Bula do Iobitridol

Este medicamento é destinado ao uso em diagnóstico.

Este medicamento é indicado para uso em exames de:

• Urografia intravenosa;
• Tomografia Computadorizada;
• Angiografia digital por via intravenosa;
• Angiografia periférica e cerebral;
• Angiocardiografia.

Iobitridol 300 e Iobitridol 350:

• Hipersensibilidade ao iobitridol ou qualquer um dos excipientes;
• Histórico de uma reação maior imediata ou reação cutânea tardia a uma injeção;
• Tireotoxicose manifesta.

Iobitridol 300:

As doses devem ser adaptadas ao exame e as regiões a serem opacificadas, bem como ao peso corporal e a função renal do indivíduo, especialmente em crianças.

Doses médias recomendadas para via intravascular:

Indicações	Dose média (mL/Kg)	Faixa de volume total (mL)
Urografia com
Injeção intravenosa rápida	1,2	50-100
Injeção intravenosa lenta	1,6	100
Tomografia computadorizada
Crânio	1,4	20-100
Corpo inteiro	1,9	20-150
Angiografia digital de subtração intravenosa	1,7	40-270
Angiocardiografia	1,1	70-125
Angiografia
Cerebral	1,8	42-210
Extremidades inferiores	2,8	85-300

Iobitridol 350:

As doses devem ser adaptadas ao exame e as regiões a serem opacificadas, bem como ao peso corporal e a função renal do indivíduo, especialmente em crianças.

Doses médias recomendadas:

Indicações	Dose média (mL/Kg)	Faixa de volume total (mL)
Urografia intravenosa	1,0	50-100
Tomografia computadorizada
Crânio	1.0	40-100
Corpo inteiro	1,8	90-180
Angiografia digital por subtração intravenosa	2,1	95-250
Angiocardiografia
Adultos	1,9	65-270
Crianças	4,6	10-130

Efeitos indesejáveis

Durante estudos clínicos com 905 pacientes, 11% deles apresentou uma reação adversa relacionada com a administração de Iobitridol (além da sensação de calor), sendo dor a mais comum, dor no local da injeção, mau gosto e náuseas.

Os efeitos indesejáveis relacionados à utilização de Iobitridol são geralmente leves a moderados e transitórios. As reações adversas mais frequentemente relatadas durante a administração de Iobitridol desde a comercialização são sensação de calor e dor e edema no local da injeção.

As reações de hipersensibilidade são geralmente imediatas (durante a injeção ou ao longo de uma hora após o início da injeção) ou algumas vezes retardadas (uma hora até vários dias após a injeção) que aparecem sob a forma de reações adversas cutâneas. Reações imediatas compreendem um ou vários efeitos, sucessivos ou simultâneos, geralmente incluindo reações cutâneas, distúrbios respiratórios e / ou cardiovasculares, que podem ser os primeiros sinais de choque e que raramente podem ser fatais. Graves distúrbios do ritmo, incluindo a fibrilação ventricular têm sido muito raramente relatados em pacientes com doença cardíaca, dentro ou fora de um contexto de hipersensibilidade.

As reações adversas estão listadas na tabela abaixo pelo Sistema de Classificação de Órgãos e pela frequência com as seguintes diretrizes:

• Muito comuns (≥ 1/10),
• Comum (≥ 1/100 a <1/10),
• Incomum (≥ 1/1.000 a <1/100),
• Raro (≥1/10.000 a <1/1.000),
• Muito raros (<1/10.000),
• Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As frequências apresentadas são derivadas dos dados de um estudo de observação em 352.255 pacientes:

