Bula do HyQvia

Terapia de reposição em adultos, crianças e adolescentes (0-18 anos)

HyQvia é indicado para pacientes com um sistema imune fraco, que não possuem anticorpos suficientes em seu sangue e tendem a apresentar infecções frequentes. Doses regulares e suficientes de HyQvia podem elevar níveis anormalmente baixos de imunoglobulina em seu sangue para níveis normais (terapia de reposição).

HyQvia é prescrito como terapia de reposição para pacientes que não possuem anticorpos suficientes, incluindo os seguintes casos:

• Pacientes com incapacidade congênita ou redução da capacidade de produzir anticorpos (imunodeficiência primária);
• Pacientes que apresentam infecções graves ou recorrente devido a um sistema imunológico enfraquecido resultante de outras condições ou tratamentos (imunodeficiência secundária).

Terapia imunomoduladora em adultos, crianças e adolescentes (0-18 anos)

HyQvia é indicado para pacientes com polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), uma forma de doença autoimune. A PDIC é caracterizada por inflamação crônica dos nervos periféricos que causa fraqueza muscular e/ou dormência principalmente nas pernas e braços. Acredita-se que o próprio sistema de defesa do corpo ataca os nervos periféricos e causa danos e inflamação nos nervos. Acredita-se que as imunoglobulinas presentes no HyQvia ajudem a proteger os nervos de serem danificados pelo sistema imunológico.

HyQvia contém duas soluções para infusão (gotejamento) sob a pele (infusão subcutânea ou SC). É fornecida em embalagem contendo um frasco de imunoglobulina humana normal a 10% (a substância ativa) e um frasco de hialuronidase humana recombinante (uma substância que auxilia a imunoglobulina humana normal a 10% a chegar ao sangue).

A imunoglobulina humana normal a 10% pertence a uma classe de medicamentos denominados “imunoglobulinas humanas normais”. Imunoglobulinas também são conhecidas como anticorpos e são encontradas no sangue de pessoas sadias. Os anticorpos são parte do sistema imune (as defesas naturais do corpo) e auxiliam o organismo a combater infecções.

A hialuronidase humana recombinante é uma proteína que facilita a infusão (gotejamento) de imunoglobulinas sob a pele e a chegada ao sistema sanguíneo. O frasco de imunoglobulina foi preparado a partir do sangue de pessoas saudáveis. As imunoglobulinas são produzidas pelo sistema imunológico do corpo humano. Elas ajudam o organismo a combater infecções causadas por bactérias e vírus ou a manter o equilíbrio do sistema imunológico (conhecido como imunomodulação). O medicamento funciona da mesma forma que as imunoglobulinas naturalmente presentes no sangue.

Não injetar ou infundir HyQvia:

• Caso seja alérgico a imunoglobulinas, hialuronidase, hialuronidase recombinante ou quaisquer outros ingredientes deste medicamento.
• Caso apresente anticorpos contra imunoglobulina A (IgA) no sangue. Isto pode ocorrer caso você tenha deficiência de IgA. Uma vez que HyQvia contém traços de IgA, você poderá apresentar uma reação alérgica.
• Em um vaso sanguíneo (via intravenosa) ou em um músculo (via intramuscular).

Instruções detalhadas para o uso do medicamento são descritas abaixo:

1. Retirar HyQvia da embalagem:
   • Deixar que os frascos cheguem à temperatura ambiente. Isto poderá levar até 60 minutos. Não utilize aparelhos de aquecimento, incluindo micro-ondas.
   • Não aquecer ou agitar HyQvia.
   • Verificar cada frasco de HyQvia antes do uso:
     • Data de validade: Não utilizar após a data de validade.
     • Cor:
       • Hialuronidase humana recombinante deverá ser límpida e incolor.
       • Imunoglobulina humana normal a 10% deverá ser límpida e incolor ou amarela pálida.
       • Se alguma das soluções estiver turva ou apresentar partículas, não utilize.
     • Tampa: A tampa protetora está na unidade do frasco duplo. Não utilizar o produto se este não possuir a tampa.
2. Reunir todos os materiais:
   • Reunir todos os itens para sua infusão. Os itens incluem: unidade(s) de frasco duplo de HyQvia, materiais para infusão (conjunto de agulha subcutânea, recipiente com solução (bolsa ou seringa), curativo e fitas adesivas transparentes estéreis, tubos da bomba, dispositivos de transferência, seringas, gaze e fita adesiva), recipiente para materiais perfurocortantes, bomba de infusão e livro de registro de tratamento e outros materiais, conforme necessários.
     
3. Preparar uma área de trabalho limpa.
4. Lavar as mãos:
   • Lavar bem as mãos. Posicionar e abrir todos os materiais conforme instruído por seu profissional da saúde.
     
5. Abrir a(s) unidade(s) de frasco duplo de HyQvia:
   • Remova a(s) tampa(s) protetora(s) roxa(s) e certifique-se de que as tampas azuis dos frascos foram removidas. Caso contrário, remova-as manualmente para expor as rolhas dos frascos.
     
   • Preparar para transferir o componente hialuronidase humana recombinante de HyQvia, limpando a rolha de cada frasco com uma lenço umedecido com álcool, caso instruído, e deixar secar ao ar (no mínimo 30 segundos).
6. Preparar o frasco de hialuronidase humana recombinante (HY):
   • Retirar a seringa estéril menor da embalagem e anexar a um aplicador sem ventilação ou agulha (dispositivo).
   • Puxar o êmbolo, preencher a seringa menor com ar igual à quantidade de hialuronidase humana recombinante no(s) frasco(s) de HY.
     
