Lenalidomida Dr. Reddy's 10mg, caixa com 21 cápsulas duras

Lenalidomida deve ser administrado por via oral praticamente no mesmo horário todos os dias. As cápsulas de Lenalidomida devem ser ingeridas inteiras, preferencialmente com água, com ou sem alimentos.

Se menos de 12 horas decorrerem desde uma dose esquecida, o paciente pode administrar a dose. Se mais de 12 horas decorrerem desde uma dose esquecida no horário normal, o paciente não deve administrar a dose, mas sim administrar a próxima dose no horário normal no dia seguinte. Não administrar 2 doses no mesmo horário.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Adultos

Mieloma múltiplo

Mieloma múltiplo recém-disgnosticado

Lenalidomida em combinação com dexametasona (Rd) para pacientes não elegíveis a transplante

A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento repetidos a cada 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia via oral nos Dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos de tratamento repetidos a cada 28 dias. Vide itens “Idosos” e “Uso em pacientes com função renal comprometida” para quaisquer ajustes de doses com base na idade do paciente ou insuficiência renal. Os pacientes podem continuar o tratamento com Lenalidomida e dexametasona até a progressão da doença ou intolerância ao mesmo.

O tratamento da Lenalidomida em combinação com a dexametasona não deve ser iniciado se a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) for < 1.000/mcL e a contagem de plaquetas < 50.000 mcL.

A dose é mantida ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais. As orientações para a modificação de dose em mieloma múltiplo recém-diagnosticado, como demonstrado a seguir, são recomendadas para o gerenciamento da neutropenia (ANC < 500/mcL), neutropenia de Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia de Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas de Grau 3 ou 4 consideradas relacionadas à Lenalidomida.

Ajuste de dose recomendado:

Passos para redução da dose
	Lenalidomida	Dexametasona
Dose inicial	25 mg	40 mg
Nível da dose -1	20 mg	20 mg
Nível da dose -2	15 mg	12 mg
Nível da dose -3	10 mg	8 mg
Nível da dose -4	5 mg	4 mg
Nível da dose -5	5 mg (a cada dois dias)	NA

^aA redução de dose para ambos os produtos pode ser gerenciada independentemente.

Trombocitopenia

Quando as plaquetas	Ação recomendada
Diminuem para < 25.000/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmentea
Retornam para ≥ 50.000/mcL	Reiniciar lenalidomida em 5 mg a menos da dose anterior. Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias

^aSe a toxicidade limitante da dose (DLT) ocorrer após o dia 15 de um ciclo, a dose da lenalidomida será interrompida pelo menos durante o restante do ciclo atual de 28 dias.

Neutropenia

Quando os neutrófilos	Ação recomendadaa
Diminuem para < 500/mcL ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5°C e ANC ≥ 1.000/mcL)	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente
Retornam para ≥ 1.000/mcL	Após a dose com 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias

^aA critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicionar fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e manter o nível de dose de Lenalidomida.

Se a dose de Lenalidomida tiver sido reduzida devido a toxicidades hematológicas dose limitantes (DLT), a dose de Lenalidomida pode ser novamente aumentada para o nível de dose seguinte mais elevado (até à dose inicial), de acordo com o critério do médico, se a terapia continuada com lenalidomida/dexametasona resultou na melhoria da função da medula óssea (sem DLT durante pelo menos 2 ciclos consecutivos e com uma ANC ≥ 1.500/mcL com uma contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL no início de um novo ciclo de tratamento com o nível de dose atual).

Outras toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de Lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada em caso de erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona seguida por tratamento de manutenção com Lenalidomida (MPR+R) em pacientes não elegíveis a transplante

A dose inicial recomendada é 0,18 mg/kg de melfalano via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; 2 mg/kg de prednisona via oral nos Dias 1-4 dos ciclos repetidos de 28 dias; e 10 mg/dia de Lenalidomida via oral nos Dias 1- 21 dos ciclos repetidos de 28 dias por até 9 ciclos. Vide itens “Idosos” e “Uso em pacientes com função renal comprometida” para quaisquer ajustes de doses com base na idade do paciente ou insuficiência renal. Os pacientes que concluíram 9 ciclos ou que não conseguiram concluir a terapia combinada em decorrência da intolerância são tratados com 10 mg de Lenalidomida via oral nos Dias 1-21 dos ciclos repetidos de 28 dias, administrados até a progressão da doença.

O tratamento com Lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona não deve ser iniciado se a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) for < 1500/mcL, e/ou a contagem de plaquetas < 75.000/mcL (ou < 30.000/mcL quando ≥ 50% de células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas).

Ajuste de dose recomendado

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação de dose para o mieloma múltiplo recém-diagnosticado, conforme resumido abaixo, são recomendadas para o gerenciamento da neutropenia (neutrófilos < 500/mcL), neutropenia de Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1000/mcL), trombocitopenia (Grau 4) ou outras toxicidades não hematológicas de Grau 3 ou 4 consideradas relacionadas à Lenalidomida.

Passos para redução da dose
	Lenalidomida	Melfalano	Prednisona
Dose inicial	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Nível da dose -1	15 mg (a cada dois dias)	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Nível da dose -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Nível da dose -3	5 mg (a cada dois dias)	NA	0,25 mg/kg

Trombocitopenia

Quando as plaquetas	Ação recomendada
Reduzem para < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente
Retornam para ≥ 30.000/mcL	Reiniciar lenalidomida e melfalano no nível de dose -1
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida
Retornam para ≥ 30.000/mcL	Reiniciar lenalidomida no próximo nível de dose menor -2 ou -3 para o regime de dose indicado. Não administrar dose abaixo do menor nível de dose de lenalidomida no regime de dose indicado

Neutropenia

Quando os neutrófilos	Ação recomendadaa
Reduzem para < 500/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar lenalidomida e melfalano no nível de dose -1
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar lenalidomida no próximo nível de dose menor -2 ou -3 para o regime de dose indicado. Não administrar dose abaixo do menor nível de dose de lenalidomida no regime de dose indicado

^aA critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicionar fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e manter o nível de dose de Lenalidomida.

Outras toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de Lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) sem intenção de transplante imediato

A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-14, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m², nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de dexametasona é 20 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, por até oito ciclos de 3 semanas.

Os pacientes devem completar até oito ciclos de 21 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd. Após a terapia inicial, continuar Lenalidomida 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias, em combinação com dexametasona. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos repetidos de 28 dias. A terapia pode continuar até haver progressão da doença ou intolerância.

A administração é continuada ou modificada com base em achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação da dose para Lenalidomida para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recomendam tratar neutropenia Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,3ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas Grau 3 ou 4, consideradas relacionadas à Lenalidomida.

Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de bula dos respectivos produto.

Ajuste de dose recomendado

Trombocitopenia
Quando as plaquetas	Ação Recomendada
Reduzem para < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente
Retornam para > 50.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 50.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior. Após a dose de 5 mg, reiniciar Lenalidomida com 2,5 mg. Não administrar doses abaixo de 2,5 mg uma vez ao dia
Neutropenia
Quando os neutrófilos	Ação Recomendadaa
Reduzem para < 500/mcL ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL)	Interromper o tratamento com Lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente
Retornam para ≥ 1.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL ou neutropenia febril	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 1.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior. Após a dose de 5 mg, reiniciar Lenalidomida com 2,5 mg. Não administrar doses abaixo de 2,5 mg uma vez ao dia

^a Se ocorreu neutropenia, adicionar o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) aos ciclos subsequentes de quimioterapia.

Outras toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de Lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) com intenção de transplante (terapia inicial)

A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-21, por até seis ciclos de 28 dias. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m², nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até seis ciclos de 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1 a 4 e 9 a 12, por até seis ciclos de 28 dias. Os pacientes devem completar até seis ciclos de 28 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd.

Esquema Alternativo

A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1-14, por até oito ciclos de 21 dias. A dose recomendada de bortezomibe é 1,3 mg/m², nos Dias 1, 4, 8 e 11, por até oito ciclos de 3 semanas. A dose recomendada de dexametasona é 20 mg, via oral, uma vez ao dia, nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, por até oito ciclos de 3 semanas. Os pacientes devem completar até oito ciclos de 21 dias (24 semanas) do tratamento inicial com RVd.

Para os pacientes que prosseguem para o transplante autólogo de células-tronco, deve ocorrer a mobilização hematopoiética das células tronco no período de 4 ciclos da terapia inicial.

O tratamento com Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona não deve ser iniciado se ANC < 1.000/mcL e o número de plaquetas < 50.000/mcL.

A administração é continuada ou modificada com base em achados clínicos e laboratoriais. As diretrizes de modificação da dose para Lenalidomida para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recomendam tratar neutropenia Grau 4 (ANC < 500/mcL) ou neutropenia febril (febre ≥ 38,3ºC e ANC < 1.000/mcL), trombocitopenia Grau 4 (plaquetas < 25.000/mcL) ou outras toxicidades não hematológicas Grau 3 ou 4, consideradas relacionadas à Lenalidomida.

Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de prescrição do produto.

Ajuste de dose recomendado

Trombocitopenia
Quando as plaquetas	Ação Recomendada
Reduzem para < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente
Retornam para > 50.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 50.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior. Após a dose de 5 mg, reiniciar Lenalidomida com 2,5 mg. Não administrar doses abaixo de 2,5 mg uma vez ao dia
Neutropenia
Quando os neutrófilos	Ação Recomendadaa
Reduzem para < 500/mcL ou neutropenia febril (febre ≥ 38,5ºC e ANC < 1.000/mcL)	Interromper o tratamento com Lenalidomida e acompanhar o hemograma completo semanalmente
Retornam para ≥ 1.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL ou neutropenia febril	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 1.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida com 5 mg a menos do que na dose anterior. Após a dose de 5 mg, reiniciar Lenalidomida com 2,5 mg. Não administrar doses abaixo de 2,5 mg uma vez ao dia

^aSe ocorreu neutropenia, adicionar o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) aos ciclos subsequentes de quimioterapia.

Outras toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de Lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Tratamento de manutenção com Lenalidomida após transplante autólogo de células-tronco

Após o transplante autólogo de células-tronco, iniciar o tratamento de manutenção com Lenalidomida assim que houver recuperação hematológica adequada (aproximadamente 3 a 6 meses, ANC ≥ 1000/μL e/ou contagens de plaquetas ≥ 75.000/μL), a critério do médico.

A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 10 mg/dia de forma contínua (Dias 1-28 dos ciclos repetidos de 28 dias), administrados até a progressão da doença ou intolerância. Após 3 ciclos de tratamento de manutenção (84 dias), a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia se for tolerada.

Ajuste de dose recomendado

Trombocitopenia
Quando as plaquetas	Ação recomendada a
Reduzem para < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida e monitorar semanalmente a contagem de células sanguíneas
Retornam para ≥ 30.000/mcL	Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 30.000/mcL	Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior
Se a dose diária for de 5 mg, para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 30.000/mcL	Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. Não administrar doses abaixo de 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias

^a Após 3 ciclos de manutenção com Lenalidomida, a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia, se tolerado.

Neutropenia
Quando os neutrófilos	Ação recomendada a, b
Reduzem para < 500/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida e monitorar semanalmente a contagem de células sanguíneas
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg abaixo da dose anterior
Se a dose diária for de 5 mg, para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar a Lenalidomida com 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. Não administrar doses abaixo de 5 mg nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias

^a A critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicione um fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF) e mantenha o nível de dose da Lenalidomida.
^b Após 3 ciclos de manutenção com Lenalidomida, a dose pode ser aumentada para 15 mg/dia, se tolerado.

Outras toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de Lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado

Dose recomendada

A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 25 mg/dia via oral nos Dias 1-21, em ciclos de tratamento a cada 28 dias para mieloma múltiplo. A dose recomendada de dexametasona é 40 mg/dia nos Dias 1-4, 9-12 e 17-20 de cada ciclo de 28 dias durante os primeiros 4 ciclos de terapia, e depois 40 mg/dia via oral nos Dias 1-4 a cada 28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de Lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (Clcr < 60 mL/min)].