Classificação por sistemas e órgãos	Frequência	Reação adversa
Distúrbios do sistema imunológico	Rara	Hipersensibilidade
	Muito rara	Reação anafilactóide, reação anafilática
Distúrbios endócrinos	Muito rara	Distúrbios da tireoide
Distúrbios do sistema nervoso	Rara	Pre-síncope (reação vaso vagal), tremores*, parestesias*
	Muito rara	Coma*, convulsões*, confusão mental*, distúrbios visuais*, amnesia*, fotofobia*, cegueira transitória*, sonolência*, agitação*, cefaleias
Distúrbios do ouvido e do labirinto	Rara	Vertigem
	Muito rara	Deficiência auditiva
Distúrbios cardíacos	Rara	Taquicardia
	Muito rara	Parada cardíaca, infarto do miocárdio (mais frequente após injeção intracoronariana), arritmia, fibrilação ventricular, angina
Distúrbios vasculares	Rara	Angioedema, urticaria (localizada ou generalizada), eritema, prurido
	Muito raras	Pustulose exantematosa generalizada aguda, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eczema, exantema maculopapular (tratando-se em todos os casos de reações de hipersensibilidade retardada)
Distúrbios renais e urinários	Muito rara	Insuficiência renal aguda, anúria
Distúrbios gerais e alterações no local da injeção	Pouco frequente	Sensação de calor
	Rara	Edema facial, mal estar geral, calafrios, dor no local da injeção
	Muito raras	Necrose no local da injeção após extravasamento, edema no local da injeção, inflamação no local da injeção após extravasamento
Investigações clínicas	Muito rara	Elevação da creatinina

As seguintes reações adversas foram reportadas com outros agentes de contraste hidrossolúveis:

Classificação por sistemas e órgãos	Reação adversa
Distúrbios do sistema nervoso	Paralisia, paresia, alucinações e distúrbios na fala
Distúrbios gastrointestinais	Pancreatite aguda, (Depois de um PRE), dor abdominal, diarreia, parotidite, hipersecreção salivar, disgeusia
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Eritema polimorfo
Distúrbios vasculares	Tromboflebite
Investigações clínicas	Anormalidades eletroencefalográficas, aumento da amilase

• Colapso cardiovascular de gravidade variável pode ocorrer sem sinais de alerta, e pode complicar as manifestações cardiovasculares mencionadas na tabela acima.
• Podem ocorrer dor local e edema no local da injeção sem extravasamento do produto injetado, e são benignos e transitórios.
• Durante administração intra-arterial, a sensação de dor no local da injeção depende da osmolalidade do produto injetado.
• População pediátrica: a natureza esperada dos efeitos indesejáveis relacionados a Henetix é a mesma daquela dos efeitos reportados em adultos. A frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/ index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Iobitridol 300 e Iobitridol 350:

Radiofarmacos:

Os agentes de contrate iodado alteram a captação de iodo radioativo pela tireoide por diversas semanas, o que pode por um lado resultar em captação diminuída em uma cintigrafia de tireoide e por outro, reduzir a eficácia da terapia com iodo 131.

Em pacientes agendados para uma cintigrafia renal com injeção de radiofarmaco excretado pelos túbulos renais, é preferível realizar este exame antes da injeção de um meio de contraste iodado;

Betabloqueadores, substâncias vasoativas, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina:

Estes medicamentos reduzem a eficácia dos mecanismos de compensação cardiovascular que ocorrem durante distúrbios hemodinâmicos. O médico deve ser informado antes da injeção de um meio de contraste, e equipamentos de cuidado intensivo devem estar disponíveis;

Diuréticos:

Devido ao risco de desidratação induzida por diuréticos, hidratação hidroeletrolítica deve ser realizada antes do exame para limitar o risco de insuficiência renal aguda; Metformina: ver Precauções de uso – insuficiência renal;

Interleucina 2:

O risco de desenvolvimento de uma reação ao meio de contraste iodado é aumentado se o paciente foi recentemente tratado com Interleucina 2 (por via endovenosa), como erupção cutânea ou mais raramente hipotensão, oligúria e insuficiência renal;

Outras formas de interação:

Altas concentrações de meio de contraste iodado no plasma e urina podem interferir com a dosagem in vitro de bilirrubina, proteínas e substâncias inorgânicas (ferro, cobre, cálcio e fosfato). É recomendável evitar tais dosagens nas 24 horas seguintes ao exame.

Iobitridol 300 e Iobitridol 350

Existe um risco de reações alérgicas, independentemente da via de administração ou da dose. O mecanismo imuno-alérgico não é dose-dependente e reações imuno-alérgicas podem ocorrer a qualquer momento.

Informações gerais correspondentes a todos os agentes de contraste iodado

Na ausência de estudos específicos, a mielografia não é uma indicação para Iobitridol. Todos os agentes de contraste iodados podem provocar reações menores ou maiores que podem apresentar risco de vida. Podem ocorrer imediatamente (dentro de 60 minutos) ou serem tardias (até 7 dias), e são frequentemente imprevisíveis.