   • Retirar a tampa da agulha/dispositivo de transferência sem ventilação.
   • Inserir a extremidade da agulha/dispositivo de transferência sem ventilação no centro da rolha do frasco e empurrar diretamente para baixo. Empurrar o ar no frasco.
   • Virar o frasco de cabeça para baixo, com a agulha/dispositivo de transferência sem ventilação permanecendo no frasco. A ponta da seringa estará apontando para cima.
   • Aspirar todo o conteúdo da hialuronidase humana recombinante na seringa.
   • Repetir a etapa 6, caso mais de um frasco de hialuronidase humana recombinante seja necessário para sua dose.
   • Se possível, combinar toda a hialuronidase humana recombinante necessária para toda a dose de IgG na mesma seringa.
   • Retirar quaisquer bolhas de ar apontando a extremidade da seringa para cima e suavemente batendo na seringa com seu dedo. Empurrar de modo lento e cauteloso o êmbolo para retirar qualquer ar restante.
7. Preparar o conjunto de agulha com hialuronidase humana recombinante (HY):
   • Se usar o método manual para infusão (HY):
     • Conecte a seringa preenchida com hialuronidase humana recombinante ao conjunto de agulhas.
     • Empurre o êmbolo da seringa menor para remover o ar e encha a agulha até as “asas” da agulha com a hialuronidase humana recombinante
       
       • Nota: O seu profissional da saúde pode recomendar o uso de um conector “Y” (para mais de um local) ou outra configuração de conjunto de agulhas.
   • Se usar o método da bomba para infusão (HY):
     • Conecte a seringa preenchida com hialuronidase humana recombinante (HY) ao tubo da bomba e depois ao conjunto de agulhas.
     • Empurre o êmbolo da seringa (de volume maior, se necessário) para remover o ar e encher o tubo da bomba e a agulha até as “asas” da agulha com a hialuronidase humana recombinante.
8. Preparar imunoglobulina humana normal a 10% frasco:
   • Preparar para transferir o componente imunoglobulina a 10% de HyQvia, limpando a rolha de cada frasco com uma lenço umedecido com álcool, caso instruído, e deixar secar ao ar (no mínimo 30 segundos).
   • Imunoglobulina humana normal a 10% de HyQvia poderá ser infundida:
     • Reunindo o conteúdo dos frascos em uma seringa maior (a) ou em uma bolsa de infusão (b) conforme preferência do profissional de saúde, dependendo da bomba de infusão a ser utilizada.
       
     • Diretamente do frasco de IG. Inserir o aplicador do tubo da bomba com ventilação ou aplicador e agulha com ventilação no(s) frasco(s) de imunoglobulina humana normal a 10%. Preencher o tubo da bomba de administração e reserve, até que hialuronidase humana recombinante tenha sido totalmente administrada.
   • Caso seja necessário mais de um frasco para uma dose completa, conectar os frascos subsequentes após a administração completa do primeiro frasco.
9. Preparar a bomba de infusão.
   • Seguir as instruções do fabricante para preparação da bomba de infusão.
10. Preparar o local de infusão:
    • Escolher um local de infusão na parte intermediária ou superior do abdômen ou coxa. Vide imagem para a localização do local de infusão.
      
      • Para doses superiores a 600 mL, infundir em 2 locais, em regiões opostas do corpo. 
      • Se estiver usando três locais, os locais devem estar separados por pelo menos 10 cm.
    • Evitar áreas ósseas, vasos sanguíneos visíveis, cicatrizes e quaisquer áreas de inflamação ou infecção.
    • Alternar os locais de infusão, escolhendo lados opostos do corpo entre as futuras infusões.
    • Se instruído por seu profissional da saúde, limpar o(s) local(is) de infusão com uma lenço umedecido com álcool. Deixar secar (no mínimo 30 segundos).
      
11. Inserir a agulha:
    • Retirar a cobertura da agulha. Pegar firmemente e pinçar no mínimo 2 a 2,5 cm de pele entre dois dedos.
    • Inserir totalmente a agulha até as asas da agulha com um movimento rápido direto na pele, em um ângulo de 90°. As asas deverão ficar encostadas na pele.
      
    • Manter a agulha no lugar com fita adesiva estéril.
    • Repetir esta etapa caso tenha um segundo local de infusão.
12. Verificar o posicionamento adequado da agulha antes do início da infusão, caso instruído por seu profissional da saúde.
    
13. Fixar a agulha na pele:
    • Fixar a(s) agulha(s) no local, colocando um curativo transparente estéril sobre a agulha.
      
    • Verificar ocasionalmente o(s) local(is) de infusão durante toda a infusão para detectar possível deslocamento ou vazamento.
14. Administrar primeiro a infusão de hialuronidase humana recombinante:
    • Divida o conteúdo igualmente entre todos os locais, se mais de um local for usado.
      • SE usar o método manual para infusão (HY):
        • Empurre lentamente o êmbolo da seringa menor com a hialuronidase humana recombinante a uma velocidade inicial de infusão de aproximadamente 1 a 2 mL/minuto por local e aumente conforme tolerado.
          
      • SE usar o método da bomba de infusão (HY):
        • Se estiver usando uma bomba de infusão, prepare a bomba para infundir a hialuronidase humana recombinante a uma velocidade inicial de infusão de 60 a 120 mL/hora por local e aumente conforme tolerado.
15. Administrar imunoglobulina humana normal a 10%:
    • Após infusão de todo o conteúdo da seringa menor (hialuronidase humana recombinante), retirar a seringa do conjunto de agulha/bomba de infusão.
    • Conecte o tubo da bomba ao frasco de IG ou a seringa maior que contém imunoglobulina humana normal a 10% ao conjunto da agulha.
    • Administrar imunoglobulina humana normal a 10% com uma bomba nas velocidades prescritas.
16. Lavar o tubo da bomba quando a infusão estiver concluída:
    • Se o profissional de saúde achar necessário, anexar uma bolsa de solução fisiológica/seringa de lavagem ao tubo da bomba/conjunto de agulha para empurrar a imunoglobulina humana normal a 10% até as “asas” da agulha. Não infundir a solução salina no tecido subcutâneo.
17. Retirar o conjunto da agulha:
    • Retirar o conjunto da agulha tirando o curativo em todas as extremidades.
    • Puxar as “asas” da agulha diretamente para cima e para fora.
      