Ajuste de dose recomendado

Os ajustes de dose, conforme resumidos a seguir, são recomendados para gerenciar a neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada com a Lenalidomida.

Etapas para a redução da dose
Dose inicial	25 mg
Nível posológico -1	15 mg
Nível posológico -2	10 mg
Nível posológico -3	5 mg
Trombocitopenia
Quando as plaquetas	Ação recomendada
Reduzem pela primeira vez para < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 30.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida no nível de dose -1
Para cada redução subsequente abaixo de < 30.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 30.000/mcL	Reiniciar a Lenalidomida no nível posológico imediatamente abaixo (nível posológico -2 ou -3), uma vez ao dia. Não administrar doses abaixo de 5 mg, uma vez ao dia
Neutropenia
Quando os neutrófilos	Ação recomendada
Reduzem pela primeira vez para < 500/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 500/mcL, quando a neutropenia é a única toxicidade observada	Interromper o tratamento com Lenalidomida Retornam para ≥ 500/mcL, quando a neutropenia é a única toxicidade observada Reiniciar Lenalidomida com a dose inicial, uma vez ao dia
Retornam para ≥ 500/mcL, quando são observadas toxicidades hematológicas dependentes da dose que não a neutropenia	Reiniciar Lenalidomida no nível de dose -1, uma vez ao dia
Para cada redução subsequente abaixo de < 500/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar a Lenalidomida no nível posológico imediatamente abaixo (nível posológico -1, -2 ou - 3), uma vez ao dia. Não administrar doses abaixo de 5 mg, uma vez ao dia

No caso de neutropenia, deve-se considerar a utilização de fatores de crescimento no gerenciamento do paciente.

Outras toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de Lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Síndrome mielodisplásica

Dose recomendada

A dose inicial recomendada de Lenalidomida é 10 mg administrados via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21, repetidos em ciclos de tratamento a cada 28 dias.

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais

Vide item “Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de Lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (Clcr < 60 mL/min).

Ajuste de dose recomendado

Trombocitopenia

Os pacientes que recebem inicialmente 10 mg e que apresentam trombocitopenia devem ter sua administração ajustada como se segue:

Se trombocitopenia se desenvolver dentro de 4 semanas do início do tratamento com 10 mg
Se o valor basal ≥ 100.000/mcL
Quando as plaquetas	Ação recomendada
Reduzem para < 50.000/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 50.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias
Se o valor basal < 100.000/mcL
Quando as plaquetas	Ação recomendada
Reduzem para 50% do valor basal	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Se o valor basal é ≥ 60.000/mcL e retorna para ≥ 50.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias
Se o valor basal é < 60.000/mcL e retorna para ≥ 30.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias
Se trombocitopenia se desenvolver após 4 semanas do início do tratamento com 10 mg
Quando as plaquetas	Ação recomendada
< 30.000/mcL ou < 50.000/mcL com transfusão de plaquetas	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 30.000/mcL (sem insuficiência hemostática)	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias

Pacientes que apresentam trombocitopenia com 5 mg diários devem ter sua administração ajustada como se segue:

Se trombocitopenia se desenvolver durante o tratamento com 5 mg diários
Quando as plaquetas	Ação recomendada
< 30.000/mcL ou < 50.000/mcL com transfusão de plaquetas	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 30.000/mcL (sem distúrbios hemostáticos)	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg a cada dois dias em ciclos repetidos de 28 dias

Neutropenia

Os pacientes que recebem inicialmente 10 mg e que apresentam neutropenia devem ter sua dose ajustada como se segue:

Se neutropenia se desenvolver dentro de 4 semanas do início do tratamento com 10 mg
Se ANC basal ≥ 1.000/mcL
Quando os neutrófilos	Ação recomendada
Reduzem para < 750/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 1.000/mcL	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias
Se ANC basal < 1.000/mcL
Quando os neutrófilos	Ação recomendada
Reduzem para < 500/mcL	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias
Se neutropenia se desenvolver após 4 semanas do início do tratamento com 10 mg
Quando os neutrófilos	Ação recomendada
< 500/mcL por ≥ 7 dias ou < 500/mcL associado com febre (≥ 38,5°C)	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg uma vez ao dia continuamente em ciclos repetidos de 28 dias

Pacientes que apresentam neutropenia com 5 mg diários devem ter sua administração ajustada como se segue:

Se neutropenia se desenvolver durante o tratamento com 5 mg diários
Quando os neutrófilos	Ação recomendada
< 500/mcL por ≥ 7 dias ou < 500/mcL associado com febre (≥ 38,5°C)	Interromper o tratamento com Lenalidomida
Retornam para ≥ 500/mcL	Reiniciar Lenalidomida em 5 mg a cada dois dias continuamente em ciclos repetidos de 28 dias

Outras toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à Lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de Lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada nos casos de erupção cutânea de Grau 2-3. A Lenalidomida deve ser descontinuada nos casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal

Dose recomendada

A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 20 mg via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21 de ciclos repetidos de 28 dias por até 12 ciclos de tratamento. A dose inicial recomendada de rituximabe é 375 mg/m² via intravenosa (IV) a cada semana no Ciclo 1 (Dias 1, 8, 15 e 22) e Dia 1 de cada ciclo de 28 dias nos Ciclos 2 a 5.

O tratamento com lenalidomida não deverá ser iniciado caso a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja < 1.000/mcL e número de plaquetas < 50.000/mcL, salvo se secundários à infiltração da medula óssea pelo linfoma.

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (CLcr < 60 mL/min)].

Para ajustes de dose devido à toxicidade com rituximabe, consultar as informações de bula do produto.

Ajustes de dose recomendado

Os ajustes de dose, conforme resumido a seguir, são recomendados para gerenciar neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada à lenalidomida.

Trombocitopenia

Quando as plaquetas	Ação Recomendada
Reduzem para < 50.000 células/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente
Retornam para ≥ 50.000 células/mcL	Reiniciar lenalidomida na dose de 15 mg uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias)
Para cada redução subsequente abaixo de 50.000 células/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente
Retornam para ≥ 50.000 células/mcL	Reiniciar lenalidomida uma vez ao dia na dose de 5 mg a menos do que a dose anterior. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 20 mg, não administrar abaixo de 5 mg ao dia. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 10 mg, não administrar abaixo de 5 mg em dias alternados
Quando ANC	Ação recomendadaa
Reduz para < 1.000 células/mcL por no mínimo 7 dias ou Reduz para < 1.000 células/mcL com febre associada (temperatura corporal ≥ 38,5°C) ou Reduz para < 500 células/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente
Retorna para ≥ 1.000 células/mcL	Reiniciar lenalidomida na dose de 15 mg (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias)
Para cada redução subsequente abaixo de 1.000 células/mcLpor no mínimo 7 dias ou redução para < 1.000 células/mcL com febre associada (≥ 38,5°C) ou redução para < 500 células/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma semanalmente
Retorna para ≥ 1.000 células/mcL	Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que a dose anterior. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 20 mg, não administrar abaixo de 5 mg ao dia. Caso a dose inicial do paciente tenha sido de 10 mg, não administrar abaixo de 5 mg em dias alternados

^a A critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível de dose, adicione um fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF).

Outras Toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada para angioedema, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea exfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Linfoma de Células do Manto Recidivante ou Refratário

Dose recomendada

A dose inicial recomendada de lenalidomida é 25 mg administrados via oral uma vez ao dia nos Dias 1-21, repetidos em ciclos de tratamento a cada 28 dias. O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A administração é continuada ou modificada com base nos achados clínicos e laboratoriais [vide item “Uso em pacientes com função renal comprometida” para os ajustes da dose inicial de lenalidomida, recomendados para pacientes com comprometimento renal (CLcr < 60 mL/min)].

Ajustes de dose recomendado

Os ajustes de dose, conforme resumido a seguir, são recomendados para gerenciar neutropenia ou trombocitopenia de Grau 3 ou 4, ou outra toxicidade de Grau 3 ou 4 considerada relacionada à lenalidomida.

Trombocitopenia

Quando as plaquetas	Ação recomendada
Reduzem para < 50.000 células/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias
Retornam para ≥ 60.000 células/mcL	Reiniciar lenalidomida em 20 mg uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias)
Para cada redução subsequente abaixo de 50.000 células/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias
Retornam para ≥ 60.000 células/mcL	Reiniciar lenalidomida uma vez ao dia (Dias 1-21 do ciclo de 28 dias) com 5 mg a menos do que a dose anterior. Após a dose de 5 mg diários, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias.
Reduz para < 1.000 células/mcL por no mínimo 7 dias ou Reduz para < 1.000 células/mcL com febre associada (temperatura corporal ≥ 38,5°C) ou Reduz para < 500 células/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida e acompanhar o hemograma no mínimo a cada 7 dias
Retorna para ≥ 1.000 células/mcL	Reiniciar lenalidomida em 20 mg
Para cada redução subsequente abaixo de 1.000 células/mcLpor no mínimo 7 dias ou redução para < 1.000 células/mcL com febre associada (≥ 38,5°C) ou redução para < 500 células/mcL	Interromper o tratamento com lenalidomida
Retorna para ≥ 1.000 células/mcL	Reiniciar lenalidomida com 5 mg a menos do que a dose anterior. Após a dose diária de 5 mg, reiniciar lenalidomida em 5 mg a cada dois dias

Outras Toxicidades de Grau 3/4

Para outras toxicidades de Grau 3/4 consideradas relacionadas à lenalidomida, interromper o tratamento e reiniciar no próximo nível de dose menor quando a toxicidade se resolver para ≤ Grau 2, a critério do médico.

Descontinuação de lenalidomida

A interrupção ou descontinuação de lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. A lenalidomida deve ser descontinuada para angioedema, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea exfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Pacientes pediátricos

Não há dados disponíveis que suportam a utilização em pacientes com idade inferior a 18. Por questões de segurança, Lenalidomida não deve ser utilizado em crianças e adolescentes.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário para Lenalidomida.

Uma vez que os pacientes idosos são mais propensos a apresentar função renal reduzida e Lenalidomida é eliminada pelos rins, recomenda-se cuidado na escolha da dose.

Para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, a proporção risco/benefício dos idosos (> 75 anos) deve ser avaliada com cuidado. Para pacientes com ≥ 75 anos de idade, a dose inicial de dexametasona é 20 mg/dia nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de tratamento de 28 dias.

Uso em pacientes com função renal comprometida

A Lenalidomida é eliminada principalmente na forma inalterada pelos rins, portanto, recomenda-se cuidado na escolha da dose e o monitoramento da função renal é aconselhável. Nenhum ajuste de dose é necessário para os pacientes com Clcr ≥ 60 mL/min. Os ajustes de dose de Lenalidomida a seguir são recomendados no início da terapia para pacientes com Clcr < 60 mL/min.

Função renal (Clcr)	Dose inicial	Dose inicial	Dose inicial
Função renal normal / comprometimento renal leve (≥ 60 mL/min)	25 mg. A cada 24 horas	20 mg. A cada 24 horas	10 mg. A cada 24 horas
Comprometimento renal moderado (30 < Clcr < 60 mL/min)	10 mga. A cada 24 horas	10 mgb. A cada 24 horas	5 mg. A cada 24 horas
Comprometimento renal grave (Clcr < 30 mL/min, sem necessidade de diálise	15 mg. A cada 48 horas	Não há dado disponível	5 mg. A cada 48 horas
Nefropatia em estágio terminal (Clcr < 30 mL/min, com necessidade de diálise)	5 mg. Uma vez ao dia. Nos dias de diálise, a dose deve ser administrada após a diálise	Não há dado disponível	5 mg. 3 vezes por semana após cada diálise Nos dias de diálise, a dose deve ser administrada após a diálise

Clcr = depuração da creatinina.
^aA dose pode ser escalonada para 15 mg a cada 24 horas após 2 ciclos se o paciente não estiver respondendo ao tratamento e estiver tolerando ao medicamento.
^bA dose pode ser escalonada para 15 mg a cada 24 horas após 2 ciclos se o paciente estiver tolerando o tratamento.

