Lanadelumabe

Lanadelumabe é indicado para a prevenção de rotina de crises recorrentes de angioedema hereditário (AEH) em pacientes com 12 anos de idade ou mais.

Pessoas com hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Lanadelumabe destina-se apenas à administração subcutânea (SC). Cada frasco de Lanadelumabe destina-se apenas a uma única utilização.

A injeção deve ser restrita aos locais de injeção recomendados:

• O abdômen, as coxas e a parte exterior superior dos braços. Recomenda-se a variação do local de injeção.

Lanadelumabe pode ser auto administrado ou administrado por um cuidador apenas após um treinamento sobre a técnica de injeção SC por um profissional de saúde.

Descarte quaisquer dose do medicamento, não utilizada, remanescentes no frasco-ampola ou na seringa.

A dose inicial recomendada é de 300 mg a cada 2 semanas. Em pacientes em tratamento que estão estáveis, sem crises por mais de 6 meses, pode-se considerar uma redução da dose para 300 mg a cada 4 semanas, especialmente em pacientes com baixo peso.

Doses esquecidas

Se uma dose de Lanadelumabe for esquecida, o paciente deve ser instruído a administrar a dose o mais rapidamente possível, assegurando pelo menos 10 dias entre as doses.

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa mais comumente observada (52,4%) associada ao Lanadelumabe foram as reações no local de injeção (ISR), incluindo dor no local da injeção, eritema no local da injeção e hematomas no local da injeção. Destas ISRs, 97% foram de intensidade leve, 90% resolvidas dentro de 1 dia após o início, com uma duração média de 6 minutos.

Foi observada (1,2%) reação de hipersensibilidade (prurido leve e moderado, desconforto e formigamento da língua).

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 2 resume as reações adversas observadas no estudo HELP que incluiu 84 indivíduos com AEH, que receberam pelo menos uma dose de Lanadelumabe.

Tabela 2: Reações adversas observadas em ≥10% dos pacientes tratados com Lanadelumabe no estudo HELP

* As reações no local da injeção incluem: dor, eritema, contusões, desconforto, hematoma, hemorragia, prurido, inchaço, rigidez, parestesia reação, calor, edema e erupção cutânea.
^† Inclui infecção do trato respiratório superior, infecção viral do trato respiratório superior
^‡ Inclui dor de cabeça, dor de cabeça de tensão, dor de cabeça localizada no seio da face §Inclui erupção cutânea, erupção maculopapular, erupção eritematosa.

N = número de pacientes; n = número de pacientes que vivenciam o evento; q2wks = a cada 2 semanas; q4wks = a cada 4 semanas.

População pediátrica

A segurança de Lanadelumabe foi avaliada em um subgrupo de 23 indivíduos com idade entre 12 e < 18 anos. Os resultados da análise do subgrupo foram consistentes com os resultados gerais do estudo para todos os indivíduos.

Imunogenicidade

O tratamento com lanadelumabe foi associado ao desenvolvimento de anticorpos antimedicamento (ADA) emergentes em 11,9% (10/84) dos indivíduos. Todas as titulações de anticorpos foram baixas. A resposta de ADA foi transitória em 20% (2/10) dos indivíduos com ADA positivos. 2,4% (2/84) dos indivíduos tratados com lanadelumabe foram positivos para o teste de anticorpos neutralizantes.

O desenvolvimento de ADA, incluindo anticorpos neutralizantes contra Lanadelumabe, não pareceu afetar adversamente a farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD), segurança ou resposta clínica.

Nenhum caso de superdosagem foi relatado. Não existe informação disponível para identificar potenciais sinais e sintomas de superdosagem. Se os sintomas ocorrerem, recomenda-se tratamento sintomático. Não há antídoto disponível.

Nenhum estudo dedicado à interação medicamentosa foi realizado. Com base nas características de lanadelumabe, não são esperadas interações farmacocinéticas com medicamentos administrados concomitantemente.

Como esperado, o uso concomitante de inibidor da C1-esterase como medicação de resgate resulta em um efeito aditivo na resposta lanadelumabe-cHMWK com base no mecanismo de ação de lanadelumabe e do inibidor da C1-esterase.

Uso na Gravidez e lactação

Gravidez

Não existem dados, ou eles são limitados, sobre o uso de lanadelumabe em gestantes. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva ou de desenvolvimento. Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de lanadelumabe durante a gravidez.

Lactação

Não se sabe se lanadelumabe é excretado no leite humano. Sabe-se que as IgG humanas são excretadas no leite materno durante os primeiros dias após o nascimento, e que diminuem para baixas concentrações logo em seguida; consequentemente, um risco para a criança amamentada não pode ser excluído durante este curto período. O desenvolvimento e os benefícios da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de lanadelumabe da mãe e quaisquer potenciais efeitos adversos no lactente.