    • Pressionar suavemente um pequeno pedaço de gaze sobre o local da agulha e cobrir com curativo.
    • Descartar a(s) agulha(s) no recipiente para materiais perfurocortantes.
      • Descartar o recipiente para materiais perfurocortantes utilizando as instruções fornecidas no recipiente, ou contatar seu profissional da saúde.
18. Registrar a infusão:
    • Retirar o rótulo destacável do frasco de HyQvia, que possui o número do lote e data de validade do produto, e colocar o rótulo em seu registro/livro de tratamento.
    • Escrever a data, horário, dose, local(is) de infusão (para auxiliar na rotação dos locais) e quaisquer reações após cada infusão.
    • Descartar qualquer produto não usado no frasco e os materiais.

Sempre utilize este medicamento exatamente como seu médico o informou. Verifique com seu médico caso não tenha certeza.

HyQvia deverá ser infundido sob a pele (administração subcutânea ou SC).

O tratamento com HyQvia será iniciado pelo seu médico ou enfermeiro, porém você poderá ter permissão para utilizar o medicamento em casa depois de ter recebido as primeiras infusões sob supervisão médica e depois de ter sido adequadamente treinado (e/ou seu tutor). Você e seu médico decidirão se você poderá utilizar HyQvia em casa. Não inicie o tratamento com HyQvia em casa até que tenha recebido instruções completas.

Dose

Terapia de reposição

Seu médico calculará a dose correta com base em seu peso corporal, em qualquer tratamento anterior que possa ter recebido e na sua resposta ao tratamento. A dose inicial recomendada é aquela que fornece 400 a 800 mg de substância ativa por kg de peso corporal ao mês. No início, você receberá um quarto da dose em intervalos de 1 semana. Esta dose será elevada gradualmente para doses maiores em intervalos de 3 a 4 semanas nas infusões seguintes. Algumas vezes, seu médico poderá recomendar que doses mais elevadas sejam divididas e administradas em dois locais de uma vez. Seu médico também poderá ajustar a dose dependendo da sua resposta ao tratamento.

Terapia imunomoduladora

O seu médico irá calcular a dose correta com base nos tratamentos anteriores que você possa ter recebido e na sua resposta ao tratamento. A terapia geralmente começa 1 a 2 semanas após a última infusão de imunoglobulina, administrada por via subcutânea na dose equivalente semanal calculada. O seu médico pode ajustar a dose e a frequência com base na sua resposta ao tratamento.

Caso a dose diária máxima seja excedida (> 120 g) ou, se você não tolerar o volume de infusão de imunoglobulina, a dose pode ser dividida e administrada em vários dias, com intervalo de 48 a 72 horas entre as doses para absorção adequada, e a administração de hialuronidase também deve ser dividida adequadamente.

Tratamento inicial

Seu tratamento será iniciado por um médico ou enfermeiro com experiência no tratamento de pacientes com sistema imune fraco (imunodeficiência) ou PDIC (polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica) e na orientação dos pacientes para tratamento domiciliar. Você será observado cautelosamente por toda a infusão e por, no mínimo, 1 hora após o término da infusão, para verificar se tolera bem o medicamento. No início, seu médico ou enfermeiro utilizará uma velocidade de infusão lenta e a aumentará gradualmente durante a primeira infusão e nas infusões seguintes. Quando o médico ou enfermeiro tiver encontrado a dose e velocidade de infusão ideais, você poderá administrar o medicamento em casa.

Tratamento domiciliar

Não utilize HyQvia em casa até receber instruções e treinamento do profissional de saúde.

Você será instruído sobre:

• Técnicas de infusão sem germes (asséptica);
• Uso de bomba de infusão ou acionador de seringa (se necessário);
• Manutenção de diário de tratamento; e
• Medidas a serem realizadas em caso de efeitos colaterais graves.

Você deverá seguir cautelosamente as instruções de seu médico sobre a dose, velocidade de infusão e cronograma de infusão de HyQvia, de modo que o tratamento funcione para você.

As velocidades de infusão do IG 10% são recomendadas por local de infusão e estão descritas na Tabela 1.

Tabela 1. Velocidades de infusão do IG 10% recomendadas por local de infusão.

As velocidades de infusão acima indicadas são para um único local de infusão. Caso o paciente necessite de 2 ou 3 locais, as velocidades de infusão podem ser ajustadas de acordo (ou seja, dobradas ou triplicadas com base na velocidade máxima da bomba de infusão).

Se você tiver um vazamento no local de infusão

Pergunte seu médico ou farmacêutico ou enfermeiro se outro tamanho de agulha seria mais adequado para você.

Qualquer alteração do tamanho da agulha terá de ser supervisionada pelo seu médico.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Caso acredite ter utilizado mais HyQvia do que deveria, converse com seu médico o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não infundir duas doses de HyQvia para compensar uma dose esquecida. Caso acredite ter esquecido uma dose, converse com seu médico o mais rápido possível.

Caso tenha quaisquer outras dúvidas sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico ou enfermeiro antes que você receba ou use HyQvia.

Informe o seu médico ou profissional de saúde antes do tratamento se alguma das circunstâncias listadas abaixo se aplica a você:

Você ou seu filho podem ser alérgicos às imunoglobulinas sem saber. Reações alérgicas como queda súbita na pressão arterial ou choque anafilático (uma queda súbita na pressão arterial com outros sintomas como inchaço de garganta, dificuldades para respirar e erupção cutânea) são raras, porém podem ocorrer ocasionalmente, mesmo que você não tenha apresentado previamente problemas com tratamentos similares. Você apresenta maior risco de reações alérgicas se apresentar deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA.

Os sinais ou sintomas destas reações alérgicas raras incluem:

• Sensação de tontura, tonturas ou desmaio;
• Erupção cutânea e coceira, inchaço na boca ou garganta, dificuldade para respirar, respiração ruidosa;
• Frequência cardíaca anormal, dor no peito, lábios ou dedos das mãos ou dos pés azulados;
• Visão embaçada.