Após o início da terapia com lenalidomida, a modificação subsequente da dose de lenalidomida deve ser baseada na tolerância individual do paciente ao tratamento, conforme descrito.

Uso em pacientes com função hepática comprometida

Não foram conduzidos estudos em pacientes com comprometimento hepático. Lenalidomida não é conhecida por ser metabolizada pelo fígado; a eliminação de Lenalidomida não alterada ocorre predominantemente pela via renal.

Geral

Alerta de gravidez: Lenalidomida é um análogo químico da talidomida, estruturalmente relacionado com a talidomida.

A talidomida é um agente teratogênico humano conhecido que causa malformações congênitas graves com risco à vida. A Lenalidomida induziu malformações em macacos de maneira similar àquelas descritas com a talidomida. Se Lenalidomida for administrada durante a gravidez, um efeito teratogênico de Lenalidomida em humanos não pode ser descartado.

Doação de sangue

Os pacientes não devem doar sangue durante a terapia e por 30 dias após a descontinuação de Lenalidomida.

Para informações sobre os medicamentos utilizados em combinação com Lenalidomida, consultar a bula do respectivo produto.

Este medicamento contém lactose.

Eventos tromboembólicos venosos e arteriais

• Há um aumento do risco de eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombose venosa profunda e embolia pulmonar) em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona ou outra quimioterapia (melfalano e prednisona). O risco de eventos tromboembólicos venosos é menor em pacientes na manutenção do mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco, SMD e LCM tratados com lenalidomida em monoterapia; da mesma forma, o risco de eventos tromboembólicos venosos é menor (versus terapia Rd em MM) para pacientes com FL ou MZL tratados com terapia R2.
• No estudo randomizado e duplo-cego, a incidência de eventos tromboembólicos venosos (incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar) em pacientes com LF ou LZM foi de 3,4% no braço R² versus 1,7% no braço controle (rituximabe + placebo).
• Houve um aumento do risco de eventos tromboembólicos arteriais (predominantemente infarto do miocárdio e eventoscerebrovasculares), em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona e em menor grau com lenalidomida, melfalano e prednisona. O risco de eventos tromboembólicos arteriais é menor em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recebendo lenalidomida em monoterapia como manutenção após transplante autólogo de células-tronco do que em pacientes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em terapia combinada (com dexametasona ou melfalano e prednisona).
• No estudo randomizado e duplo-cego, a incidência de eventos tromboembólicos arteriais (incluindo infarto do miocárdio) em pacientes com LF ou LZM foi de 0,6% no braço R² versus 2,2% no braço controle (rituximabe + placebo).
• Consequentemente, os pacientes com fatores de risco conhecidos para tromboembolia - incluindo trombose anterior - devem ser monitorados cuidadosamente. Medidas devem ser tomadas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia). A administração concomitante de agentes eritropoiéticos ou histórico de eventos tromboembólicos podem também aumentar o risco trombótico nestes pacientes. Portanto, agentes eritropoiéticos ou outros agentes que possam aumentar o risco de trombose, como a terapia de reposição hormonal, devem ser utilizados com precaução em pacientes com mieloma múltiplo recebendo lenalidomida com dexametasona. Uma concentração de hemoglobina acima de 11 g/dL deve levar à descontinuação dos agentes eritropoiéticos.
• Os pacientes e os médicos são aconselhados a ficarem atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Os pacientes devem ser orientados a buscar tratamento médico caso desenvolvam sintomas como falta de ar, dor torácica, inchaço dos braços ou pernas. Medicamentos antitrombóticos profiláticos devem ser recomendados, especialmente em pacientes com fatores de risco trombótico adicionais. A decisão de tomar medidas profiláticas antitrombóticas deve ser feita após uma avaliação cautelosa dos fatores de risco basais do paciente, individualmente.
• Se o paciente apresentar quaisquer eventos tromboembólicos, o tratamento deve ser descontinuado e a terapia padrão anticoagulante deve ser iniciada. Depois que o paciente tiver sido estabilizado no tratamento anticoagulante e quaisquer complicações do evento tromboembólico tiverem sido tratadas, o tratamento com lenalidomida pode ser reiniciado na dose original, considerando-se uma avaliação do risco-benefício. O paciente deve continuar a terapia anticoagulante durante o tratamento com lenalidomida.

Reações alérgicas e reações cutâneas sérias

• Angioedema, anafilaxia e reações dermatológicas sérias, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), foram relatadas. DRESS pode se apresentar como uma reação cutânea (por exemplo erupção cutânea ou dermatite esfoliativa), eosinofilia, febre e/ou linfadenopatia com complicações sistêmicas como hepatite, nefrite, pneumonia, miocardite e/ou pericardite. Estes eventos podem ser fatais.
• Pacientes com histórico de erupção cutânea de Grau 4 associada com tratamento com talidomida não devem receber Lenalidomida. A interrupção ou descontinuação de Lenalidomida deve ser considerada para erupção cutânea de Grau 2-3. Lenalidomida deve ser descontinuada em casos de angioedema, anafilaxia, erupção cutânea de Grau 4, erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa, ou no caso de suspeita de SSJ, NET ou DRESS, e não deve ser reiniciada após a resolução destas reações.

Síndrome de lise tumoral (SLT) e reação de exacerbação tumoral (RET)

• SLT e RET foram comumente observadas em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC), e mais raramente em pacientes com outros linfomas, que foram tratados com Lenalidomida. Casos fatais de SLT foram relatados durante o tratamento com Lenalidomida. Os pacientes sob risco de SLT e RET são aqueles com carga tumoral elevada antes do tratamento. Deve-se ter cautela ao introduzir Lenalidomida nestes pacientes. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto, especialmente durante o primeiro ciclo ou o escalonamento de dose, e precauções apropriadas devem ser tomadas. Houve relatos raros de SLT em pacientes com MM tratados com Lenalidomida, e nenhum relato em pacientes com SMD tratados com Lenalidomida.

Aumento da mortalidade na leucemia linfocítica crônica

• Em um estudo clínico prospectivo randomizado (1:1) na primeira linha de tratamento de pacientes com LLC, a monoterapia com Lenalidomida foi associada com um aumento do risco de morte em comparação com clorambucil em monoterapia. A Lenalidomida não é recomendada para uso em LLC fora de estudos clínicos controlados.

Distúrbios da tireoide

• Tanto o hipotireoidismo como o hipertireoidismo foram relatados em pacientes tratados com Lenalidomida. O controle das condições comórbidas que podem afetar a função da tireoide é recomendado antes do início do tratamento com Lenalidomida. É recomendável o monitoramento basal e contínuo da função tireoidiana.

Mieloma múltiplo

Toxicidades hematológicas

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante

Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado tratados com Lenalidomida:

Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (1 semana) durante o primeiro ciclo (de 28 dias), a cada 14 dias (2 semanas) até 9 ciclos, e a cada 28 dias (4 semanas) depois disto, se utilizada em combinação com melfalano e prednisona. Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (semanalmente) durante os primeiros 2 ciclos, dia 1 e dia 15 do ciclo 3, e a cada 28 dias (4 semanas) depois disto, se Lenalidomida for utilizada em combinação com dexametasona. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias. Os pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto aos sinais de infecção. Os pacientes e os médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia. O gerenciamento apropriado deve ser instituído se tal toxicidade for observada.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado quando utilizado em combinação com bortezomibe e dexametasona (elegível ou não a transplante)

Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (semanalmente) no primeiro ciclo; depois, antes do início de cada ciclo subsequente se Lenalidomida for usada em combinação com bortezomibe e dexametasona. Com o uso continuado de Lenalidomida em combinação com dexametasona, monitorar mensalmente (a cada 4 semanas). Podem ser necessárias interrupções da dose e/ou reduções da dose. Pacientes com neutropenia deverão ser monitorados quanto a sinais de infecção. Pacientes e médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso de medicação concomitante que possa aumentar o risco de sangramento. Deve ser instituída conduta adequada se for observada tal toxicidade.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco (manutenção)

Hemograma completo avaliado a cada 7 dias (uma vez por semana) nos dois primeiros ciclos, a cada 2 semanas (Dia 1 e Dia 15) durante o terceiro ciclo, e depois uma vez por mês (4 semanas) posteriormente. Pode ser necessária uma interrupção do tratamento e/ou reduções de dose. Pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto a sinais de infecção. Os pacientes e os médicos são aconselhados a observar sinais e sintomas de sangramento, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente com o uso concomitante de medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia. O gerenciamento apropriado deve ser instituído se tal toxicidade for observada.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado

Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com mieloma múltiplo tratado anteriormente, tratados com terapia combinada com Lenalidomida:

Hemogramas completos devem ser monitorados a cada 2 semanas durante as primeiras 12 semanas e mensalmente depois disto. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias.

Segunda neoplasia primária

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante

Em estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, foi observado um aumento de segunda neoplasia primária invasiva, principalmente LMA e SMD, predominantemente em pacientes que receberam Lenalidomida em combinação com melfalano ou imediatamente após uma dose elevada de melfalano. Nestes estudos, a taxa de incidência de malignidades hematológicas foi 1,57 por 100 pessoas-ano até a progressão para os grupos combinados com Lenalidomida (MPR+R e MPR+p) e 0,36 por 100 pessoas-ano para o grupo controle MPp+p. A taxa de incidência de tumor sólido de segunda neoplasia primária invasiva 1,57 por 100 pessoas-ano para os grupos combinados com Lenalidomida (MPR+R e MPR+p) versus 0,74 por 100 pessoas-ano para o grupo controle MPp+p.

Uma frequência baixa de segunda neoplasia primária hematológica (0,14 por 100 pessoas-anos) foi observada nos grupos de tratamento com lenalidomida/dexametasona. Os pacientes que receberam terapia com Lenalidomida até a progressão da doença não apresentaram uma incidência mais elevada de segunda neoplasia primária invasiva do que os pacientes tratados nos grupos com Lenalidomida de duração fixa. Os resultados sugerem que a duração do tratamento com Lenalidomida não está associada com um risco elevado de ocorrência de segunda neoplasia primária invasiva.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado quando utilizado em combinação com bortezomibe e dexametasona (elegível ou não a transplante)

Em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado recebendo Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona, a taxa de incidência de segunda neoplasia primária hematológica foi 0,00 – 0,16 por 100 pessoasanos e a taxa de incidência de segunda neoplasia primária de tumor sólido foi 0,21 – 1,04 por 100 pessoas-anos.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo de células-tronco (manutenção)

Em ensaios clínicos com pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, observou-se um aumento de segundas malignidades primárias invasivas, mais notavelmente leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica, predominantemente em pacientes que receberam Lenalidomida em associação com melfalano ou imediatamente após alta dose de melfalano e transplante autólogo de células-tronco.

Nos estudos combinados para elegíveis a transplante, a taxa de incidência de neoplasias hematológicas, principalmente leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica e as neoplasias malignas de células B, foi de 1,31 por 100 pessoas/ano para os grupos de Lenalidomida e de 0,58 por 100 pessoas/ano para os grupos de controle com placebo.

A taxa de incidência de segunda neoplasia primária de tumores sólidos invasivos foi de 1,36 por 100 pessoas/ano para os grupos de Lenalidomida e de 1,05 por 100 pessoas/ano para os grupos de controle com placebo.

Casos de neoplasias malignas de células B (incluindo linfomas de Hodgkin) foram observados em estudos clínicos onde os pacientes receberam Lenalidomida após transplante autólogo de células-tronco.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado

Com base em um baixo número de casos, um desequilíbrio numérico foi observado em estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo tratados anteriormente com lenalidomida/dexametasona em comparação com os controles, constituídos principalmente de cânceres de pele de células basais e células escamosas.

Levar em consideração tanto o benefício alcançado com Lenalidomida quanto o risco de segunda neoplasia primária antes de iniciar o tratamento com Lenalidomida. Avalie cuidadosamente os pacientes antes e durante o tratamento utilizando a triagem padrão para a ocorrência de segunda neoplasia primária e institua o tratamento conforme apropriado.