Fertilidade

O efeito de lanadelumabe na fertilidade não foi avaliado em humanos. Lanadelumabe não teve efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina em macacos Cynomolgus.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas

Lanadelumabe tem influência insignificante na capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Dados de segurança e eficácia

Mecanismo de ação

Lanadelumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano (IgG1/cadeia leve κ) produzido em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia de DNA recombinante, que inibe a atividade proteolítica da calicreína plasmática ativa (pKal) sem se ligar à pré-calicreína, o precursor inativo encontrado na circulação. A atividade aumentada da calicreína plasmática leva às crises de angioedema em pacientes com AEH por meio da proteólise do cininogênio de alto peso molecular (HMWK) que produz HMWK clivado (cHMWK) e bradicinina, um potente vasodilatador. Foi demonstrado que pacientes com AEH, devido à deficiência do inibidor de C1-esterase, apresentam atividade aumentada da calicreína plasmática, conforme medição indireta, por meio da quantidade de cHMWK, tanto durante quanto entre as crises de AEH. Lanadelumabe proporciona controle prolongado da atividade da calicreína plasmática e limita, assim, a produção de bradicinina em pacientes com AEH devido à deficiência do inibidor de C1-esterase.

Estudos não clínicos

Farmacologia

Farmacodinâmica primária

In vitro

Estudos in vitro foram realizados para caracterizar a farmacologia não clínica de lanadelumabe, incluindo sua ligação a pKal, e sua inibição funcional na geração de cHMWK e bradicinina induzido por pKal. Ensaios com base em ELISA e fluorescência demonstraram que a inibição de pKal induzida por lanadelumabe reduz a geração de bradicinina e hidrólise de um substrato de referência de peptídeo Pro-Phe-Arg-AMC sintético. O valor da constante de inibição (Ki) constante para inibição de hidrólise mediada por pKal humano do substrato de referência foi aproximadamente 0,125 nM.

Lanadelumabe também foi um potente inibidor de pKal de camundongos, ratos e macacos Cynomolgus com valores Ki de 0,300, 0,170 e 0,069 nM, respectivamente. Em contraste, lanadelumabe foi um inibidor aproximadamente 100 vezes menos potente para pKal de coelhos (Ki = 14,1 nM) em comparação a outros ortólogos de enzimas. Um ensaio com base em ressonância de plasma de superfície com vários inibidores direcionados ao sítio ativo de pKal pré-calicreína indicou que a ligação de lanadelumabe a pKal inclui o sítio ativo da enzima sem afinidade a pré-calicreína.

A bioatividade de lanadelumabe no plasma humano pré-tratado com lanadelumabe in vitro e em plasma de ratos e macacos Cynomolgus tratados com lanadelumabe foi monitorado por um ensaio de Western blot via inibição da clivagem mediada por pKal de HMWK a cHMWK após ativação do sistema de contato. Em ambos os ensaios de bioatividade farmacodinâmica humana in vitro e de ratos e macacos Cynomolgus ex vivo, lanadelumabe protegeu a clivagem completa HMWK de forma dose-dependente.

Farmacodinâmica secundária

O potencial para lanadelumabe inibir as serina-proteases não alvo (proteína ativada C, C1s, catepsina G, Fator VIIa, Fator Xa, Fator XIa, Fator XIIa, granzima B, hepsina, matriptase, neutrófilo elastano, plasmina, trombina alfa, ativador de plasminogênio tecidual, calicreína tecidual 1, calicreína tecidual 2, calicreína tecidual 5, calicreína tecidual 12, tripsina, uroquinase) foi avaliado in vitro. Todas estas serina-proteases compartilhando aminoácidos ativos e mecanismo catalítico principais com pKal foram avaliadas nas concentrações de lanadelumabe ≥ 1 μM. Lanadelumabe não inibiu nenhuma das 20 serina-proteases avaliadas.

O C_máx esperado para lanadelumabe na dose mais alta e mais frequente (pacientes com 300 mg a cada 2 semanas em DX-2930-03) é de 35 μg/mL (240 nM).

O potencial de lanadelumabe para induzir citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC) foi avaliado usando células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC). A citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo foi medida usando células natural killer isoladas de 3 doadores diferentes nas proporções de células efetoras e alvo de 10:1. A citotoxicidade dependente de complemento foi realizada usando complementos de coelhos. A lise celular foi medida de acordo com a liberação da enzima intracelular gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase usando um substrato bioluminescente.

Os valores de constante de dissociação (Kd) para receptores purificados de função efetora (Fcγ RI [CD64], Fcγ RIIA [CD32a], Fcγ RIIB/C [CD32b/c], Fcγ RIIIA [CD16a], Fcγ RIIIB [CD16b] e C1q determinados pela ressonância de plasma de superfície foram iguais a ou menores que os relatados para outros anticorpos IgG testados. Com base nos experimentos combinados de caracterização in vitro realizados, lanadelumabe não é considerado como sendo uma molécula de alto risco de ocasionar ADCC ou CDC.