Caso perceba quaisquer destes sinais durante a infusão, informe seu médico ou enfermeiro imediatamente. Ele decidirá se reduzirá a velocidade de infusão ou se a interromperá totalmente.

Seu médico ou enfermeiro infundirá hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) seguida de imunoglobulina (IG) lentamente e o monitorará atentamente nas primeiras infusões, de modo que qualquer reação alérgica possa ser imediatamente detectada e tratada.

• O seu médico terá cuidado especial se você tiver sobrepeso, for idoso, tiver diabetes, estiver acamado há muito tempo, tiver hipertensão arterial, tiver um volume sanguíneo baixo (hipovolemia), tiver problemas nos vasos sanguíneos (doenças vasculares), tiver uma tendência aumentada para a coagulação do sangue (trombofilia ou episódios trombóticos) ou tiver uma doença ou uma condição que faça com que o seu sangue engrosse (sangue hiperviscoso). Nessas circunstâncias, as imunoglobulinas podem aumentar o risco de ataque cardíaco (infarto cardíaco), acidente vascular cerebral, coágulos sanguíneos no pulmão (embolia pulmonar) ou bloqueio de um vaso sanguíneo na perna, embora apenas muito raramente.
  • Se notar algum destes sinais e sintomas, incluindo falta de ar, dor, inchaço de um membro e dor no peito durante a infusão, informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro. Eles decidirão se diminuem a velocidade de infusão ou se a interrompem completamente.

O seu médico ou enfermeiro irá monitorá-lo cuidadosamente durante as infusões para que quaisquer acontecimentos tromboembólicos possam ser detectados e tratados imediatamente.

• Você receberá este medicamento em doses elevadas em 1 ou 2 dias, e se tiver um grupo sanguíneo A, B ou AB e tiver uma condição inflamatória subjacente. Nessas circunstâncias, tem sido comumente relatado que as imunoglobulinas aumentam o risco de degradação dos glóbulos vermelhos (hemólise).
• Foi relatada inflamação das membranas que circundam o cérebro e a medula espinhal (síndrome da meningite asséptica) em associação com o tratamento com imunoglobulina. 
  • Se notar algum destes sinais e sintomas, incluindo dor de cabeça intensa, rigidez de nuca, sonolência, febre, fotofobia, náuseas e vômitos após a infusão, informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro. 

O seu médico decidirá se é necessário realizar mais testes e se o uso de HyQvia deve ser continuado.

Velocidade de infusão

É muito importante infundir o medicamento na velocidade correta. Seu médico ou enfermeiro o aconselhará sobre a velocidade adequada de infusão a ser utilizada quando estiver infundindo HyQvia em casa.

Monitoramento durante a infusão

Determinados efeitos colaterais poderão ocorrer mais frequentemente se:

• Você estiver recebendo HyQvia pela primeira vez;
• Você tiver recebido outra imunoglobulina e tiver sido transferido para HyQvia;
• Tiver havido um intervalo longo (por exemplo, mais de 2 ou 3 intervalos de infusão) desde a última vez que recebeu HyQvia.

Nestes casos, você será atentamente monitorado durante sua primeira infusão e pela primeira hora após o término de sua infusão.

Em todos os demais casos, você deverá ser monitorado durante a infusão e por no mínimo 20 minutos depois de ter recebido HyQvia pelas primeiras infusões.

Tratamento domiciliar

Antes de iniciar o tratamento domiciliar você deverá designar uma pessoa como tutor. Você e seu tutor serão treinados a detectar os sinais iniciais de efeitos colaterais, principalmente reações alérgicas. Este tutor deverá auxiliá-lo a estar atento a possíveis efeitos colaterais. Durante a infusão, você deverá monitorar possíveis primeiros sinais de efeitos colaterais.

Caso apresente quaisquer efeitos colaterais, você ou seu tutor deve interromper a infusão imediatamente e contatar um médico.

Caso apresente um efeito colateral grave, você ou seu tutor deve buscar imediatamente tratamento emergencial.

Disseminação de infecções localizadas

Não infundir HyQvia no interior ou ao redor de uma área infectada ou com avermelhada e com inchaço na sua pele, uma vez que isso poderá causar disseminação da infecção.

Não foram observadas alterações em longo prazo (crônicas) na pele nos estudos clínicos.

Quaisquer inflamações crônicas, protuberâncias (nódulos) ou inflamações crônicas ocorridas no local de infusão e com duração superior a alguns dias deverão ser relatadas seu médico.

Efeitos nos testes sanguíneos

HyQvia contém muitos anticorpos diferentes, alguns dos quais podem afetar os testes sanguíneos (testes sorológicos).

Informe seu médico sobre seu tratamento com HyQvia antes de qualquer teste sanguíneo.

Informações sobre o material de origem de HyQvia

A imunoglobulina humana normal a 10% de HyQvia e albumina sérica humana (um componente da hialuronidase humana recombinante) são produzidas a partir do plasma humano (a parte líquida do sangue).

Quando medicamentos são fabricados a partir do sangue humano ou plasma, determinadas medidas são realizadas para prevenção de transmissão de infecções aos pacientes. Estas incluem:

• Seleção cautelosa dos doadores de sangue e plasma para garantir que os indivíduos em risco de apresentar infecções sejam excluídos, e
• Teste de cada doação e pools de plasma quanto aos sinais de vírus/infecções.

Os fabricantes destes produtos também incluem etapas no processamento de sangue ou plasma que podem inativar ou remover vírus. Apesar destas medidas, quando medicamentos preparados a partir do sangue ou plasma humano são utilizados, a possibilidade de transmissão de infecção não poderá ser totalmente descartada. Isto também se aplica a quaisquer vírus desconhecidos ou emergentes ou outros tipos de infecções.