Síndrome mielodisplásica

Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em SMD

Um hemograma completo, incluindo a contagem de leucócitos com diferencial, contagem de plaquetas, hemoglobina e hematócrito, deve ser realizado semanalmente durante as primeiras 8 semanas de tratamento com Lenalidomida e mensalmente depois disto, para monitorar as citopenias. Pode ser necessária a redução da dose.

Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal

Toxicidades hematológicas

Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com linfoma folicular ou linfoma de zona marginal previamente tratados com lenalidomida e rituximabe (R²):

Recomenda-se monitoramento do hemograma completo semanalmente pelas primeiras 3 semanas do Ciclo 1 (28 dias), a cada 2 semanas durante os Ciclos 2-4, e no início de cada ciclo posteriormente. Uma interrupção de dose e/ou redução de dose poderá ser necessária.

Reação de exacerbação tumoral (RET) e síndrome de lise tumoral (SLT)

• Recomenda-se o monitoramento cauteloso e avaliação quanto à reação de exacerbação do tumor (RET). Exacerbação do tumor pode mimetizar a progressão da doença. Lenalidomida poderá ser continuada em pacientes com RET Grau 1 ou 2 sem interrupção ou modificação, a critério do médico. Pacientes que apresentaram RET Graus 1 e 2 foram tratados com corticosteroides, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e/ou analgésicos narcóticos para tratamento de sintomas de RET. A decisão de realizar medidas terapêuticas para RET deverá ser tomada após avaliação clínica cautelosa do paciente individual. Em pacientes com RET Grau 3 ou 4, suspender o tratamento com lenalidomida até resolução da RET para Grau ≤1 e que os pacientes possam ser tratados para controle dos sintomas de acordo com a diretriz para tratamento de RET Graus 1 e 2.
• No estudo AUGMENT, foi relatada RET em 19/176 (10,8%) dos pacientes no braço R² versus 1/180 (0,6%) paciente no braço controle. Um paciente no braço R² apresentou um evento de RET Grau 3 versus nenhum paciente no braço controle; nenhum paciente descontinuou a terapia com R². No estudo MAGNIFY, 9/222 (4,1%) dos pacientes apresentaram RET; todos os relatos foram de severidade Grau 1 ou 2, ao passo que 1 relato foi considerado grave.
• No estudo AUGMENT, houve SLT em 2 pacientes (1,1%) no braço R² e nenhum paciente no braço controle; nenhum paciente apresentou um evento Grau 3 ou 4 ou descontinuou Lenalidomida. Houve SLT em 1 paciente (0,5%) no estudo MAGNIFY durante o período de indução com R²; o evento foi uma reação adversa grave Grau 3.

Segunda neoplasia primária

No estudo AUGMENT com pacientes com LF ou LZM que recebem terapia com R², foram observadas segunda neoplasia primária hematológica mais tumor sólido, notavelmente leucemia mieloide aguda (LMA). No estudo AUGMENT, segunda neoplasia primária hematológica de LMA ocorreu em 0,25 a cada 100 pessoas-anos no braço R², em comparação a 0,48 a cada 100 pessoas-anos em pacientes que recebem rituximabe + placebo (braço controle).

A incidência de segunda neoplasia primária hematológica mais tumor sólido (excluindo cânceres de pele não melanoma), foi de 0,74 a cada 100 pessoas-anos no braço R2, em comparação a 1,97 a cada 100 pessoas-anos em pacientes que recebem rituximabe + placebo (braço controle), com um acompanhamento mediano de 29,8 meses (intervalo de 0,5 a 51,3 meses).

Linfoma de células do manto

Toxicidades hematológicas

Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia) em pacientes com LCM tratados com lenalidomida

Hemograma completo para monitoramento é recomendado semanalmente durante o primeiro ciclo (28 dias), a cada 2 semanas durante os ciclos 2-4, e no início de cada ciclo depois disto. A interrupção da dose e/ou reduções da dose podem ser necessárias.

Reação de exacerbação tumoral (RET) e síndrome de lise tumoral (SLT)

• Recomenda-se o monitoramento e avaliação cuidadosos quanto à reação de exacerbação tumoral (RET). A exacerbação tumoral pode imitar a progressão da doença. No estudo MCL-001, aproximadamente 10% dos indivíduos apresentaram RET; todos os relatos foram de gravidade Grau 1 ou 2 e todos foram avaliados como relacionados com o tratamento. A maioria dos eventos ocorreu no ciclo 1. No estudo MCL-002, aproximadamente 10% dos pacientes tratados com lenalidomida apresentaram RET em comparação com 0% no grupo controle. A maioria dos eventos ocorreu no ciclo 1, todos foram avaliados como relacionados com o tratamento, e a maioria dos relatos foram de Grau 1 ou 2. Lenalidomida pode ser continuada em pacientes com RET de Grau 1 e 2 sem interrupção ou modificação, a critério do médico. Os pacientes nos estudos MCL-001 e MCL-002 que apresentaram RET de Grau 1 e 2 foram tratados com corticosteroides, drogas antiinflamatórias não esteroidais (AINEs) e/ou analgésicos narcóticos para o tratamento dos sintomas de RET. A decisão de tomar medidas terapêuticas para RET deve ser feita após a avaliação clínica cautelosa individual do paciente. Em pacientes com RET de Grau 3 ou 4, interrompa o tratamento com lenalidomida até que RET se resolva para ≤ Grau 1, e os pacientes podem ser tratados para o gerenciamento dos sintomas conforme a orientação de tratamento de RET de Grau 1 e 2.
• Não houve relatos de SLT no estudo MCL-001. No estudo MCL-002, SLT foi relatada em um paciente em cada grupo de tratamento.

Morte precoce em pacientes com LCM

Em outro estudo de LCM, houve um aumento de mortes precoces (dentro de 20 semanas), 12,9% no grupo da lenalidomida versus 7,1% no grupo controle. Na análise exploratória multivariada, o fator de risco para óbitos precoces incluiu alta carga tumoral, escore MIPI no momento do diagnóstico e elevado leucograma no início do estudo (≥ 10 x 109/L).

Gravidez, lactação e fertilidade

Uso na gravidez

Toxicidade embrio-fetal: Não utilizar Lenalidomida em mulheres grávidas. Mulheres com potencial de engravidar não devem usar Lenalidomida, a menos que todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez sejam cumpridas. Se Lenalidomida for utilizada durante a gravidez, pode ocorrer malformações congênitas graves com risco à vida ou morte embrio-fetal. Mulheres em idade fértil devem ser submetidas a dois testes de gravidez negativos antes de iniciar o tratamento com Lenalidomida. Mulheres em idade fértil devem utilizar ao menos dois métodos de contracepção ou abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais por 30 dias antes da terapia, durante a terapia com Lenalidomida e interrupções da dose, e nos 30 dias após a descontinuação da terapia com Lenalidomida. Os pacientes devem ser instruídos a nunca compartilhar este medicamento com outra pessoa e a devolver todas as cápsulas não utilizadas no local onde a Lenalidomida foi retirado.

Lenalidomida está estruturalmente relacionada com a talidomida.

A talidomida é uma substância ativa teratogênica humana conhecida que causa malformações congênitas graves com risco à vida. Um estudo de desenvolvimento embriofetal em macacos indica que Lenalidomida produziu malformações na prole de macacas que receberam o medicamento durante a gravidez. As malformações foram observadas em doses tão baixas quanto 0,5 mg/kg/dia; a exposição em macacas nesta dose (AUC de 378 ng•h/mL) foi 0,17 vez a exposição de uma dose clínica humana de 25 mg/dia (AUC de 2215 ng•h/mL).

O efeito teratogênico de Lenalidomida em humanos não pode ser descartado. Portanto:

• Se não for estabelecida uma contracepção eficaz, a paciente deve ser encaminhada para um profissional de saúde qualificado para aconselhamento em contracepção, para que possa ser iniciada uma contracepção. Podem considerar-se como exemplos de métodos de contracepção adequados, os seguintes: implante, dispositivo intrauterino com levonorgestrel (DIU), depósito de acetato de medroxiprogesterona, laqueadura das trompas, relações sexuais apenas com um parceiro vasectomizado (a vasectomia tem que ser confirmada por duas análises negativas ao sêmen), pílulas de inibição da ovulação só com progesterona (exemplo: desogestrel). Em decorrência do risco elevado de eventos tromboembólicos venosos em pacientes com MM recebendo Lenalidomida em regimes combinados e a uma menor extensão de pacientes com SMD recebendo Lenalidomida em monoterapia, pílulas anticoncepcionais orais combinadas não são recomendadas. Se a paciente utiliza contraceptivo oral combinado, o método deverá ser alterado para um dos métodos listados anteriormente. O risco de tromboembolismo venoso continua por 4 a 6 semanas após a interrupção do contraceptivo oral combinado. A eficácia dos contraceptivos pode ser reduzida durante o co-tratamento com dexametasona. Os implantes e os dispositivos intrauterinos com levonorgestrel estão associados a um aumento do risco de infecção no momento da inserção e hemorragia vaginal irregular. Deve-se considerar a utilização de antibióticos profiláticos, particularmente em pacientes com neutropenia. Geralmente, os dispositivos intrauterinos com cobre não são recomendados devido aos potenciais riscos de infecção no momento da inserção e perda de sangue menstrual que pode comprometer as pacientes com neutropenia ou trombocitopenia.
• Mulheres em idade fértil devem fazer um teste de gravidez a cada 4 semanas durante o tratamento com Lenalidomida, e 4 semanas após o fim do tratamento, exceto em caso de esterilização tubária confirmada. Para mulheres com ciclos menstruais irregulares, os testes de gravidez devem ocorrer a cada 2 semanas.
• Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado. Sob estas condições, a paciente deve ser encaminhada a um obstetra/ginecologista com experiência em toxicidade reprodutiva para posterior avaliação e aconselhamento.
• É obrigatório que as mulheres em idade fértil recebam aconselhamento para estarem cientes dos riscos de Lenalidomida. A Lenalidomida é contraindicada em mulheres em idade fértil, a menos que todos os termos de aconselhamento sejam atendidos.
• Para pacientes do sexo masculino que fazem uso de Lenalidomida, os dados clínicos demonstraram a presença de Lenalidomida no sêmen humano. Assim, os pacientes do sexo masculino que fazem uso de Lenalidomida devem utilizar preservativo durante as relações sexuais (mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem sucedida) enquanto estiverem em terapia com Lenalidomida e interrupções de dose, e por 30 dias após a descontinuação da terapia com Lenalidomida se a sua parceira estiver em idade fértil. Pacientes do sexo masculino que fazem uso de Lenalidomida não devem doar esperma. Caso a parceira engravidar durante o tratamento com Lenalidomida, o médico deverá ser imediatamente informado. A parceira deverá ser encaminhada para um médico obstetra/ginecologista com experiência em toxicidade reprodutiva para avaliação e aconselhamento.

Uso na lactação

Não se sabe se Lenalidomida é excretada no leite humano. Em decorrência do potencial de Lenalidomida para reações adversas em lactentes, uma decisão deve ser feita sobre descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir ou utilizar máquinas. A Lenalidomida pode apresentar uma influência leve ou moderada sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas. Fadiga, tonturas, sonolência, vertigens e visão turva foram relatadas com o uso de Lenalidomida. Portanto, recomenda-se precaução ao dirigir ou operar máquinas.

Uso em crianças e adolescentes

Lenalidomida não deve ser utilizado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.