Farmacologia de segurança

Os estudos de farmacologia de segurança com lanadelumabe foram integrados nos estudos de toxicidade de dose repetida de 4 semanas e 6 meses realizados em ratos (observação funcional) e macacos Cynomolgus (cardiovascular e respiratório).

Nenhum efeito sobre os parâmetros funcionais e comportamentais ou respiratórios avaliados foram observados.

No estudo de toxicidade subcutânea (SC) de 4 semanas em macacos Cynomolgus, uma redução leve da frequência cardíaca foi observada em machos que receberam 50 mg/kg/semana das 19 às 22 horas após a dose do dia 28. Nenhuma alteração concomitante nos parâmetros de eletrocardiograma (ECG) foi detectada em machos (5 e 25 mg/kg) ou fêmeas (5, 25 e 50 mg/kg). Nenhum efeito sobre pressão arterial monitorada foi observado.

Nenhum achado cardiovascular relacionado ao lanadelumabe foi observado no estudo de 6 meses em macacos Cynomolgus, com um valor de C_máx médio de 744 μg/mL na semana 28 do estudo no NOAEL (nível sem efeitos adversos observáveis) de 50 mg/kg, indicando uma margem de exposição de 21 vezes para a exposição clínica máxima esperada em pacientes com AEH tratados com 300 mg lanadelumabe por administração SC a cada 2 semanas. Nenhum efeito cardiovascular foi observado nos estudos clínicos realizados com lanadelumabe.

Interações medicamentosas farmacodinâmicas

Nenhum estudo dedicado à interação medicamentosas farmacodinâmica foi realizado com lanadelumabe.

Farmacocinética

Absorção

A farmacocinética de lanadelumabe foi avaliada em ratos após administração SC e em macacos Cynomolgus após administração intravenosa (IV) e SC. Lanadelumabe exibiu um comportamento farmacocinético típico, conforme esperado de uma molécula de IgG1: clearance reduzido, volume reduzido de distribuição, meias-vidas longas em ratos e macacos Cynomolgus, com biodisponibilidade SC em aproximadamente 66% em macacos Cynomolgus.

Em ratos, lanadelumabe foi altamente imunogênico, o que resultou na perda de exposição após administração repetida, limitando a utilidade de usar ratos para estudos toxicológicos adicionais, enquanto que a imunogenicidade foi geralmente baixa em macacos Cynomolgus com ambas a vias de administração SC e IV. A seleção dos macacos Cynomolgus como uma espécie única para o estudo central de toxicidade de 6 meses é reconhecida.

Distribuição

O volume estimado de distribuição de lanadelumabe foi baixo, similar ao volume de plasma, que é compatível com a distribuição tecidual limitada esperada para um anticorpo IgG.

Lanadelumabe exibiu baixa transferência ao leite (0,20%) em macacos Cynomolgus.

Metabolismo

Nenhum estudo dedicado ao metabolismo foi realizado, e isso é considerado aceitável e está de acordo com o Guia ICH S6 (R1). As vias metabólicas de medicamentos derivados de biotecnologia são geralmente entendidas e incluem degradação de pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.

Excreção

Como um anticorpo monoclonal, nenhuma excreção urinária é prevista devido ao seu tamanho molecular. Portanto, nenhum estudo específico para medir a excreção de lanadelumabe foi realizado.

Interações farmacocinéticas medicamentosas in vitro e outros estudos farmacocinéticos

Não há dados de interação farmacocinética in vitro ou in vivo específica para lanadelumabe.

As interações farmacocinéticas não são esperadas para um anticorpo sem efeitos de citocina.

Toxicologia

Toxicidade de dose única

Lanadelumabe foi bem tolerado em ratos e macacos em doses únicas de até 50 mg/kg SC em ambas as espécies e 50 mg/kg IV em macacos. Um aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) de até 25% foi observado em ambas as espécies. Isso pode ser considerado um efeito farmacológico de lanadelumabe que inibe a calicreína e não é considerado adverso no contexto dos estudos de toxicidade de dose única.

Toxicidade de dose repetida

Três estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e macacos foram realizados com lanadelumabe. Com base na formação de anticorpos anti-medicamento (ADA) significativa no estudo de toxicidade de 4 semanas em ratos, as espécies não foram usadas em estudos em longo prazo. Assim, o estudo de 6 meses em macacos Cynomolgus é o único estudo de dose repetida em longo prazo no programa.

Ratos

Mortes

No estudo de dose repetida de 4 semanas em ratos com grupos de exposição recebendo doses lanadelumabe em doses de 5, 25 ou 50 mg/kg/semana, um macho do grupo controle foi encontrado morto no dia 22 do estudo. Uma fêmea do grupo controle e 1 fêmea do grupo 5 mg/kg morreu nos dias do estudo 22 e 29, respectivamente. Essas mortes são consideradas não relacionadas ao tratamento com lanadelumabe.