As medidas realizadas para fabricação de HyQvia são consideradas eficazes para vírus envelopados, como vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B e vírus da hepatite C e para os vírus não envelopados de hepatite A e parvovírus B19.

As imunoglobulinas não foram associadas a infecções por hepatite A ou parvovírus B19 possivelmente porque os anticorpos contra estas infecções, que estão presentes em HyQvia, são protetores.

Recomenda-se enfaticamente que a cada vez que utilize HyQvia, os dados a seguir sejam registrados em seu diário de tratamento:

• Nome do produto;
• Data de administração;
• Número de lote do medicamento; e
• Volume injetado, velocidade de infusão, número e locais de infusão.

Crianças e adolescentes

Terapia de reposição

As mesmas indicações, dose e frequência de infusão dos adultos aplicam-se às crianças e aos adolescentes (0-18 anos).

Terapia imunomoduladora

A segurança e a eficácia de HyQvia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes (0-18 anos) com PDIC (polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica).

Dirigir e operar máquinas

Os pacientes poderão apresentar efeitos colaterais (por exemplo, tontura ou náusea) durante o tratamento com HyQvia, que podem afetar a capacidade de dirigir e operar máquinas. Se isto ocorrer, você deverá aguardar até o desaparecimento das reações.

HyQvia contém sódio

Este medicamento contém 5,0 a 60,5 mg de sódio (principal componente do sal de cozinha/mesa) em cada frasco de hialuronidase humana recombinante de HyQvia. Isto é equivalente a 0,25 a 3% da ingestão máxima diária recomendada para um adulto. A IG a 10% é praticamente livre de sódio.

Gestação, lactação e fertilidade

Os dados dos efeitos do uso crônico de hialuronidase humana recombinante na gestação, lactação e fertilidade são limitados. HyQvia deverá ser utilizado por gestantes e lactantes apenas após discussão com seu médico.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todos os medicamentos, este medicamento poderá causar efeitos colaterais, embora nem todos os apresentem.

Determinados efeitos colaterais, como dor de cabeça, calafrios ou dores no corpo, poderão ser reduzidos pela diminuição da velocidade de infusão.

Efeitos colaterais sérios

Infusões de medicamentos como HyQvia poderão ocasionalmente resultar em reações alérgicas graves, porém raras. Você poderá apresentar uma redução súbita na pressão arterial e, em casos isolados, choque anafilático. Os médicos estão cientes destes possíveis efeitos colaterais e o monitorarão durante e após as infusões iniciais.

Os sinais ou sintomas típicos incluem:

Sensação de tontura leve, tontura ou desmaio, erupção cutânea e coceira, inchaço na boca ou garganta, dificuldade para respirar, respiração ruidosa, frequência cardiaca anormal, dor no peito, lábios ou dedos das mãos ou pés azuis, visão embaçada.

• Informar imediatamente seu médico ou enfermeiro caso perceba qualquer destes sinais durante a infusão.
• Ao usar HyQvia em casa, você deverá realizar a infusão na presença de um tutor designado que o auxiliará a permanecer alerta quanto a reações alérgicas, interromper a infusão e buscar auxílio, se necessário.
• Veja o item "Quais cuidados devo ter ao usar o HyQvia?" sobre o risco de reações alérgicas e uso domiciliar de HyQvia.

Efeitos colaterais muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 infusões)

• Reações no local da infusão (incluindo todas as reações no local da infusão listadas abaixo). Essas reações geralmente desaparecem em poucos dias.

Efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 infusões)

• Dor de cabeça;
• Enjôo (náusea);
• Reações no local da infusão, incluindo dor, desconforto, sensibilidade, vermelhidão, inchaço e coceira;
• Sensação de calor, febre;
• Fraqueza (astenia), cansaço (fadiga), falta de energia (letargia) e mal-estar geral.

Efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 infusões)

• Tontura;
• Enxaqueca;
• Sensações como dormência, formigamento, picadas (parestesia);
• Batimentos cardíacos acelerados (taquicardia);
• Pressão arterial alta (hipertensão);
• Dor abdominal / sensibilidade abdominal;
• Distensão abdominal;
• Diarreia;
• Vômito;
• Vermelhidão da pele (eritema);
• Erupção;
• Coceira (prurido);
• Erupção cutânea pruriginosa (urticária);
• Dor muscular (mialgia);
• Dor nas articulações (artralgia);
• Dor nas costas;
• Dor nos membros (incluindo desconforto nos membros);
• Dor torácica musculoesquelética;
• Rigidez articular;
• Reações no local da infusão (tais como descoloração, equimose (mancha roxa), hematoma, hemorragia, lesão/perfuração dos vasos sanguíneos, massa (nódulo), endurecimento, inchaço (edema), arrepios, sensação de ardor, erupção cutânea);
• Edema genital.

Efeitos colaterais raros (podem afetar até 1 em 1.000 infusões)

• Tremor;
• Derrame;
• Pressão arterial baixa (hipotensão);
• Dificuldade em respirar (dispneia);
• Dor na virilha;
• Urina marrom (hemossiderinúria);
• Transpiração excessiva (hiperidrose);
• Inflamação no local da infusão;
• Calor no local da infusão;
• Sensações como dormência, formigueiro, picadas no local da infusão (parestesia no local da infusão);
• Resultado positivo para o teste de Coombs.

Frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Inflamação das camadas que revestem o cérebro e a medula espinhal (meningite asséptica);
• Reações alérgicas (hipersensibilidade);
• Vazamento no local da infusão;
• Doenças semelhantes a gripe.

Caso apresente quaisquer efeitos colaterais, converse com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer possíveis efeitos colaterais não listados nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro caso esteja administrando, tenha administrado recentemente ou possa administrar quaisquer outros medicamentos.

Vacinações

HyQvia poderá reduzir o efeito de algumas vacinas virais, como sarampo, rubéola, caxumba e varicela (vacinas de vírus vivo). Portanto, depois de receber HyQvia, talvez você precise aguardar até 3 meses antes de receber determinadas vacinas. Talvez você precise aguardar até 1 ano depois de receber HyQvia antes que possa receber a vacina de sarampo.

