Após a administração de uma injeção intravenosa única de 0,03 ou 0,3 mL de Hexafluoreto de Enxofre/kg (1 e 10 vezes a dose clínica máxima, aproximadamente) em voluntários sadios, o Hexafluoreto de Enxofre foi eliminado rapidamente. A meia-vida de eliminação média foi de 12 minutos (entre 2 a 33 minutos). Mais de 80% do Hexafluoreto de Enxofre administrado foi recuperado do ar expirado 2 minutos após a injeção e quase 100% após 15 minutos.

Em pacientes com fibrose pulmonar intersticial difusa a percentagem de dosagem recuperada no ar expirado foi em média de 100% e a meia-vida de eliminação foi semelhante à encontrada em voluntários sadios.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e toxicidade para a reprodução.

As lesões cecais observadas em alguns estudos de dose repetida em ratos fêmea, mas não em macacos, não são relevantes no homem em condições normais de administração.