Achados adicionais

No estudo de dose repetida de 4 semanas em ratos, houve reduções no peso corporal (2 - 6% que persistiu após recuperação (5 - 10%). Entretanto, a pequena magnitude de mudança não é considerada um efeito relevante, e nas fêmeas foi correlacionado com as reduções na ingestão de alimentos. O aumento no peso hepático (8 - 10%), aumento nas enzimas hepáticas (FA (50%), AST (10%) e ALT (40%)) e a hipertrofia de células de Kupffer nos grupos tratados com lanadelumabe são correlacionados e sugerem um efeito hepático relacionado ao lanadelumabe.

Hipertrofia de células de Kupffer é raramente um achado espontâneo. Ela é frequentemente associada a produtos em teste (ou seus portadores) em que suas características físico-químicas resultam em clearance da circulação pelas células de Kupffer. Entretanto, não há evidência microscópica de envolvimento de hepatócito. Devido à falta de evidência microscópica de lesão hepatocitária e a recuperação do achado, a dúvida não persiste.

Um aumento no aPTT foi observado em todos os animais tratados com lanadelumabe (6 - 15% em ambos os sexos). Entretanto, este achado, que foi observado também em estudos de dose única, não foi correlacionado a padrões de sangramento anormais. Isso pode ser considerado um efeito farmacológico indireto de lanadelumabe uma vez que a atividade reduzida de calicreína limita a via de coagulação intrínseca. Um efeito de lanadelumabe no aPTT não foi observado nos estudos de dose repetidas em macacos.

Macacos Cynomolgus

Mortes

Não houve mortes nos estudos com macacos.

Achados adicionais

No estudo de dose repetida de 4 semanas em macacos Cynomolgus com grupos de exposição recebendo lanadelumabe em doses de 5, 25 ou 50 mg/kg/semana, os efeitos temporários de bioquímica sérica e hematologia foram observados entre os grupos sem sistematicidade aparente. Aumento de volume de ovários e nódulos foram observados nos ovários de fêmeas tratadas, mas não em controles. Além disso, duas fêmeas no grupo de dose 50 mg/kg/semana (uma SD29 e uma recuperação) apresentaram cistos nos ovários que foram microscopicamente confirmados. Entretanto, os cistos ovarianos são lesões comumente relatadas nos macacos Cynomolgus, motivo pelo qual o achado não é considerado relacionado ao tratamento.

As 27 doses de lanadelumabe administradas no estudo de 6 meses em macacos Cynomolgus jovens a adolescentes (2,7 - 3,3 anos) recebendo doses de lanadelumabe de 5, 25 ou 50 mg/kg/semana foram bem toleradas. O único achado digno de nota no estudo foi infiltrado de células mononucleares, que foram observadas no local de injeção, mas também entre vários órgãos. Enquanto a infiltração foi associada com degeneração no local de injeção, a similaridade na resposta entre os grupos de dose (incluindo controles) sugere que o achado é relacionado ao procedimento. Além disso, a infiltração de células mononucleares (inflamatórias) em vários órgãos, incluindo fígado, rins, coração e pulmões é um achado histopatológico comum em macacos Cynomolgus.

Carcinogenicidade

Nenhum estudo de genotoxicidade foi realizado para lanadelumabe, de acordo com o Guia ICH S6. Com base na farmacologia e no mecanismo de ação de lanadelumabe, não há preocupação quanto a risco de carcinogenicidade farmacológica associada à via. Nenhuma lesão neoplásica ou pré-neoplásica ou sinais de supressão imune foram observados em macacos Cynomolgus após 6 meses de administração semanal de lanadelumabe. Com base nisso, é aceitável assumir que o risco de carcinogenicidade de lanadelumabe seria baixo

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Estudo de fertilidade de dose repetida de 13 semanas

O tratamento de 13 semanas com lanadelumabe em 10 ou 50 mg/kg/semana em macacos Cynomolgus não revelou efeitos adversos nos parâmetros de fertilidade em doses até 50 mg/kg/semana.

Cinco de seis animais positivos para ADA revelaram perfis de toxicocinética comparáveis a suas médias de grupos. Macacos positivos para ADA em 10 mg/kg revelaram exposição sistêmica significativamente menor. Entretanto, os efeitos no ciclo menstrual (prolongamento ou parada) foram observados em duas de cinco fêmeas em dose elevada. Considerando a possível relevância clínica desses achados levando em consideração um efeito dirigido à farmacologia potencial de lanadelumabe na fisiologia reprodutiva feminina, argumentou-se que as rupturas do ciclo menstrual ou interrupção da menstruação podem ocorrer em algumas macacas Cynomolgus de laboratório no início da administração e, além disso, os dados de controle histórico foram fornecidos para confirmar a declaração. Não houve achados histopatológicos associados à administração de lanadelumabe nos ovários ou útero em qualquer nível de dose no estudo de fertilidade de 13 semanas, e não ocorreram relatos de menstruação irregular nos estudos clínicos com lanadelumabe.

Assim, os dados gerais sugerem que os efeitos (prolongamento ou parada) no ciclo menstrual observados em 2 animais de dose elevada podem ser devido a irregularidade no ciclo menstrual normal em vez de ser devido ao tratamento com lanadelumabe.