Informe ao seu médico ou enfermeiro responsável pela sua vacinação sobre seu tratamento com HyQvia.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Solução injetável de imunoglobulina humana normal (imunoglobulina a 10% ou IG 10%)

Embalagem com um frasco de imunoglobulina humana normal e um frasco de hialuronidase humana recombinante (rHuPH20).

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico.

Resultado de Eficácia

Imunodeficiências primárias (PID)

Foram realizados dois estudos prospectivos, abertos e multicêntricos para investigar a eficácia, segurança e propriedades farmacocinéticas de Imunoglobulina G 5% em pacientes com PID:

• No Estudo 941¹, Imunoglobulina G 5% foi administrado em 17 pacientes com PID por infusão intravenosa de cerca de 400 mg/kg de peso corporal (8 mL/kg) no intervalo de 3 a 4 semanas ao longo de um período de 6 meses. Critérios para avaliação da eficácia incluíram a taxa de infecção, uso de antibióticos e número de dias com febre acima de 38,0 °C.
• A taxa de infecção anual de 4,0 ± 3,6 infecções por paciente por ano sob tratamento com Imunoglobulina G 5% foi levemente superior à taxa calculada para os 6 meses anteriores ao estudo (2,5 ± 3,2 infecções por ano). Em uma coleta de dados retrospectiva para o período correspondente a um ano antes do estudo (inverno de 1999/2000), demonstrou-se que a taxa de infecção anual no inverno de 1999/2000 foi ligeiramente superior (4,5 ± 5,3 infecções por ano) do que a taxa quando sob tratamento com Imunoglobulina G 5%. O intervalo de confiança de 95% para a diferença entre os dois períodos de inverno variou entre -2,7 e 3,6 infecções por ano (p = 0,7572).
• No Estudo 957² um total de 51 pacientes com PID estavam sob terapia infusional com Imunoglobulina G 5% 0,4-0,8 g/kg de peso corporal durante 12 meses em intervalos de dose de 4 semanas (n = 48) ou 3 semanas (n = 3). Critérios para avaliação da eficácia incluíram a taxa de infecção, ou seja, número de infecções bacterianas graves agudas (IBGA), uso de antibióticos, número de dias com febre acima de 38,0 °C, número de dias hospitalizado, dias de falta na escola / trabalho e ocorrência de novas infecções agudas relevantes (IAR).
• Apenas uma IBGA foi registrada para aqueles em terapia com Imunoglobulina G 5%. Em um período de observação total de 18.313 dias e 50,17 pacientes-ano no estudo, a taxa de infecção anual foi calculada em 0,02 IBGA / paciente / ano (IC 99%: [0,00; 0,11]). O número total médio de IBGA foi de 0,02 ± 0,14 (mediana: 0,00, intervalo: 0,00-1,00).
• Um total de 128/630 eventos (20,3%) foram classificados como infecções agudas relevantes (IAR) em 40/51 pacientes (78,4%; 101 respiratórias, 27 outras), mais frequentemente especificadas como bronquite, sinusite, infecção do trato respiratório, rinite e faringite. A taxa anual de IARs primárias respiratórias por paciente foi de 2,0 e a taxa anual por paciente para dias com IARs respiratórias apresentou boa correspondência com os dias em uso de antibióticos, excluindo profiláticos (40,38 vs 32,65).

Tratamento de imunodeficiências secundárias

As quatro doenças seguintes causam imunodeficiência secundária típica:

• (i) Em 50% dos pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC), as infecções são a causa mais comum de morte. Embora os distúrbios da imunidade celular (linfócitos T, células NK, leucopenia) sejam comuns, a hipogamaglobulinemia profunda foi a causa da alta taxa de infecção em um estudo clínico controlado por placebo (duplo-cego) em pacientes com LLC e hipogamaglobulinemia. Neste estudo, a eficácia de IVIg versus placebo sobre a taxa de infecção foi investigada³ e evidências foram obtidas mostrando que infecções bacterianas em pacientes com LLC podem ser prevenidas com terapia com IVIg, sem efeito sobre a incidência de complicações virais e fúngicas. Há um consenso geral de que os pacientes com LLC e um nível de IgG inferior a 6 g/L e infecções recorrentes (sobretudo com a falta de anticorpos específicos contra pneumococos) devem ser tratados com IVIg.
• (ii) Mieloma múltiplo. Os pacientes com mieloma múltiplo sofrem mais frequentemente de infecções bacterianas recorrentes, e há evidência de que eles se beneficiem da administração regular de imunoglobulina (0,5 g/kg de peso corporal a cada 4 semanas)⁴.
• (iii) Vírus da imunodeficiência humana. Pacientes com infecções por HIV sofrem de distúrbios da imunidade celular (linfócitos T). Deficiência na imunidade humoral também é comum em pacientes pediátricos e isso se correlaciona com infecções recorrentes causadas por Streptococcus pneumoniae. De acordo com os resultados de vários estudos clínicos bem controlados⁵, o tratamento combinado com antirretrovirais e IVIg é eficaz. As crianças com contagem de CD4 (+) acima de 200/μL se beneficiam significativamente da terapia com IVIg com uma diminuição menos rápida de células-auxiliares. Contudo, os respectivos estudos foram realizados antes da introdução da terapia antirretroviral altamente ativa (do inglês HAART). Ao contrário das crianças infectadas pelo HIV, IVIg em pacientes adultos infectados pelo HIV é ineficaz⁶.
• (iv) Transplante alogênico de medula óssea. IVIg provou ser eficaz como parte do regime de condicionamento e após o transplante. Para o tratamento de infecções e profilaxia do enxerto versus doença hospedeira a dosagem deve ser adaptada individualmente. Em caso de diminuição persistente dos níveis de anticorpos, substituições devem ser continuadas até que os níveis de anticorpos retornem ao normal.