Devido ao risco de reações graves, equipamentos de ressuscitação de emergência devem estar disponíveis para uso imediato.

Existem vários mecanismos para explicar a ocorrência destas reações:

• Toxicidade direta afetando o endotélio vascular e proteínas do tecido.
• Ação farmacológica modificando a concentração de determinados fatores endógenos (histamina, frações do complemento, mediadores da inflamação), observada com mais frequência com os meios de contraste de alta osmolalidade.
• Reações alérgicas imediatas mediadas pela IgE ao meio de contraste Iobitridol (anafilaxia).
• Reações alérgicas devidas a um mecanismo tipo celular (reações cutâneas tardias).

Pacientes que já apresentaram reação após a administração de um meio de contraste iodado apresentam maior risco de apresentar nova reação após administração do mesmo ou possivelmente de outro agente de contraste iodado, e são, portanto, considerados pacientes de risco.

Agentes de contraste iodado e tireoide

Antes de se administrar um agente de contraste iodado, é importante garantir que o paciente não está programado para submeter-se a um exame de cintilografia, testes laboratoriais relacionados com a tiroide ou para receber iodo radioativo com fins terapêuticos.

A administração de agentes de contraste através de qualquer via interfere nas concentrações de hormônio e captação de iodo pela tireoide ou por metástase de câncer de tireoide, até que os níveis de iodo na urina tenham voltado ao normal.

Distireoidismo:

Após a injeção de agente de contraste iodado, especialmente em pacientes com bócio ou com histórico de distireoidismo, há um risco de desenvolvimento ou agravamento do hipertireoidismo. Há também um risco de hipotireoidismo em recém-nascidos que receberam, ou cuja mãe recebeu, um agente de contraste iodado.

Outras advertências

Extravasamento é uma complicação incomum (0,04% a 0,9%) de injeções intravenosas de meios de contraste. Mais frequente com os produtos de alta osmolalidade, a maioria das lesões são leves, mas lesões graves, como úlceras de pele, necrose dos tecidos, e síndrome do compartimento podem ocorrer com qualquer meio de contraste iodado. Os riscos e/ou fatores de gravidade são relacionados ao paciente (condições vasculares pobres ou frágeis), e relacionados à técnica (utilização de injetora, grande volume).

É importante identificar estes fatores, otimizar apropriadamente o local da injeção e a técnica, e monitorar antes, durante e depois da injeção de Iobitridol.

Intolerância aos agentes de contraste iodado

Antes do exame:

Identificar pacientes de risco pela anamnese.

Corticosteroides e anti-histamínicos tipo H1 têm sido sugeridos como pré-medicação em pacientes com maior risco para reações ao meio de contraste (história de intolerância a um meio de contraste iodado). No entanto, eles não impedem a ocorrência de choques anafiláticos graves ou fatais.

Durante o procedimento, as seguintes medidas devem ser mantidas:

• Vigilância médica.
• Acesso venoso permanente.

Após o exame:

Após a administração do contraste, o paciente deve ser monitorado por pelo menos 30 minutos, já que a maioria das reações adversas graves ocorre dentro deste período de tempo.

O paciente deve ser informado da possibilidade de reações tardias (até sete dias após o exame).

Insuficiência renal

Agentes de contraste iodados podem induzir uma alteração transitória da função renal ou agravar uma insuficiência renal pré- existente.

As medidas preventivas incluem:

Identificar os pacientes de risco, por exemplo, com desidratação, insuficiência renal, diabetes, insuficiência cardíaca grave, gamopatia monoclonal (mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom’s), histórico de insuficiência renal após a administração de agente de contraste, crianças menores de um ano de idade e indivíduos idosos com ateroma.

Hidratar quando necessário, utilizando uma solução salina.

Evitar combinações com medicamentos nefrotóxicos. Se isso não puder ser evitado, o acompanhamento laboratorial da função renal deve ser intensificado. Os medicamentos nefrotóxicos incluem aminoglicosídeos, composto organoplatínicos, altas doses de metotrexato, pentamidina, foscarnete e alguns agentes antivirais (aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, adefovir, cidofovir, tenofovir), vancomicina, anfotericina B, imunossupressores como a ciclosporina ou tacrolimus, ifosfamida.