Estudo aprimorado de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal

Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal com lanadelumabe em 10 ou 50 mg/kg/semana em macacos Cynomolgus, dois animais controles maternos e um animal que recebeu 10 mg/kg/dose foram sacrificados em uma condição moribunda devido a dificuldades no nascimento. Os bebês foram natimortos. Além disso, um número adicional de bebês foram natimortos ou sacrificados devido ao trauma ou apatia. Entretanto, as mortes não são consideradas atribuídas à administração de lanadelumabe. A proporção média entre plasma e leite indica uma transferência de 0,2% de lanadelumabe do plasma pós-parto. Entretanto, enquanto há uma transferência de 0,2% de lanadelumabe do plasma para o leite no pós-parto, não se sabe se lanadelumabe é excretado no leite humano. IgGs humanos são conhecidos por serem excretados no leite materno durante os primeiros poucos dias após o nascimento, que reduz para concentrações baixas logo em seguida; consequentemente, um risco ao lactente não pode ser excluído durante este curto período.

Tolerância local e outros estudos de toxicidade

Reatividade cruzada tecidual de lanadelumabe com tecidos humanos in vitro

Em um estudo de reatividade cruzada tecidual com lanadelumabe com tecidos humanos in vitro, coloração específica de lanadelumabe foi observada em múltiplos tecidos humanos e consistiram principalmente de coloração citoplásmica de intensidade mínima a leve nas células endoteliais e seleção de tecidos nervosos em uma variedade de órgãos. Entretanto, a ligação tecidual por si só não indica atividade biológica in vivo. Além disso, é improvável que o citoplasma seja acessível ao anticorpo in vivo uma vez que a relevância da ligação de células endoteliais é incerta.

Impurezas

O processo de purificação demonstrou clearance adequado das impurezas relacionadas ao processo produtivo.

Discussão e conclusão sobre os aspectos não clínicos

Em estudos de dose repetida avaliando a injeção SC uma vez por semana em ratos (até 28 dias) e macacos Cynomolgus (até 6 meses), lanadelumabe foi bem tolerado nas doses de até e incluindo 50 mg/kg (dose máxima testada) sem órgãos de toxicidade identificados. As exposições em macacos Cynomolgus após 6 meses de administração foram aproximadamente 23 vezes maiores do que o observado em 300 mg a cada 2 semanas com base na área sob a curva (AUC).

Não se espera que lanadelumabe interaja diretamente com o DNA ou outro material cromossômico, uma vez que é formado inteiramente de aminoácidos que ocorrem naturalmente e não contém ligantes inorgânicos ou sintéticos ou outras partes não proteicas; portanto, nenhuma avaliação de genotoxicidade foi realizada.

A carcinogenicidade não foi avaliada em animais com base na abordagem do peso da evidência, lanadelumabe é considerado como tendo um risco pequeno para carcinogenicidade.

Os efeitos de lanadelumabe na fertilidade foram avaliados em macacos Cynomolgus sexualmente maduros. Em um estudo de 13 semanas, a administração SC uma vez por semana de lanadelumabe não apresentou efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas nas doses de 10 ou 50 mg/kg (dose máxima testada). As exposições em macacos Cynomolgus sexualmente maduros no estudo de fertilidade foram aproximadamente 21 vezes maiores do que o observado em 300 mg a cada 2 semanas com base na C_máx e AUC, respectivamente.

No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal (ePPND) em macacas Cynomolgus gestantes que receberam doses uma vez por semana de 10 ou 50 mg/kg (dose máxima testada), não houve efeitos relacionados ao lanadelumabe na gestação, desenvolvimento embriofetal, sobrevida, crescimento e/ou desenvolvimento pós-natal da prole. As exposições no estudo ePPND foram aproximadamente 32 vezes maiores do que as observadas em 300 mg a cada 2 semanas com base na AUC.

O perfil de toxicidade de lanadelumabe foi caracterizado em ratos e macacos Cynomolgus em estudos de até 6 meses de duração. As doses escolhidas são consideradas apropriadas para caracterizar a toxicidade de lanadelumabe. Achados de toxicidade não adversa nos estudos SC incluem um efeito relacionado ao tratamento, mas transitório, da frequência cardíaca e intervalo RR em macacos. Embora não observados nos estudos clínicos realizados, esses são efeitos que podem precisar de maior atenção. Efeitos relacionados à infusão foram significativos em animais entre todos os grupos de dose em ambas as espécies. Entretanto, este efeito relacionado ao procedimento pode ser tratado na situação clínica. O desenvolvimento de ADA foi proeminente no estudo de ratos, mas menos nos estudos de macacos Cynomolgus.

Nenhum dado não clínico revelou risco especial para humanos.