Tratamento de doenças autoimunes

As imunoglobulinas intravenosas podem reduzir a resposta imune humoral pela sua ação direta sobre a ativação e a diferenciação de células-B. Outros mecanismos efetores discutidos são o bloqueio anti-idiotípico de auto anticorpos, a inibição de receptores Fcγ e a citotoxicidade celular mediada por anticorpos. A inibição de receptores Fcγ tem uma profunda influência sobre as células efetoras do sistema imune, por exemplo em células NK, monócitos, macrófagos e outros elementos do sistema fagocitário mononuclear (SFM). De um modo semelhante, a inibição dos receptores de complemento e a neutralização de produtos de degradação do complemento ativados têm um efeito anti-inflamatório. IVIg tem uma influência direta sobre a população de células T e pode neutralizar superantígenos e, assim, evitar os processos de ativação relevantes. A ligação plasmática de citocinas pró-inflamatórias, tais como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), a interleucina-1 (IL-1) e a interleucina-6 (IL-6) pode impedir os processos de ativação da inflamação.

Os resultados das investigações sobre IVIg influenciaram a imunologia clínica e a imunofarmacologia e vêm ampliando a variedade de doenças autoimunes como indicações para o uso clínico destes medicamentos hematogênicos.

Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)

No Estudo 942⁷ Imunoglobulina G 5% foi administrado por via intravenosa em 24 pacientes com PTI 1g/kg de peso corporal por dia durante 2 dias ou 0,4 g/kg de peso corporal por dia, durante 5 dias consecutivos (dose total de 2 g/kg de peso corporal por curso de tratamento).

O parâmetro de eficácia primária foi a resposta de plaquetas. Pacientes foram considerados respondedores se a contagem de plaquetas aumentasse acima de 50/nL durante o estudo. 22/24 pacientes responderam ao tratamento Imunoglobulina G 5%, ou seja, a taxa de resposta global foi de 91,7%; 14/15 (93,3%) no grupo de 2 dias versus 8/9 (88,9%) dos pacientes no grupo de 5 dias, mostrando assim uma resposta significativa para Imunoglobulina G 5% em ambos os regimes de dose. O tempo médio total de resposta foi de 4 ± 2 dias, a duração da resposta foi de 24 ± 4 dias. A média da contagem máxima de plaquetas na população respondedora foi de 245 ± 137/nL. O tempo médio total para até a contagem máxima de plaquetas foi de 9 ± 5 dias.

Para a maioria dos pacientes, durante o período de estudo total de 28 dias, houve aumento na contagem de plaquetas até ao dia 7 ou o dia 14, respectivamente, com uma posterior diminuição nos dias 21 e 28. No entanto, ao final do período de estudo a contagem de plaquetas ainda estava acima de 50/nL em 11/22 respondedores.

Síndrome de Guillain Barré

Foram realizados dois estudos clínicos^8,9 de larga escala em pacientes com Síndrome de Guillain Barré comparando a troca de plasma (PE) e terapia com IVIg.

No estudo holandês⁹ publicado em 1992, 74 pacientes foram tratados com IVIg (2 g/kg de peso corporal) e 73 com troca de plasma. A proporção de pacientes cuja pontuação funcional melhorou em um ou mais graus dentro de 4 semanas após o fim do tratamento foi significativamente mais elevada no grupo tratado com IVIg do que no grupo tratado com a troca de plasma (IVIg; 53%, vs. PE: 34%). O tratamento com IVIg também foi superior em relação aos parâmetros-alvo secundários tais como a duração da ventilação, o número de pacientes ainda sendo ventilados 2 semanas após o final do tratamento, e o tempo de recuperação da capacidade de andar.

Em um segundo estudo clínico multicêntrico randomizado⁸, 130 pacientes receberam IVIg, 121 foram tratados com PE, e 128 pacientes receberam uma combinação de PE e IVIg. Neste estudo, não houve diferença entre os grupos de tratamento no que diz respeito à pontuação funcional após 4 semanas. Os vários tratamentos foram também igualmente eficazes com relação à duração da ventilação, o tempo de recuperação da capacidade de caminhar, bem como a duração da internação. Além disso, verificou-se que a combinação de PE e IVIg não levou à uma melhora mais rápida das pontuações funcionais¹⁰.

Síndrome de Kawasaki

A condução da Síndrome de Kawasaki aguda é direcionada a uma redução na inflamação do miocárdio e da parede da artéria coronária e prevenção de trombose coronária. Ácido acetilsalicílico (AAS) em combinação com altas doses de IVIg é a atual terapia padrão-ouro¹¹. O tratamento de pacientes com Síndrome de Kawasaki com AAS é considerado importante devido à ação anti-inflamatória e antitrombótica do AAS. No entanto, não há dados convincentes disponíveis mostrando que o AAS reduz anomalias da artéria coronária. A combinação de AAS com IVIg mostrou reduzir a febre, a toxicidade, e sintomas articulares dentro de 48 horas. É administrado em doses de 80-100 mg/kg de peso corporal por dia em quatro doses divididas para atingir um nível sérico de salicilato no soro de 20-25 mg/dL durante a fase aguda da doença. Vários estudos demonstraram que altas doses de IVIg (acima de 1 g/kg de peso corporal) em combinação com outra terapia é segura e eficaz na redução da prevalência de anomalias das artérias coronárias na Síndrome de Kawasaki. Rowley et al.12 demonstraram que IVIg não só reduziu a prevalência global de anomalias da artéria coronária, mas também impediu a formação de aneurismas gigantes, a forma mais grave de anomalia coronariana causada pela Síndrome de Kawasaki. As anomalias que afetam a função sistólica do ventrículo esquerdo e contratilidade melhoram mais rapidamente em crianças tratadas na fase aguda com altas doses de IVIg e AAS em comparação com aqueles tratados apenas com AAS.