Aguardar pelo menos 48 horas entre dois exames radiológicos com injeção de agentes de contraste, ou adiar qualquer novo exame até o retorno da função renal a linha de base.

Prevenir acidose lática em pacientes diabéticos tratados com metformina, através da monitorização dos níveis séricos de creatinina.

Função renal normal:

Tratamento com metformina deve ser suspenso antes da injeção de meio de contraste e pelo menos 48 horas depois ou até a função renal normal estar restaurada.

Função renal comprometida:

A metformina é contraindicada.

Em caso de emergência:

Se o exame é obrigatório, devem ser tomadas precauções, ou seja, a metformina deve ser suspensa, o paciente deve ser hidratado, deve haver monitorização da função renal e deve-se verificar se há sinais de acidose láctica.

Pacientes submetidos à hemodiálise podem receber meio de contraste iodado, uma vez que este é removido por diálise. Deve ser obtida aprovação prévia do departamento de hemodiálise.

Insuficiência hepática

Uma atenção especial é necessária quando um paciente apresenta insuficiência hepática e renal, pois, nessa situação, o risco de retenção de contraste é maior.

Cuidados devem ser tomados em caso de insuficiência renal ou hepática, diabetes ou em pacientes com doença falciforme.

Hidratação adequada deve ser garantida em todos os pacientes, antes e após a administração de meios de contraste e, especialmente em doentes com insuficiência renal ou diabetes. Nestes, é importante manter a hidratação e minimizar a deterioração da função renal.

Asma

Estabilização da asma é recomendada antes da injeção de um contraste iodado. Devido a um aumento do risco de broncoespasmo, cuidado especial deve ser tomado em pacientes que sofreram um ataque de asma no prazo de oito dias antes do exame.

Distúrbios cardiovasculares

Em pacientes com doença cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca inicial ou estabelecida, coronariopatia, hipertensão pulmonar, valvulopatia ou arritmias cardíacas), o risco de reações cardiovasculares é aumentado após a administração de um meio de contraste iodado. Injeção intravascular de meio de contraste pode causar edema pulmonar em pacientes com insuficiência cardíaca incipiente ou manifesta, enquanto a administração em pacientes com hipertensão pulmonar ou valvulopatias cardíacas pode resultar em transtornos hemodinâmicos importantes. A frequência e grau de gravidade parecem estar relacionados com a severidade dos distúrbios cardíacos. Em caso de hipertensão severa e crônica, o risco de lesão renal devido à administração do meio de contraste e também ao cateterismo pode ser aumentada. Cuidadosa ponderação da relação risco-benefício é necessária nestes pacientes.

Distúrbios do sistema nervoso central

O risco/ benefício deve ser avaliado caso a caso:

Devido ao risco de agravamento dos sintomas neurológicos em pacientes com ataque isquêmico transitório, infarto cerebral agudo, hemorragia intracraniana recente, edema cerebral, epilepsia idiopática ou secundária (cicatrizes tumorais).

Se a via intra-arterial é usada em um paciente alcoólatra (alcoolismo agudo ou crônico) ou com outros tipos de dependência a drogas.

Feocromocitoma

Pacientes com feocromocitoma podem desenvolver crise hipertensiva após a administração intravascular de um agente de contraste, e devem ser monitorados antes do exame.

Miastenia grave

A administração de um agente de contraste pode agravar os sintomas de miastenia grave.

Intensificação dos efeitos colaterais

As reações adversas relacionadas com a administração de contraste iodado podem ser intensificadas em pacientes apresentando acentuada agitação, ansiedade e dor. Uma conduta apropriada, como a sedação, pode ser necessária.

Excipientes

Este medicamento contém sódio. Ele contém menos de 1 mmol de sódio por 100 ml, ou seja, essencialmente “livre de sódio”.

Gravidez e lactação

Embriotoxicidade:

Estudos em animais não revelaram nenhum efeito teratogênico. Na ausência de efeitos teratogênicos em animais, não se espera efeitos de má formação em humanos. Até hoje, substâncias responsáveis pela má formação em humanos têm sempre provado serem teratogênicos em animais durante estudos conduzidos em duas espécies.

Feto toxicidade:

A sobrecarga transitória de iodo após a administração na mãe pode induzir distireoidismo fetal, se o exame for realizado após 14 semanas de amenorreia. No entanto, tendo em vista a reversibilidade do efeito e benefício esperado para a mãe, a administração isolada de um contraste iodado é justificável se a indicação para o exame radiológico em uma mulher grávida for cuidadosamente avaliada.