Estudos clínicos

A indicação proposta de prevenção de rotina de crises e controle dos sintomas de AEH em pacientes maiores de 12 anos de idade foi respaldada, principalmente, pelos resultados de eficácia de um único estudo de fase 3, duplo-cego e controlado por placebo (DX-2930-03 HELP). Os dados de suporte, incluindo a durabilidade da resposta e segurança de longo prazo, foram fornecidos pelo estudo de fase 3 aberto (DX-2930-04) e estudo de fase 1b de múltiplas doses crescentes (DX-2930-02). Antes de avaliar lanadelumabe em indivíduos com AEH, um estudo de fase 1a, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única crescente, avaliou a segurança, tolerância e PK de uma dose única de lanadelumabe em indivíduos adultos saudáveis (DX-2930-01).

No total, 406 indivíduos (374 indivíduos com AEH e 32 indivíduos saudáveis) foram tratados/avaliados nos 4 estudos clínicos. De modo geral, 257 indivíduos foram expostos a lanadelumabe nos 4 estudos clínicos (233 indivíduos com AEH e 24 indivíduos saudáveis).

Análise biofarmacêutica

Farmacocinética

Absorção

Após a administração SC, lanadelumabe é lentamente absorvido com um T_máx de 6 a 7 dias. A biodisponibilidade absoluta após a administração SC não foi determinada. O local de injeção preferido (braço, coxa ou abdômen) ou autoadministração versus administração por profissionais da saúde não apresentaram efeito relevante na biodisponibilidade.

Distribuição

O volume de distribuição não pode ser determinado uma vez que a biodisponibilidade não é conhecida. Lanadelumabe provavelmente não é amplamente distribuído fora do espaço vascular. No modelo de PK populacional, o valor típico para volume de distribuição (Vc/F) foi 12,8 L, e o peso corporal foi uma covariável significativa para Vc/F.

Metabolismo e eliminação

Nenhum estudo foi realizado para caracterizar os mecanismos de eliminação de lanadelumabe.

Espera-se que o metabolismo e a eliminação de lanadelumabe sigam as vias de clearance de imunoglobulina normais, resultando em degradação em pequenos peptídeos e aminoácidos.

Após a administração de uma dose única de 0,1 – 3,0 mg/kg em voluntários saudáveis, a meia vida de eliminação média de lanadelumabe foi 17 a 21 dias sem dose dependência aparente.

No modelo de PK populacional final, incluindo dados de todos os quatro estudos clínicos, a meia-vida típica de eliminação de lanadelumabe no estado estacionário (steady-state) foi de 15 dias e as estimativas populacionais de clearance sistêmico aparente típico (CL/F) após administração extravascular foi de 25 mL/h. A meia-vida estimada é compatível com aquela observada para outros anticorpos monoclonais.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

Não houve não linearidade óbvia na farmacocinética de lanadelumabe após a administração de dose única de 0,1 – 3,0 mg/kg, ou após duas doses repetidas de 30 – 400 mg. Não houve alteração aparente na farmacocinética ao longo do tempo com administração repetida de 150 mg a cada 4 semanas, 300 mg a cada 4 semanas ou 300 mg a cada 2 semanas.

Populações especiais

Não há estudos específicos com indivíduos com comprometimento renal ou hepático, o que é aceitável para um anticorpo, uma vez que não é esperado que comprometimento renal ou hepático alterarem relativamente a exposição ao anticorpo.

Na análise farmacocinética populacional, o peso foi apontado como uma covariável significativa para CL/F e Vc/F de lanadelumabe. Espera-se que pacientes de peso baixo ou alto apresentem uma exposição maior ou menor, respectivamente, do que a média de um paciente com 70 kg.

Devido a um peso corporal geralmente menor, espera-se que os adolescentes, de acordo com análise farmacocinética populacional, tenham de certo modo uma exposição maior do que a média de pacientes adultos. Os valores da área sob a curva (AUC) média observada para adultos e adolescentes (N = 21) foram 460 e 629 μg*h/mL, respectivamente, confirmando uma diferença de aproximadamente 37%. A variação de AUC prevista por modelo na população do estudo, com base em uma variação de peso de 178 kg a 37 kg, é de aproximadamente 200 - 900 μg*d/mL. A variação de AUC observada foi de 121 - 832 ug*d/mL em adultos e 321 - 1050 ug*d/mL em adolescentes. A AUC individual máxima em adolescentes foi, então, aproximadamente 30% maior do que a AUC máxima individual em adultos.

Após correção quanto a peso corporal, idade ou sexo não apresentaram efeito aparente na exposição ao lanadelumabe.

Interações

Não há dados de interação farmacocinética in vitro ou in vivo específica para lanadelumabe.

As interações farmacocinéticas não são esperadas para um anticorpo sem efeito de citocina.

Análise de farmacologia clínica

No AEH tipo 1 e 2, a atividade de calicreína plasmática é desregulada devido à ausência ou disfunção do inibidor C1-esterase (C1-INH). Lanadelumabe é um anticorpo monoclonal desenhado para inibir a atividade proteolítica de calicreína plasmática ativa. A inibição dosedependente da atividade de calicreína plasmática por lanadelumabe correlacionada às concentrações plasmáticas de lanadelumabe observadas nos dois estudos de fase 1 DX-2930- 01 (indivíduos saudáveis) e DX-2930-02 (indivíduos com AEH) é, portanto, considerada para indicar um efeito medicamentoso na molécula alvo pretendida.