Dados de estudos clínicos

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado não elegível a transplante

Reações adversas (RAM) comuns, Grau 3/4, e graves por classe de sistemas e órgãos/termo preferido (MM-20: População de Segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido	Todas RAMs			RAMs de Grau 3/4			RAMs Graves
	Rd (N = 532)	Rd18 (N = 540)	MPT (N = 541)	Rd (N = 532)	Rd18 (N = 540)	MPT (N = 541)	Rd (N = 532)	Rd18 (N = 540)	MPT (N = 541)
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga %	173 (32,5)	177 (32,8)	154 (28,5)	39 (7,3)	46 (8,5)	31 (5,7)	-	-	-
Astenia	150 (28,2)	123 (22,8)	124 (22,9)	41 (7,7)	33 (6,1)	32 (5,9)	-	-	-
Pirexia	114 (21,4)	102 (18,9)	76 (14,0)	13 (2,4)	7 (1,3)	7 (1,3)	18 (3,4)	11 (2,0)	8 (1,5)
Dor torácica não cardíaca	29 (5,5)	31 (5,7)	18 (3,3)	-	-	-	-	-	-
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	242 (45,5)	208 (38,5)	89 (16,5)	21 (3,9)	18 (3,3)	8 (1,5)	-	-	-
Dor abdominal %	69 (13,0)	41 (7,6)	30 (5,5)	-	-	-	-	-	-
Dispepsia	57 (10,7)	28 (5,2)	36 (6,7)	-	-	-	-	-	-
Dor abdominal superior	45 (8,5)	37 (6,9)	29 (5,4)	-	-	-	-	-	-
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas costas	170 (32,0)	145 (26,9)	116 (21,4)	37 (7,0)	34 (6,3)	28 (5,2)	19 (3,6)	19 (3,5)	10 (1,8)
Espasmos musculares	109 (20,5)	102 (18,9)	61 (11,3)	-	-	-	-	-	-
Artralgia	101 (19,0)	71 (13,1)	66 (12,2)	-	-	-	-	-	-
Dor nos ossos	87 (16,4)	77 (14,3)	62 (11,5)	-	-	-	-	-	-
Dor nas extremidades	79 (14,8)	66 (12,2)	61 (11,3)	-	-	-	-	-	-
Dor musculoesquelética	67 (12,6)	59 (10,9)	36 (6,7)	-	-	-	-	-	-
Dor torácica musculoesquelética	60 (11,3)	51 (9,4)	39 (7,2)	-	-	-	-	-	-
Fraqueza muscular	43 (8,1)	35 (6,5)	29 (5,4)	-	-	-	-	-	-
Dor no pescoço	40 (7,5)	19 (3,5)	10 (1,8)	-	-	-	-	-	-
Infecções e infestações
Bronquite	10 (1,8)	59 (10,9)	43 (7,9)	9 (1,7)	6 (1,1)	3 (0,6)	12 (2,3)	6 (1,1)	2 (0,4)
Nasofaringite	80 (15,0)	54 (10,0)	33 (6,1)	-	-	-	-	-	-
Infecção do trato urinário	76 (14,3	63 (11,7)	41 (7,6)	-	-	-	-	-	-
Infecção do trato respiratório superior%	69 (13,0)	53 (9,8)	31 (5,7)	-	-	-	6 (1,1)	9 (1,7)	2 (0,4)
Pneumonia@	66 (12,4)	68 (12,6)	40 (7,4)	43 (8,1)	45 (8,3)	31 (5,7)	52 (9,8)	48 (8,9)	35 (6,5)
Infecção do trato respiratório%	35 (6,6)	25 (4,6)	21 (3,9)	7 (1,3)	4 (0,7)	1 (0,2)	-	-	-
Influenza	33 (6,2)	23 (4,3)	15 (2,8)	-	-	-	-	-	-
Gastroenterite	32 (6,0)	17 (3,1)	13 (2,4)	-	-	-	-	-	-
Infecção do trato respiratório inferior	29 (5,5)	14 (2,6)	16 (3,0)	10 (1,9)	3 (0,6)	3 (0,6)	-	-	-
Rinite	29 (5,5)	24 (4,4)	14 (2,6)	-	-	-	-	-	-
Celulite	-	-	-	8 (1,5)	3 (0,6)	2 (0,4)	8 (1,5)	3 (0,6)	2 (0,4)
Sepse@	-	-	-	14 (2,6)	8 (1,5)	7 (1,3)	15 (2,8)	10 (1,9)	8 (1,5)
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	75 (14,1)	52 (9,6)	56 (10,4)	-	-	-	-	-	-
Disgeusia	39 (7,3)	45 (8,3)	56 (10,4)	-	-	-	-	-	-
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático d
Anemia	233 (43,8)	193 (35,7)	229 (42,3)	97 (18,2)	85 (15,7)	102 (18,9	24 (4,5)	15 (2,8)	23 (4,3)
Neutropenia	186 (35,0)	178 (33,0)	328 (60,6)	148 (27,8)	143 (26,5)	243 (44,9)	9 (1,7)	5 (0,9)	7 (1,3)
Trombocitopenia	104 (19,5)	100 (18,5)	135 (25,0)	44 (8,3)	43 (8,0)	860 (11,1)	5 (0,9)	6 (1,1)	10 (1,8)
Neutropenia febril	7 (1,3)	17 (3,1)	15 (2,8)	6 (1,1)	16 (3,0)	14 (2,6)	5 (0,9)	7 (1,3)	13 (2,4)
Pancitopenia	5 (0,9)	6 (1,1)	7 (1,3)	1 (0,2)	3 (0,6)	5 (0,9)	0 (0)	2 (0,4)	4 (0,7)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	21 (22,7)	94 (17,4)	94 (17,4)	-	-	-	-	-	-
Dispneia	-	-	-	30 (5,6)	22 (4,1)	18 (3,3)	14 (2,6)	7 (1,3)	8 (1,5)
Epistaxe	32 (6,0)	31 (5,7)	17 (3,1)	-	-	-	-	-	-
Dor osofaríngea	30 (5,6)	22 (4,1)	14 (2,6)	-	-	-	-	-	-
Dispneia de esforço	-	-	-	6 (1,1)	2 (0,4)	0 (0)	-	-	-
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Apetite reduzido	123 (23,1)	115 (21,3)	72 (13,3)	14 (2,6)	7 (1,3)	5 (0,9)	-	-	-
Hipocalemia%	91 ( 17,1)	62 (11,5)	38 (7,0)	35 (6,6)	20 (3,7)	11 (2,0)	-	-	-
Hiperglicemia	62 ( 11,7)	52 (9,6)	19 (3,5)	28 (5,3	23 (4,3)	9 (1,7)	-	-	-
Hipocalcemia	57 (10,7)	56 (10,4)	31 (5,7)	23 (4,3)	19 (3,5)	8 (1,5)	-	-	-
Desidratação%	25 (4,7)	29 (5,4)	17 (3,1)	-	-	-	-	-	-
Gota	-	-	-	8 (1,5)	0 (0)	0 (0)	-	-	-
Diabetes mellitus%	-	-	-	8 (1,5)	4 (0,7)	2 (0,4)	-	-	-
Hipofosfatemia	-	-	-	7 (1,3)	3 (0,6)	1 (0,2)	-	-	-
Hiponatremia%	-	-	-	7 (1,3)	13 (2,4)	6 (1,1)	-	-	-
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea	114 (21,4)	131 (24,3)	93 (17,2)	33 (6,2)	28 (5,2)	28 (5,2)	-	-	-
Prurido	47 (8,8)	49 (9,1)	24 (4,4)	-	-	-	-	-	-
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	147 (27,6)	127 (23,5)	53 (9,8)	4 (0,8)	6 (1,1)	0 (0)	-	-	-
Depressão	58 (10,9)	46 (8,5)	30 (5,5)	10 (1,9)	4 (0,7)	1 (0,2)	-	-	-
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda%	54 (10,2)	36 (6,7)	20 (3,7)	29 (5,5)	20 (3,7	14 (2,6)	19 (3,6)	11 (2,0)	8 (1,5)
Hipotensão%	51 (9,6)	35 (6,5)	36 (6,7)	-	-	-	7 (1,3)	7 (1,3)	1 (0,2)
Ferimento, envenenamento e complicações processuais
Queda	43 (8,1)	25 (4,6)	25 (4,6)	-	-	-	-	-	-
Contusão	33 (6,2)	24 (4,4)	15 (2,8)	-	-	-	-	-	-
Distúrbios dos olhos
Catarata	73 (13,7)	31 (5,7)	5 (0,9)	31 (5,8)	14 (2,6)	3 (0,6)	-	-	-
Catarata subcapsular	-	-	-	7 (1,3)	0 (0)	0 (0)	-	-	-
Investigações
Peso reduzido	72 (13,5)	78 (14,4)	48 (8,9)	11 (2,1)	4 (0,7)	4 (0,7)	-	-	-
Distúrbios cardíacos
Fibrilação atria	37 (7,0)	25 (4,6)	25 (4,6)	13 (2,4)	9 (1,7)	6 (1,1)	18 (3,4)	12 (2,2)	9 (1,7)
Infarto do miocárdio (incluindo agudo)	-	-	-	10 (1,9)	3 (0,6)	5 (0,9)	12 (2,3	3 (0,6)	6 (1,1)
Distúrbios renais e urinários
Insuficiência renal (incluindo aguda) @	49 (9,2)	54 (10)	37 (6,8)	-	-	-	27 (5,1)	34 (6,3)	24 (4,4)
Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)
Carcinoma de células escamosas da pele	-	-	-	8 (1,5)	4 (0,7)	0 (0,0)	14 (2,6)	5 (0,9)	1 (0,2)
Carcinoma basocelular	-	-	-	-	-	-	10 (1,9)	4 (0,7)	1 (0,2)

Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez em cada classe de sistemas e órgãos/termo preferido.
^a – Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com no mínimo 5,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 2,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.
^b – Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 decorrentes do tratamento com no mínimo 1,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 1,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.
^c – Todos os eventos adversos graves decorrentes do tratamento com no mínimo 1,0% de indivíduos no grupo Rd ou Rd18 e no mínimo 1,0% da maior frequência (%) nos dois grupos Rd ou Rd18 comparados com o grupo MPT.
^d – Termos preferidos para distúrbios do sistema sanguíneo e linfático foram incluídos por julgamento médico como RAMs conhecidas para Rd/Rd18, embora nenhum termo atenda o algoritmo. Os termos preferidos não atenderam aos critérios para ser considerado como uma RAM para a Lenalidomida para essa categoria de evento (ou seja, Todos, Grau 3 ou 4, ou RAMs sérias).
^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
^% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).

Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportados durante o estudo CC-5013-MM-015 nos períodos de indução e manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial para população de segurança

Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido	Todos [1]			Grau 3/4 [2]			Graves [3]
	MPR+R (N=150) n (%)	MPR+p (N=152) n (%)	MPp+p (N=153) n (%)	MPR+R (N=150) n (%)	MPR+p (N=152) n (%)	MPp+p (N=153) n (%)	MPR+R (N=150) n (%)	MPR+p (N=152) n (%)	MPp+p (N=153) n (%)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia	125 (83,3	120 (78,9)	79 (51,6)	109 (72,7)	100 (65,8)	47 (30,7)	6 (4,0)	4 (2,6)	1 (0,7)
Anemia	106 (70,7)	99 (65,1)	84 (54,9)	41 (27,3)	43 (28,3)	26 (17,0)	5 (3,3)	8 (5,3)	2 (1,3)
Trombocitopenia	105 (70,0)	104 (68,4)	69 (45,1)	59 (39,3)	63 (41,4)	21 (13,7)	3 (2,0)	4 (2,6)	1 (0,7)
Leucopenoa	54 (36,0)	59 (38,8)	50 (32,7)	36 (24,0)	41 (27,0)	22 (14,4)	N/A	N/A	N/A
Neutropenia febril	10 (6,7)	4 (2,6)	0 (0,0)	10 (6,7)	4 (2,6)	0 (0,0)	9 (6,0)	2 (1,3)	0 (0,0)
Granulocitopenia	N/A	N/A	N/A	5 (3,3)	1 (0,7)	1 (0,7)	--	--	--
Pancitopenia	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	2 (1,3)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Anemia hemolítica	N/A	N/A	N/A	0 (0,0)	2 (1,3)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Distúrbios gastrintestinais
Constipação	51 (34,0)	42 (27,6)	38 (24,8)	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	3 (2,0)	1 (0,7)
Diarreia	50 (33,3)	37 (24,3)	39 (25,5)	8 (5,3)	2 (1,3)	0 (0,0)	3 (2,0)	1 (0,7)	1 (0,7)
Náusea	N/A	N/A	N/A	3 (2,0)	2 (1,3)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Vômito	N/A	N/A	N/A	3 (2,0)	1 (0,7)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Dor abdominal	18 (12,0)	9 (5,9)	7 (4,6)	3 (2,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	--	--	--
Dispepsia	14 ( 9,3)	7 (4,6)	8 (5,2)	N/A	N/A	N/A	-	--	--
Boca seca	12 ( 8,0)	8 (5,3)	8 (5,3)	--	--	--	--	--	--
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga%	N/A	N/A	N/A	10 (6,7)	4 (2,6)	5 (3,3)	4 (2,7)	2 (1,3)	1 (0,7)
Pirexia	39 (26,0)	41 (27,0)	35 (22,9)	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
Astenia	33 (22,0)	23 (15,1)	26 (17,0)	4 (2,7)	5 (3,3)	2 (1,3)	N/A	N/A	N/A
Edema periférico	31 (20,7)	38 (25,0)	29 (19,0)	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
Edema	6 ( 4,0)	11 (7,2)	5 (3,3)	N/A	N/A	N/A	--	--	--
Infecções e infestações
Infecção do trato respiratório superior	21 (14,0)	20 (13,2)	15 (9,8)	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Bronquite	19 (12,7)	18 (11,8)	12 (7,8)	1 (0,7)	3 (2,0)	0 (0,0)	1 (0,7)	2 (1,3)	0 (0,0)
Infecção do trato urinário	18 (12,0)	13 (8,6)	14 (9,2)	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
Infecção do trato respiratório	10 (6,7)	6 (3,9)	3 (2,0)	--	--	--	--	--	--
Pneumonia	N/A	N/A	N/A	4 (2,7)	8 (5,3)	6 (3,9)	N/A	N/A	N/A
Rinite	9 (6,0)	5 (3,3)	6 (3,9)	--	--	--	--	--	--
Sinusite	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Infecção do trato respiratório inferior	N/A	N/A	N/A	3 (2,0)	1 (0,7)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Sepse@	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	3 (2,0)	1 (0,7)	1 (0,7)	3 (2,0)	1 (0,7)
Herpes zoster	N/A	N/A	N/A	0 (0,0)	2 (1,3)	0 (0,0	N/A	N/A	N/A
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor musculoesqueléti ca	26 (17,3)	18 (11,8)	22 (14,4)	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
Dor nas costas	N/A	N/A	N/A	4 (2,7)	2 (1,3)	2 (1,3)	N/A	N/A	N/A
Espasmos musculares	19 (12,7)	17 (11,2)	9 (5,9)	N/A	N/A	N/A	--	--	--
Artralgia	17 (11,3)	23 (15,1)	18 (11,8)	N/A	N/A	N/A	1 (0,7)	2 (1,3)	0 (0,0)
Dor nas extremidades	N/A	N/A	N/A	0 (0,0)	2 (1,3)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Dor torácica musculoesquelética	12 (8,0)	9 (5,9)	--	--	--	--	--	--	--
Mialgia	4 (2,7)	10 (6,6)	--	--	--	--	--	--	--
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Apetite reduzido	25 (16,7)	36 (23,7)	23 (15,0)	3 (2,0)	1 (0,7)	1 (0,7)	N/A	N/A	N/A
Hipocalemia	20 (13,3)	12 (7,9)	6 (3,9)	7 (4,7)	5 (3,3)	1 (0,7)	2 (1,3	1 (0,7)	0 (0,0)
Hipocalcemia	15 (10,0	10 (6,6)	10 (6,5)	3 (2,0)	3 (2,0)	0 (0,0)	2 (1,3	1 (0,7)	0 (0,0)
Hiperuricemia	10 (6,7)	5 (3,3)	6 (3,9)	3 (2,0)	3 (2,0)	0 (0,0)	--	--	--
Diabetes mellitus	N/A	N/A	N/A	4 (2,7)	1 (0,7)	1 (0,7)	N/A	N/A	N/A
Desideratação	N/A	N/A	N/A	--	--	--	2 (1,3)	1 (0,7)	0 (0,0)
Hiponatremia	N/A	N/A	N/A	1 (0,7)	2 (1,3)	0 (0,0)	--	--	--
Hipercalcemia	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	2 (1,3	1 (0,7)	0 (0,0)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	36 (24,0)	29 (19,1)	22 (14,4)	--	--	--	--	--	--
Dispneia	N/A	N/A	N/A	5 (3,3)	2 (1,3)	1 (0,7)	N/A	N/A	N/A
Embolia pulmonar	N/A	N/A	N/A	4 (2,7)	3 (2,0)	0 (0,0)	2 (1,3)	3 (2,0)	0 (0,0)
Distúrbios do sistema nervosa
Tontura	15 (10,0)	21 (13,8)	17 (11,1)	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
Parestesia	15 (10,0)	10 (6,6)	6 (3,9)	--	--	--	--	--	--
Neuropatia sensorial periférica	12 (8,0)	9 (5,9)	5 (3,3)	--	--	--	--	--	--
Tremor	9 (6,0)	4 (2,6)	6 (3,9)	--	--	--	--	--	--
Disgeusia	6 (4,0)	10 (6,6)	7 (4,6)	--	--	--	--	--	--
Síncope	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	5 (3,3)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea	31 (20,7)	44 (28,9)	14 (9,2)	7 (4,7)	7 (4,6)	1 (0,7)	N/A	N/A	N/A
Prurido	16 (10,7)	13 (8,6)	10 (6,5)	N/A	N/A	N/A	--	--	--
Eritema	8 (5,3)	2 (1,3)	4 (2,6)	--	--	--	N/A	N/A	N/A
Investigações
Peso reduzido	9 (6,0)	14 (9,2)	9 (5,9)	N/A	N/A	N/A	--	--	--
Fosfatase alcalina sanguínea aumentada	7 (4,7)	11 (7,2)	5 (3,3)	N/A	N/A	N/A	--	--	--
Proteína C-reativa aumentada	3 (2,0)	8 (5,3)	2 (1,3)	--	--	--	--	--	--
Gama-glutamiltransfera se aumentada	N/A	N/A	N/A	0 (0,0)	3 (2,0)	0 (0,0)	--	--	--
Distúrbios cardíacos
Insuficiência cardíaca (incluindo congestive)@	5 (3,3)	1 (0,7)	3 (2,0)	2 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	4 (2,7)	0 (0,0)	1 (0,7)
Isquemia do miocárdio@	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	2 (1,3)	0 (0,0)	2 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Distúrbios psiquiátricos
Depressão	9 (6,0)	19 (12,5)	10 (6,5)	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda	4 (2,7)	10 (6,6)	1 (0,7)	4 (2,7)	7 (4,6)	1 (0,7)	1 (0,7)	6 (3,9)	0 (0,0)
Trombose	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	1 (0,7)	0 (0,0)	2 (1,3)	1 (0,7)	0 (0,0)
Vasculite	N/A	N/A	N/A	0 (0,0)	2 (1,3)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)
Leucemia mieloide aguda@	N/A	N/A	N/A	3 (2,0)	1 (0,7)	0 (0,0)	4 (2,7)	1 (0,7)	0 (0,0)
Síndrome mielodisplásica@	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Leucemia aguda tipo célula T	N/A	N/A	N/A	1 (1,1)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (1,1)	0 (0,0)	0 (0,0)
Carcinoma basocelular	N/A	N/A	N/A	1 (1,1)	1 (1,1)	0 (0,0)	1 (1,1)	1 (1,1)	0 (0,0)
Carcinoma de células escamosas	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	1 (1,1)	0 (0,0)	0 (0,0)
Síndrome da lise tumoral	N/A	N/A	N/A	0 (0,0)	1 (1,1)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Distúrbios hepatobiliares
Colestase&	N/A	N/A	N/A	2 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)

Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 10. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
1 Todos os eventos adversos com pelo menos 5,0% de indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 2,0% maior que o grupo MPp + p.
2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.
3 Todos os eventos adversos sérios novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.
^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal
^% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).
^& - Incluindo testes anormais de função hepatica.

Reações adversas novas ou piora, de Grau 3/4 e eventos adversos graves reportados durante o estudo CC-5013-MM-015 nos períodos de manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial para população de segurança

Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido	Todos [1]			Grau 3/4 [2]			Graves [3]
	MPR+R (N=88) n (%)	MPR+p (N=94) n (%)	MPp+p (N=102) n (%)	MPR+R (N=88) n (%)	MPR+p (N=94) n (%)	MPp+p (N=102) n (%)	MPR+R (N=88) n (%)	MPR+p (N=94) n (%)	MPp+p (N=102) n (%)
Infecção do trato respiratório	5 (5,7)	2 (2,1)	1 (1,0)	--	--	--	--	--	--
Sinusite	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	2 (2,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Anemia	15 (17,0)	5 (5,3)	11 (10,8)	7 (8,0)	3 (3,2)	5 (4,9)	N/A	N/A	N/A
Trombocitopenia	12 (13,6)	7 (7,4)	7 (6,9)	9 (10,2)	3 (3,2)	2 (2,0)	2 (2,3)	1 (1,1)	0 (0,0)
Neutropenia	10 (11,4)	1 (1,1)	4 (3,9)	6 (6,8)	0 (0,0)	1 (1,0)	--	--	--
Granulocitopenia	N/A	N/A	N/A	3 (3,4)	0 (0,0)	0 (0,0)	--	--	--
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga%	15 (17,0)	4 (4,3)	7 (6,9)	3 (3,4)	1 (1,1)	1 (1,0)	N/A	N/A	N/A
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	11 (12,5)	8 (8,5)	6 (5,9)	--	--	--	--	--	--
Dispneia	6 (6,8)	1 (1,1)	4 (3,9)	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
Epistaxe	5 (5,7)	2 (2,1)	1 (1,0)	--	--	--	--	--	--
Distúrbios do sistema nervosa
Paresthesia	5 (5,7)	3 (3,2)	2 (2,0)	--	--	--	--	--	--
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Apetite reduzido	6 (6,8)	1 (1,1)	1 (1,0)	N/A	N/A	N/A	--	--	--
Hipocalcemia	5 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A	--	--	--
Hipocalemia	N/A	N/A	N/A	2 (2,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Hiperuricemia	N/A	N/A	N/A	1 (1,1)	2 (2,1)	0 (0,0)	--	--	--
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea	7 (8,0)	3 (3,2)	2 (2,0)	N/A	N/A	N/A	--	--	--
Prurido	6 (6,8)	0 (0,0)	2 (2,0)	--	--	--	--	--	--
Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)
Leucemia mieloide aguda@	N/A	N/A	N/A	3 (3,4)	1 (1,1)	0 (0,0)	4 (4,5)	1 (1,1)	0 (0,0)
Síndrome mielodisplásica@	N/A	N/A	N/A	2 (2,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (2,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda	N/A	N/A	N/A	2 (2,3	1 (1,1)	0 (0,0)	N/A	N/A	N/A
Distúrbios hepatobiliares
Colestase&	N/A	N/A	N/A	2 (2,3)	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (2,3)	0 (0,0)	0 (0,0)

Observação: a classe de sistemas e órgãos e termos preferidos refletem a codificação de de eventos adversos utilizado o MedDRA versão 10. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
Eventos adversos novos ou piora incluem aqueles que ocorreram durante o período de manutenção mas nunca ocorreram durante o período de indução ou com um grau pior durante o período de manutenção do que o período de indução.
1 Todos os eventos adversos novos/piora com pelo menos 5,0% de indivíduos em em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 2,0% maior que o grupo MPp + p.
2 Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.
3 Todos os eventos adversos graves novos/piora com pelo menos dois indivíduos em qualquer um dos grupos MPR e pelo menos 1,0% maior que o grupo MPp + p.
^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
^% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).
^& - Incluindo testes anormais de função hepática.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado – Lenalidomida em combinação com bortezomibe e dexametasona (RVd) (período de terapia inicial)

Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves do tratamento emergente pela classe de sistemas e órgãos e termo preferido – tratamento inicial (SWOG S0777: população de segurança)