Referências Bibliográficas

1. Estudo 941. A multicentre, open, prospective study investigating clinical efficacy, safety, and pharmacokinetic properties of the human normal immunoglobulin for intravenous administration BT681 with intraindividual comparisons to previous standard treatment in patients with primary immunodeficiency disease (PID).
2. Estudo 957. A multicentre, open, prospective study investigating clinical efficacy, safety, and pharmacokinetic properties of the human normal immunoglobulin for intravenous administration BT681 in patients with primary immunodeficiency disease (PID).
3. Besa EC. Recent advances in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: Defining the role of intravenous immunoglobulin. Semin Hematol 1992; 29 (Suppl 2):14-23.
4. Chapel HM et al. Randomised trial of intravenous immunoglobulin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma. Lancet 1994; 343:1059-63.
5. A National Institute of Child Health and Human Development Intravenous Immunoglobulin Study Group. Intravenous immune globulin for the prevention of bacterial infections in children with symptomatic human immunodeficiency virus infection. N Eng J Med 1991; 325:73-80.
6. Geha RS and Rosen FS. Intravenous immunoglobulin therapy. In: Therapeutic immunology. Austen KF, Burakoff SJ, Rosen FS and Storm TW (eds.). Blackwell science, Oxford, England 1996, pp 280-296.
7. Estudo 942. An open, prospective study investigating clinical efficacy and safety of the human normal immunoglobulin for intravenous administration BT681 comparing historical data with reference IVIG in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP).
8. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barrè Syndrome Trial Group. Randomized trial of plasma exchange, intravenous immunogobulin, and combined treatments in Guillain-Barrè syndrome. Lancet 1997; 349:225-230.
9. van der Meché FGA et al. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med 1992; 326:1123-1129.
10. Hughes RAC and the GBS Steroid Trial Group. Double-blind trial of intravenous methylprednisolone in GBS; Lancet 1992, 341:586-590.
11. Leung DYM et al. The immunopathogenesis and management of Kawasaki syndrome. Arthritis & Rheumatism 1998; 41:1538-1547.
12. Rowley AH et al. Prevention of giant coronary artery aneurysms in Kawasaki disease by intravenous gamma globulin therapy. J Pediatr 1988; 113:290-294.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: soros imunizantes e imunoglobulinas: imunoglobulina humana normal, para administração intravenosa, código ATC: J06BA02.

Imunoglobulina G contém principalmente imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos contra agentes infecciosos.

Imunoglobulina G contém anticorpos IgG presentes normalmente na população. Geralmente é preparado a partir de um pool de plasma de não menos de 1.000 doações. Imunoglobulina G tem uma distribuição de subclasses IgG aproximadamente proporcional àquela do plasma humano natural. Doses adequadas deste medicamento podem restaurar níveis anormalmente baixos de IgG até a faixa da normalidade.

O mecanismo de ação para outras indicações, além da terapia de reposição, não está totalmente elucidado, mas inclui efeitos imunomoduladores.

População pediátrica

Espera-se que as propriedades farmacodinâmicas na população pediátrica sejam as mesmas do que em adultos.

Propriedades Farmacocinéticas

A imunoglobulina humana normal está imediata e completamente biodisponível na circulação do paciente após a administração intravenosa. Ela é distribuída de forma relativamente rápida entre o plasma e o fluido extravascular, e após cerca de 3 a 5 dias, o equilíbrio é atingido entre os meios intra e extravasculares.

Imunoglobulina G tem uma meia-vida de cerca de 27 dias. Esta meia-vida pode variar de paciente para paciente, em especial na imunodeficiência primária.

IgG e os complexos de IgG são digeridos pelas células do sistema retículo-endotelial.

Dados de segurança pré-clínicos

As imunoglobulinas são constituintes normais do corpo humano. Testes de toxicidade por dose repetida e estudos de toxicidade embrionária e fetal são impraticáveis, devido à indução e interferência com anticorpos. Efeitos do produto sobre o sistema imunológico do recém-nascido não foram estudados. Como a experiência clínica não fornece dados sobre os efeitos carcinogênicos e mutagênicos das imunoglobulinas, estudos experimentais, principalmente em espécies heterólogas, não são considerados necessários.

Imunoglobulina normal humana (IG a 10%)

Cada mL de solução injetável contém:

100 mg de imunoglobulina normal humana (pureza mínima de 98% de imunoglobulina G (IgG)).

• Cada frasco de 25 mL contém: 2,5 g de IgG.
• Cada frasco de 50 mL contém: 5 g de IgG.
• Cada frasco de 100 mL contém: 10 g de IgG.
• Cada frasco de 200 mL contém: 20 g de IgG.
• Cada frasco de 300 mL contém: 30 g de IgG.

Excipientes

Glicina e água para injetáveis.

Distribuição das subclasses de IgG (valores aproximados)

• IgG₁ ≥ 56,9%;
• IgG₂ ≥ 26,6%;
• IgG₃ ≥ 3,4%;
• IgG₄ ≥ 1,7%.

O teor máximo de IgA é de 140 microgramas/mL.

Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20)

Excipiente com efeito conhecido: hialuronidase humana recombinante (rHuPH20). A hialuronidase humana recombinante é uma glicoproteína purificada de 447 aminoácidos obtida de células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia de DNA recombinante.

Excipientes: cloreto de sódio; fosfato de sódio dibásico; albumina humana; edetato dissódico; cloreto de cálcio; hidróxido de sódio (para ajuste de pH); ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

O conteúdo total de sódio da hialuronidase humana recombinante é 4,03 mg/mL.

Conservar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Não congelar. Manter o frasco dentro do cartucho para proteger da luz. Não agitar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

IG 10% é uma solução incolor ou ligeiramente opaca e incolor ou amarelo pálido.

Hialuronidase humana recombinante é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0639.0293

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
CRF-SP 33.461

Importado por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. Adm.
Jaguariúna -SP
CNPJ 60.397.775/0001-74

Fabricado por:
Baxalta Belgium Manufacturing S.A.
Lessines, Bélgica

SAC
0800-7710345

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.