A perda de inibição da atividade de calicreína plasmática leva à liberação aumentada de bradicinina e cininogênio com alto peso molecular (cHMWK) e, por meio disso, extravasamento vascular mediado por ligação de bradicinina ao receptor B2 (B2-R) na superfície de células endoteliais. Em ambos os estudos, houve uma redução dose-dependente dos níveis de cHMWK. O uso de cHMWK como um marcador para os níveis de bradicinina é aceitável e um suposto papel para lanadelumabe na redução de crises de AEH é, portanto, considerado suportado.

Os resultados de farmacodinâmica dos dois estudos de fase 3 são compatíveis com os resultados dos estudos de fase 1. No estudo pivotal DX-2930-03, apenas dados descritivos são fornecidos. Numericamente, os níveis de cHMWK são reduzidos em todos os grupos de tratamento de lanadelumabe em comparação ao placebo.

A incidência geral de anticorpos anti-medicamento (ADA) com o tratamento com lanadelumabe foi 11,4% (25/220). Um total de 7 (3,2%) indivíduos foram positivos para anticorpos de baixa titulação classificados como neutralizantes. Não houve impacto no perfil de farmacodinâmico de lanadelumabe em qualquer um dos estudos de fase 3 devido à presença de anticorpos classificados como neutralizantes. Entretanto, o número reduzido de indivíduos deve ser lembrado. Neste contexto, é de interesse que lanadelumabe induziu ADA neutralizante em até 79% dos roedores expostos em estudos pré-clínicos. O efeito foi dose-dependente.

O modelo farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) para cHMWK é considerado aceitável para avaliação da relação entre exposição e eficácia, enquanto os outros modelos de exposição e eficácia não mostraram desempenho adequado.

Houve um efeito claro do peso corporal no clearance de lanadelumabe. O regime de dose proposto levará a uma variabilidade relativamente alta na exposição, mas espera-se que a variação de exposição com o regime de dose proposto, 300 mg a cada 2 semanas esteja dentro do intervalo terapêutico para adolescentes, assim como para adultos. O benefício de ter um regime de dose fixa de um ponto de vista de autoadministração é reconhecido.

Entretanto, em pacientes estáveis, sem crises, a possibilidade de reduzir o regime de dose (por exemplo, para 300 mg a cada 4 semanas) foi considerado benéfico e está, portanto, incluído na seção posologia da bula.

A atividade de calicreína plasmática e níveis de cHMWK foram reduzidos por lanadelumabe em uma forma dose-dependente. Até agora, nenhum impacto no perfil farmacodinâmico por ADA neutralizante foi observado.

Análise de eficácia clínica

A indicação proposta de profilaxia de rotina para prevenir crises e controlar os sintomas de AEH em pacientes com e acima de 12 anos é baseada nos resultados de eficácia de um estudo central único, duplo-cego, controlado por placebo e de fase 3 (Estudo DX-2930-03 - HELP), dados de eficácia de suporte, incluindo a durabilidade de resposta, do estudo de fase 3 aberto em andamento (Estudo DX-2930-04), e a prova de conceito do estudo clínico fase 1b de doses crescentes múltiplas (Estudo DX-2930-02), Tabela 1.

Tabela 1 - Programa de desenvolvimento clínico

^a Indivíduostransferidos(participaram do DX-2930-03) receberam sua primeira dose em modo aberto no Dia 0 com a Dose 2 sendo administrada no momento de sua primeira crise de AEH. Doses subsequentes para indivíduos transferidos foram administradas a cada 2 semanas. Indivíduos não transferidos (não participaram do DX-2930-03) receberam lanadelumabe a cada 2 semanas.

Estudo principal e conclusões sobre eficácia clínica

O estudo pivotal DX-2930-03 atingiu seu desfecho primário (o número crises de AEH de acordo com o investigador durante o período de tratamento de 6 meses, expresso como a taxa de crise de AEH) e os três desfechos de eficácia secundária (número de crises de AEH confirmadas pelo investigador que exigiram tratamento agudo durante o período de tratamento (Dia 0 ao Dia 182); número de crises de AEH moderadas ou graves confirmadas pelo investigador durante o período de tratamento (Dia 0 ao Dia 182); número de crises de AEH confirmadas pelo investigador ocorridas no Dia 14 após a administração da droga em estudo até o Dia 182 (Dia 14 ao Dia 182)).

Quanto à dosagem, os indivíduos foram randomizados para receber o medicamento teste em diferentes posologias: 150 mg a cada quatro semanas; 300 mg a cada quatro semanas; ou 300 mg a cada duas semanas. A dose de 300 mg a cada 2 semanas foi consistentemente a mais eficaz, embora todos os regimes de administração fossem mais eficazes do que placebo. Os dados de eficácia são confirmados por desfechos exploratórios e por dados do estudo DX-2930- 02 e do DX-2930-04.