	Todos 1		Grau 3/4 2		Grave 3
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido	RVd (N=262) n (%	Rd (N=256) n (%)	RVd (N=262) n (%)	Rd (N=256) n (%)	RVd (N=262) n (%)	Rd (N=256) n (%)
Distúrbios gerais e condições do local da administração
Fadiga	193 (73,7)	167 (65,2)	38 (14,5)	26 (10,2)	8 (3,1)	4 (1,6)
Edema periférico	122 (46,6)	65 (25,4)	6 (2,3)	2 (0,8)	N/A	N/A
Febre	37 (14,1)	22 (8,6)	N/A	N/A	N/A	N/A
Distúrbios do sistema nervoso
Neuropatia periférica [a]	188 (71,8)	90 (35,2)	58 (22,1)	7 (2,7)	4 (1,5)	1 (0,4)
Disgeusia	79 (30,2)	48 (18,8)	--	--	--	--
Tontura [b]	77 (29,4)	41 (16,0	12 (4,6)	1 (0,4)	4 (1,5)	0 (0,0)
Síncope [c]	25 (9,5)	9 (3,5)	23 (8,8)	8 (3,1)	11 (4,2)	3 (1,2)
Neuralgia	8 (3,1)	1 (0,4)	5 (1,9)	0 (0,0)	--	--
Distúrbios gastrintestinais
Obstipação	147 (56,1)	115 (44,9)	5 (1,9)	2 (0,8)	N/A	N/A
Diarreia	104 (39,7)	79 (30,9)	24 (9,2)	4 (1,6)	10 (3,8)	3 (1,2)
Náuseas	98 (37,4)	69 (27,0	5 (1,9)	2 (0,8)	N/A	N/A
Dispepsia	50 (19,1)	33 (12,9)	N/A	N/A	--	--
Vômitos	46 (17,6)	33 (12,9)	5 (1,9)	2 (0,8)	4 (1,5)	1 (0,4)
Dor abdominal [d]	36 (13,7)	24 (9,4	8 (3,1)	2 (0,8)	6 (2,3)	1 (0,4)
Estomatite	32 (12,2)	23 (9,0)	--	--	--	--
Boca seca	30 (11,5)	21 (8,2)	--	--	N/A	N/A
Obstrução do intestino delgado	N/A	N/A	3 (1,1)	0 (0,0	3 (1,1)	0 (0,0
Hemorragia gastrintestinal [e]	N/A	N/A	7 (2,7)	3 (1,2)	7 (2,7)	3 (1,2)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Trombocitopenia	151 (57,6)	117 (45,7)	45 (17,2)	24 (9,4)	10 (3,8)	3 (1,2)
Linfopenia	N/A	N/A	49 (18,7)	39 (15,2)	N/A	N/A
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Hipocalcemia	131 (50,0)	111 (43,4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Apetite reduzido	90 (34,4)	59 (23,0)	11 (4,2)	3 (1,2)	5 (1,9)	2 (0,8)
Hiponatremia	80 (30,5)	65 (25,4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Hipocalemia	76 (29,0)	53 (20,7)	30 (11,5)	12 (4,7)	8 (3,1	2 (0,8)
Desidratação	43 (16,4)	17 (6,6)	22 (8,4)	6 (2,3)	13 (5,0)	4 (1,6)
Hipoglicemia	28 (10,7)	20 (7,8)	N/A	N/A	N/A	N/A
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dorsalgia	87 (33,2)	71 (27,7)	12 (4,6)	8 (3,1)	N/A	N/A
Fraqueza muscular	64 (24,4)	45 (17,6)	22 (8,4)	11 (4,3)	10 (3,8)	4 (1,6)
Dor nas extremidades	47 (17,9)	34 (13,3)	N/A	N/A	N/A	N/A
Mialgia	39 (14,9)	27 (10,5)	N/A	N/A	--	--
Investigações
Fosfatase alcalina sérica elevada	66 (25,2)	48 (18,8)	N/A	N/A	N/A	N/A
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Dispneia [f]	80 (30,5)	65 (25,4)	16 (6,1)	3 (1,2)	9 (3,4)	1 (0,4)
Tosse	77 (29,4)	51 (19,9)	N/A	N/A	--	--
Disfonia	16 (6,1)	6 (2,3)	--	--	--	--
Dor pleurítica	N/A	N/A	5 (1,9)	1 (0,4)	3 (1,1)	0 (0,0)
Hipóxia	N/A	N/A	6 (2,3)	0 (0,0)	4 (1,5)	0 (0,0)
Embolia pulmonar	2 (0,8)	0 (0,0)	2 (0,8)	0 (0,0)	2 (0,8)	0 (0,0)
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	86 (32,8)	74 (28,9)	N/A	N/A	--	--
Distúrbios vasculares
Hipotensão [g]	43 (16,4)	13 (5,1)	20 (7,6)	0 (0,0)	17 (6,5)	1 (0,4)
Hipertensão	N/A	N/A	5 (1,9)	2 (0,8)	N/A	N/A
Infecções e infestações
Infecção pulmonar	25 (9,5)	19 (7,4)	19 (7,3)	14 (5,5)	15 (5,7)	12 (4,7)
Infecção do trato urinário	N/A	N/A	7 (2,7)	3 (1,2)	6 (2,3)	2 (0,8)
Sepse [h]	N/A	N/A	4 (1,5)	0 (0,0)	4 (1,5)	0 (0,0)
Enterocolite infecciosa	N/A	N/A	4 (1,5)	0 (0,0)	N/A	N/A
Distúrbios oculares
Visão turva	42 (16,0)	24 (9,4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Distúrbios cardíacos
Fibrilação atrial	N/A	N/A	6 (2,3)	3 (1,2)	5 (1,9)	2 (0,8)
Distúrbios hepatobiliares
Alanina aminotransferase aumentada	67 (25,6)	49 (19,1)	13 (5,0)	4 (1,6)	N/A	N/A
Aspartato aminotransferase aumentada	56 (21,4)	38 (14,8)	N/A	N/A	N/A	N/A
Hiperbilirrubinemia	23 (8,8)	13 (5,1)	N/A	N/A	N/A	N/A

Observação: O tratamento inicial incluía fase de indução no estudo SWOG S0777. As classes de sistemas e órgãos e os termos preferidos são codificados com o uso do dicionário MedDRA versão 15.1. Um indivíduo de pesquisa com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que satisfazem os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
1 Todos os eventos adversos do tratamento emergente com pelo menos 5,0% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 2,0% de frequência maior do que o grupo Rd.
2 Todos os eventos adversos Grau 3 ou 4 do tratamento emergente com pelo menos 1% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 1,0% de frequência mais alta do que o grupo Rd.
3 Todos os eventos adversos graves do tratamento emergente com pelo menos 1% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd e pelo menos 1,0% de frequência mais alta do que o grupo Rd.
^[a] Termo combinado do evento adverso "neuropatia periférica” inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, neuropatia periférica.
^[b] Termo combinado do evento adverso “tontura” inclui os seguintes termos preferidos: tontura, tontura postural.
^[c] Termo combinado do evento adverso “síncope” inclui os seguintes termos preferidos: síncope, pré-síncope.
^[d] Termo combinado do evento adverso “dor abdominal” inclui os seguintes termos preferidos: dor abdominal, dor abdominal alta, desconforto abdominal.
^[e] Termo combinado do evento adverso "hemorragia gastrintestinal" inclui os seguintes termos preferidos: hemorragia gastrintestinal baixa, hemorragia retal, hemorragia anal, hemorragia gástrica, hemorragia hemorroidária, hemorragia do intestino grosso, hemorragia gastrointestinal alta, hemorragia gastrintestinal, hemorragia na boca.
^[f] Termo combinado do evento adverso “dispneia” inclui os seguintes termos preferidos: dispneia, dispneia ao esforço.
^[g] Termo combinado do evento adverso “hipotensão” inclui os seguintes termos preferidos: hipotensão, hipotensão ortostática.
^[h] Termo combinado do evento adverso “sepse” inclui os seguintes termos preferidos: sepse, urosepse.

Neuropatia Periférica

Durante o período inicial de tratamento (até 24 semanas), as reações adversas de neuropatia periférica foram principalmente neuropatia sensorial periférica (RVd 70,2% versus Rd 33,2%) e neuropatia motora periférica (RVd 16,4% versus Rd 5,1%). Neuropatia sensorial periférica e neuropatia motora periférica foram Grau 3 e 4 em 20,6% e 6,5% dos indivíduos de pesquisa no grupo RVd versus 1,6% e 1,2% no grupo Rd, respectivamente. Apenas 1 participante de pesquisa apresentou neuropatia motora e sensorial Grau 4 (ambas). Eventos adversos graves de neuropatia periférica foram reportados em ≤ 1,5 % dos pacientes em ambos os braços de tratamento. Oito por cento (8%) dos pacientes descontinuaram o tratamento devido à neuropatia periférica, 4,6% devido à neuropatia sensorial periférica e 1,1% por neuropatia motora periférica no grupo RVd e < 0,5% no grupo Rd. Para ajustes de dose devido à toxicidade com bortezomibe ou dexametasona, consultar as informações de bula do produto. Não surgiram novas reações adversas clinicamente relevantes nos ciclos posteriores de tratamento.

Reações adversas comum, Grau 3/4 e graves do tratamento emergente pela classe de sistemas e órgãos e termo preferido durante o período inicial de tratamento (PETHEMA GEM2012: população de segurança)

	PETHEMA GEM2012 Grupos Reunidos A e B (RVd) (N=458)
Classe de Sistemas e Órgãos / Termo Preferido	Todos 1 n (%)	Grau 3/4 2 n (%)	Grave 3 n (%)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia % [a]	146 (31,9)	59 (12,9)	N/A
Trombocitopenia	116 (25,3)	29 (6,3)	--
Anemia	69 (15,1)	9 (2,0)	N/A
Leucopenia	41 (9,0)	5 (1,1)	--
Linfopenia	N/A	7 (1,5)	N/A
Distúrbios do sistema nervoso
Neuropatia periférica [b]	161 (35,2)	15 (3,3)	--
Neuralgia	25 (5,5)	N/A	--
Infecções e infestações
Sepse @ [c]	N/A	9 (2,0)	10 (2,2)
Pneumonia @ [d]	27 (5,9)	11 (2,4)	27 (5,9)
Infecção das vias respiratórias @	N/A	7 (1,5)	20 (4,4)
Infecção do trato urinário	N/A	N/A	6 (1,3)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	59 (12,9)	N/A	N/A
Obstipação	55 (12,0	N/A	N/A
Distúrbios gerais e condições do local da administração
Astenia	56 (12,2)	N/A	N/A
Febre	N/A	N/A	12 (2,6)
Distúrbios vasculares
Embolia pulmonar [e]	3 (0,66)	2 (0,44)	3 (0,66)
Distúrbios cardíacos
Insuficiência cardíaca [f]	N/A	N/A	5 (1,1)
Distúrbios cutâneos e de tecido subcutâneo
Erupção [g]	N/A	5 (1,1)	6 (1,3)
Erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos [h]	3 (0,66)	3 (0,66)	3 (0,66)
Distúrbios renal e urinário
Insuficiência renal @ [i]	N/A	N/A	5 (1,1)
Distúrbios hepatobiliares
Hepatotoxicidade	N/A	5 (1,1)	N/A