Mutagenicidade e fertilidade:

O produto não se mostrou mutagênico nas condições de ensaio utilizadas. Não há dados disponíveis sobre a função reprodutiva.

Lactação:

Agentes de contraste iodados são excretados no leite materno em quantidades muito pequenas. Administração isolada na mãe, consequentemente implica em baixo risco de reações adversas no lactente. É aconselhável interromper a amamentação por 24 horas após a administração do contraste iodado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de Eficácia

As indicações do medicamento Iobitridol 300 são suportadas por evidências clínicas adequadas ou ensaios publicados. Quatorze estudos duplo-cegos foram realizados em pacientes submetidos aos seguintes exames: tomografia computadorizada de cérebro e todo o corpo, urografia intravenosa, arteriografia periférica, arteriografia cerebral, coronariografia, angiografia digital intravenosa da subtração, artrografia e histerossalpingografia. Um total de 1177 pacientes adultos e pediátricos (600 homens e 577 mulheres de 11 meses a 94 anos de idade) foram incluídos nestes ensaios.

A avaliação de eficácia foi baseada na avaliação global da qualidade da imagem (péssimo, ruim, razoável, bom, excelente) e na capacidade de permitir o diagnóstico, em comparação com iopromida, iohexol, iopamidol ou ioxaglato.

A eficácia do diagnóstico e qualidade de imagem de Iobitridol 300 em todas as indicações acima mencionadas foram satisfatórias e comparáveis aos medicamentos de referência.

A maioria destes ensaios clínicos foi apoiada por dados publicados (Bettman MA 1996). Além disso, dois estudos publicados (Barkin et al. 1997; Van Ginderachter et al. 1990) suportaram a pancreatografia retrógrada endoscópica, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica e indicações de herniografia.

As indicações do medicamento Iobitridol 350 são suportadas por evidências clínicas adequadas ou ensaios publicados. Onze estudos (10 de duplo-cego comparativo e 1 não comparativo aberto) foram realizados em pacientes submetidos aos seguintes exames: tomografia computadorizada de cérebro e todo o corpo, urografia intravenosa, arteriografia periférica, arteriografia abdominal, angiocardiografia e angiografia digital por via intravenosa. Um total de 901 pacientes adultos e pediátricos (577 homens e 324 mulheres de 3 semanas a 89 anos de idade) foram incluídos nestes ensaios.

A avaliação de eficácia foi baseada na avaliação global da qualidade da imagem (péssimo, ruim, razoável, bom, excelente) e na capacidade de permitir o diagnóstico, em comparação com iohexol e iopamidol.

A eficácia do diagnóstico e qualidade de imagem de Iobitridol 350 em todas as indicações acima mencionadas foram satisfatórias e comparáveis aos dos medicamentos de referência.

A maioria destes ensaios clínicos foi apoiada pelos dados publicados (Bettman MA 1996). Além disso, a indicação da colangiopancreatografia endoscópica retrógrada foi suportada por um estudo publicado (Ida et al. 1991) e a indicação de sialografia foi suportada por Martin et al. (2001).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Iobitridol 300

Iobitridol 300 é um agente de contraste urográfico e angiográfico hidrossolúvel não-iônico, com uma osmolalidade de 695 mOsm / kg.

Propriedades farmacodinâmicas Iobitridol 350

Iobitridol 350 é um agente de contraste urográfico e angiográfico hidrossolúvel não-iônico, com uma osmolalidade de 915 mOsm / kg.

Propriedades farmacocinéticas Iobitridol 300 e 350

Após a injeção intravascular, o iobitridol é distribuído no sistema vascular e no compartimento intersticial. Em humanos, a meiavida de eliminação é de 1,8 h, o volume de distribuição é de 200 mL / kg e a depuração total é de 93 mL / min em média. A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante (<2%). É eliminado principalmente por via renal (filtração glomerular sem reabsorção tubular ou secreção), em forma inalterada. A diurese osmótica induzida por Iobitridol 300 e Iobitridol 350 é dependente da osmolalidade e do volume injetado.

Nos pacientes com insuficiência renal, a eliminação ocorre principalmente por via biliar. A substância pode ser dialisada.