Análise de segurança clínica

A segurança de lanadelumabe foi avaliada em quatro estudos clínicos:

• DX-2930-01, estudo de fase 1, primeiro em humanos, dose 0,1 a 3,0 mg/kg, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em adultos saudáveis;
• DX-2930-02, estudo de fase 1b, dose 30 – 400 mg, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em adultos com AEH;
• DX-2930-03, estudo de fase 3, central, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em indivíduos com ou acima de 12 anos de idade com AEH;
• DX-2930-04, estudo de fase 3, aberto, em indivíduos com ou acima de 12 anos de idade com AEH. Estudo em andamento, data de fechamento de 01 de setembro de 2017 (atualizado em resposta a dúvidas para fornecer 4 meses de dados adicionais, data de fechamento 01 de janeiro de 2018).

O estudo DX-2930-03 permite avaliação direta da segurança de lanadelumabe comparado ao placebo e é considerado o estudo principal para avaliação de segurança, enquanto as análises usando a população tratada com lanadelumabe agrupada nos estudos de fase 3 (n = 220, dos quais 212 indivíduos tinham experiência de ambos os estudos de fase 3 e 8 que descontinuaram/não foram transferidos do DX-2930-03) explorarão caso qualquer novo sinal de segurança apareça com exposição em longo prazo e dentro dos subgrupos de paciente.

Aproximadamente metade (42%) das 4216 administrações de lanadelumabe nos estudos de fase 3 foram autoadministradas.

Nos estudos de fase 3 (DX-2390-03 e DX-2930-04), as crises de angioedema foram relatadas como reações adversas (AE) e os eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs) mais frequentemente relatados nos estudos de fase 3 foram crises de AEH. Os desfechos de eficácia em ambos os estudos foram relacionados às crises de angioedema.

Para a apresentação do perfil de segurança, os dados dos dois estudos de fase 1 não foram integrados com os estudos de fase 3 porque o perfil de segurança de lanadelumabe administrado a pacientes com AEH assintomático e indivíduos voluntários saudáveis foi considerado como possivelmente diferente do perfil de segurança de pacientes com AEH.

Óbitos

Nenhuma morte ocorreu durante qualquer um dos estudos clínicos.

Exames clínicos e laboratoriais

Interferência com o teste de coagulação

Lanadelumabe pode aumentar o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) devido a uma interação de lanadelumabe com o teste de aPTT. Os reagentes utilizados no teste laboratorial do aPTT iniciam a coagulação intrínseca através da ativação da calicreína plasmática no sistema de contato. A inibição da calicreína plasmática por lanadelumabe pode aumentar o aPTT neste ensaio. Nenhum dos aumentos no aPTT em pacientes tratados com Lanadelumabe foi associado a eventos adversos hemorrágicos anormais. Não houve diferenças na razão normalizada internacional (INR) entre os grupos de tratamento.

Interferência nas transaminases

Durante o período de tratamento controlado por placebo no estudo HELP, o número de pacientes tratados com Lanadelumabe com nível máximo de transaminase (ALT e AST) >8, >5, >3 vezes o limite normal superior (LNS) foi 1 (1,2%), 0 (0%), ou 3 (3,6%) respectivamente, comparado com 0 nos pacientes tratados com placebo. Essas elevações de transaminases foram assintomáticas e transitórias. Nenhum paciente apresentou bilirrubina total elevada > 2x LNS. Um paciente tratado com Lanadelumabe descontinuou, permanentemente, o tratamento devido à elevação de transaminase (4,1 x AST). Nenhum dos pacientes foi relatado como tendo reações adversas graves de transaminases aumentadas.

Segurança em grupos e situações especiais

Idosos

A segurança e eficácia de Lanadelumabe foram avaliadas em um subgrupo de pacientes (N=5) com idade ≥ 65 anos no estudo HELP. Os resultados das análises do subgrupo por idade foram consistentes com os resultados gerais do estudo.

Não se espera que a idade afete a exposição ao lanadelumabe. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com idade superior a 65 anos.

Insuficiência renal

Nenhum estudo foi realizado em pacientes com insuficiência renal grave. Não se espera que a insuficiência renal afete a exposição ao lanadelumabe ou o perfil de segurança. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Lanadelumabe foram avaliadas em um subgrupo de pacientes (N=10) com idade entre 12 e 18 anos no estudo HELP. Os resultados da análise do subgrupo por idade foram consistentes com os resultados gerais do estudo.

A segurança e eficácia de Lanadelumabe em crianças com menos de 12 anos não foram estabelecidas. Nenhum dado está disponível.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática. Não se espera que a insuficiência hepática afete a exposição ao lanadelumabe. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

• Conteúdo extraído do medicamento Takhzyro. Clique aqui para ler o conteúdo completo.

Cardiologia