Observação: O tratamento inicial incluía fase de indução em PETHEMA GEM2012. Os eventos adversos são codificados usando MedDRA versão 15.1. Um indivíduo de pesquisa com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez em cada classe de sistemas e órgãos/termo preferido. Todos os eventos adversos que satisfazem os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos, enquanto -- indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
[1] Todos os eventos adversos do tratamento emergente com ≥ 5% dos indivíduos de pesquisa.
[2] Todos os eventos adversos Grau 3 ou 4 do tratamento emergente com ≥ 1% dos participantes de pesquisa.
[3] Todos os eventos adversos graves do tratamento emergente com ≥ 1% dos participantes de pesquisa.
^@ ‑ RAMs em que ao menos uma resultou em desfecho fatal % ‑ RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito).
^[a] Termo combinado do evento adverso “neutropenia” inclui os seguintes termos preferidos: neutropenia, neutropenia febril.
^[b] Termo combinado do evento adverso “neuropatia periférica” inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia periférica, polineuropatia.
^[c] Termo combinado do evento adverso “sepse” inclui os seguintes termos preferidos: sepse, choque séptico, sepse por enterobacter, sepse por pseudomonas, sepse pulmonar.
^[d] Termo combinado do evento adverso “pneumonia” inclui os seguintes termos preferidos: pneumonia, pneumonia pneumocócica.
^[e] Termo combinado do evento adverso “embolia pulmonar” representa o termo preferido “embolia pulmonar”.
^[f] Termo combinado do evento adverso “insuficiência cardíaca” inclui os seguintes termos preferidos: insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva.
^[g] Termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção, erupção cutânea tóxica, eritema multiforme, exfoliação cutânea.
^[h] Termo combinado do evento adverso “erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos” é representativa do termo preferido “erupção por droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)”.
^[i] Termo combinado do evento adverso “insuficiência renal” inclui os seguintes termos preferidos: insuficiência renal, insuficiência renal aguda.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível a transplante

Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportadas durante o período pós-transplante$ e tratamento de manutenção por classes de sistemas e órgãos e termo preferencial (CALGB 100104: população de segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido	Todos os eventos adversos – tratamento emergente [1]		Todos os eventos adversos de Grau 3/4 – tratamento emergente [2]		Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [3]
	Manutenção com Lenalidomida (N=224) n (%)	Manutenção com Placebo [4] (N=221) n (%)	Manutenção com Lenalidomida (N=224) n (%)	Manutenção com Placebo [4] (N=221) n (%)	Manutenção com Lenalidomida (N=224) n (%)	Manutenção com Placebo [4] (N=221) n (%)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia	177 (79,0)	94 (42,5)	133 (59,4)	73 (33,0)	10 (4,5)	1 (0,5)
Trombocitopenia	162 (72,3)	101 (45,7)	84 (37,5)	67 (30,3)	6 (2,7)	2 (0,9)
Leucopenia	51 (22,8)	25 (11,3)	45 (20,1)	22 (10,0)	4 (1,8)	0 (0,0)
Anemia	47 (21,0)	27 (12,2)	23 (10,3)	18 (8,1)	N/A	N/A
Linfopenia	40 (17,9)	29 (13,1)	37 (16,5)	26 (11,8)	--	--
Neutropenia febril	39 (17,4)	34 (15,4)	39 (17,4)	34 (15,4)	6 (2,7)	1 (0,5)
Infecções e infestações
Infecção do trato respiratório superior	60 (26,8)	35 (15,8)	N/A	N/A	N/A	N/A
Infecção neutropênica	40 (17,9)	19 (8,6)	27 (12,1)	14 (6,3)	N/A	N/A
Pneumonias [a]	31 (13,8)	15 (6,8)	23 (10,3)	7 (3,2)	N/A	N/A
Infecção pulmonar	21 (9,4)	2 (0,9)	19 (8,5)	2 (0,9)	21 (9,4)	2 (0,9)
Infecção do trato respiratório inferior	13 (5,8)	5 (2,3)	N/A	N/A	--	--
Infecção	12 (5,4)	6 (2,7)	9 (4,0)	5 (2,3)	3 (1,3)	0 (0,0)
Infecção do trato urinário	N/A	N/A	N/A	N/A	3 (1,3)	0 (0,0)
Infecção bacteriana do trato respiratório inferior	N/A	N/A	4 (1,8)	0 (0,0)	--	--
Bacteremia	N/A	N/A	4 (1,8)	0 (0,0)	--	--
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	122 (54,5)	83 (37,6)	22 (9,8)	17 (7,7)	N/A	N/A
Náusea	33 (14,7)	22 (10,0)	16 (7,1)	10 (4,5)	N/A	N/A
Vômito	17 (7,6)	12 (5,4)	8 (3,6)	5 (2,3)	N/A	N/A
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	51 (22,8)	30 (13,6)	21 (9,4)	9 (4,1)	N/A	N/A
Pirexia	17 (7,6)	10 (4,5)	N/A	N/A	N/A	N/A
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea	71 (31,7)	48 (21,7)	11 (4,9)	5 (2,3)	N/A	N/A
Prurido	N/A	N/A	3 (1,3)	0 (0,0)	--	--
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	N/A	N/A	5 (2,2)	1 (0,5)	--	--
Investigações
Alanina aminotransferase aumentada	16 (7,1)	3 (1,4)	8 (3,6)	0 (0,0)	N/A	N/A
Aspartato aminotransferase aumentada	13 (5,8)	5 (2,3)	6 (2,7)	0 (0,0)	N/A	N/A
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Hipocalemia	24 (10,7)	13 (5,9)	16 (7,1)	12 (5,4)	--	--
Desidratação	N/A	N/A	7 (3,1)	3 (1,4)	N/A	N/A
Distúrbios hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia	34 (15,2)	19 (8,6)	N/A	N/A	N/A	N/A
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	23 (10,3)	12 (5,4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Dispneia	15 (6,7)	9 (4,1)	8 (3,6)	4 (1,8)	6 (2,7)	2 (0,9)
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda [b]	N/A	N/A	5 (2,2)	2 (0,9)	N/A	N/A

Observação: Os eventos adversos são codificados pela classe de sistemas e órgãos e termos preferidos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Os eventos adversos com datas de encerramento do período de relatório antes da data da primeira dose e eventos adversos com períodos de relatório que abrangem a primeira data da dose são excluídos desta análise Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos por enquanto - indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
^$Reações adversas relatadas durante o período pós-transplante em pacientes que foram submetidos a HDM /TACT- melfalano de alta dose / transplante autólogo de células-tronco e depois tratamento de manutenção com Lenalidomida.
¹ Todos os eventos adversos emergentes de tratamento com ≥ 5% dos indivíduos no grupo de manutenção com Lenalidomida e ≥ 2% maior frequência (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
² Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de Lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
³ Todos os eventos adversos sérios emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de Lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo. Eventos adversos graves refere-se a eventos adversos do AdEERS (Adverse Event Expedited Reporting System).
⁴ Inclui eventos do tratamento de manutenção de Placebo antes do cruzamento para Lenalidomida.
^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em um resultado fatal. Observe que nenhuma das RAMs identificadas pela CALGB teve um resultado fatal.
^% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito) Note-se que o critério de seriedade de rsico à vida não foi documentado especificamente no estudo CALGB.
Definição do termos de RAMs combinadas:
^[a] O termo combinado do evento adverso "Pneumonias" inclui os seguintes termos preferidos: Pneumonia, pneumonite, pneumonia lobar, distúrbio pulmonar, pneumonia viral, pneumonia estreptocócica.
^[b] O termo combinado do evento adverso combinado "trombose venosa profunda" inclui os seguintes termos preferidos: trombose e trombose venosa.

Reações adversas comuns, Grau 3/4 e graves reportadas durante o tratamento de manutenção (IFM 2005-02: população de segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido	Todos os eventos adversos – tratamento emergente [1]		Todos os eventos adversos de Grau 3/4 – tratamento emergente [2]		Todos os eventos adversos graves – tratamento emergente [3]
	Manutenção com Lenalidomida (N=293) n (%)	Manutenção com Placebo (N=280) n (%)	Manutenção com Lenalidomida (N=293) n (%)	Manutenção com Placebo (N=280) n (%)	Manutenção com Lenalidomida (N=293) n (%)	Manutenção com Placebo (N=280) n (%)
Infecções e infestações
Pneumonias [a]%	50 (17,1)	13 (4,6)	27 (9,2)	5 (1,8)	31 (10,6)	5 (1,8)
Bronquite	139 (47,4)	104 (37,1)	4 (1,4)	1 (0,4)	6 (2,0)	0 (0,0)
Nasofaringite	102 (34,8)	84 (30,0)	N/A	N/A	N/A	N/A
Gastroenterite	66 (22,5)	55 (19,6)	6 (2,0)	0 (0,0)	3 (1,0)	0 (0,0)
Rinite	44 (15,0)	19 (6,8)	--	--	--	--
Sinusite	41 (14,0)	26 (9,3)	N/A	N/A	N/A	N/A
Influenza	39 (13,3)	19 (6,8)	3 (1,0)	0 (0,0)	3 (1,0)	0 (0,0)
Infecção do trato respiratório superior	32 (10,9)	18 (6,4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Herpes zoster	N/A	N/A	6 (2,0)	2 (0,7)	5 (1,7)	0 (0,0)
Infecção	17 (5,8)	5 (1,8)	--	--	--	--
Sepse [b]@	N/A	N/A	4 (1,4)	1 (0,4)	6 (2,0)	1 (0,4)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia%	178 (60,8)	33 (11,8)	158 (53,9)	21 (7,5)	10 (3,4)	0 (0,0)
Leucopenia	93 (31,7)	21 (7,5)	71 (24,2)	5 (1,8)	--	--
Trombocitopenia%	69 (23,5)	29 (10,4)	38 (13,0)	8 (2,9)	N/A	N/A
Anemia	26 (8,9)	15 (5,4)	11 (3,8)	3 (1,1)	N/A	N/A
Linfopenia	N/A	N/A	11 (3,8)	2 (0,7)	--	--
Pancitopenia%	N/A	N/A	7 (2,4)	1 (0,4)	4 (1,4)	0 (0,0)
Neutropenia febril	N/A	N/A	5 (1,7)	1 (0,4)	7 (2,4)	1 (0,4)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	114 (38,9)	34 (12,1)	7 (2,4)	0 (0,0)	N/A	N/A
Constipação	37 (12,6)	25 (8,9)	N/A	N/A	--	--
Dor abdominal	31 (10,6)	15 (5,4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Dor abdominal superior	20 (6,8)	12 (4,3)	N/A	N/A	--	--
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Espasmos musculares	98 (33,4)	43 (15,4)	N/A	N/A	--	--
Mialgia	19 (6,5)	12 (4,3)	N/A	N/A	N/A	N/A
Dor musculoesquelética	19 (6,5)	11 (3,9)	--	--	--	--
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Astenia	87 (29,7)	53 (18,9)	10 (3,4)	2 (0,7)	--	--
Pirexia	60 (20,5)	26 (9,3)	N/A	N/A	N/A	N/A
Fadiga	31 (10,6)	15 (5,4)	3 (1,0)	0 (0,0)	--	--
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	80 (27,3)	56 (20,0)	--	--	--	--
Dispneia	17 (5,8)	9 (3,2)	N/A	N/A	--	--
Rinorreia	15 (5,1)	6 (2,1)			--	--
Embolia pulmonar	N/A	N/A	N/A	N/A	3 (1,0)	0 (0,0)
Distúrbios do sistema nervoso
Parestesia	39 (13,3)	30 (10,7)	N/A	N/A	--	--
Neuropatia periférica [c]	29 (9,9)	15 (5,4)	N/A	N/A	N/A	N/A
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Pele seca	31 (10,6)	21 (7,5)	--	--	--	--
Erupção cutânea	N/A	N/A	3 (1,0)	0 (0,0)	N/A	N/A
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda % [d]	N/A	N/A	4 (1,4)	1 (0,4)	4 (1,4)	1 (0,4)
Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)
Síndrome mielodisplásica	N/A	N/A	N/A	N/A	3 (1,0)	0 (0,0)

Observação: Os eventos adversos são codificados pela classe de sistemas e órgãos e termos preferidos utilizado o MedDRA versão 15.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado apenas uma vez sob a categoria da reação adversa. Todos os eventos adversos que cumprem com os critérios abaixo estão incluídos. N/A indica que os critérios descritos abaixo não são atendidos por enquanto - indica que o evento adverso não é encontrado nas condições especificadas.
¹ Todos os eventos adversos emergentes de tratamento com ≥ 5% dos indivíduos no grupo de manutenção com Lenalidomida e ≥ 2% maior frequência (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
² Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de Lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
³ Todos os eventos adversos sérios emergentes de tratamento com ≥ 1% de indivíduos no grupo de manutenção de Lenalidomida e ≥ 1% de frequência mais alta (%) do que o grupo de manutenção de placebo.
@ - RAMs onde pelo menos um resultou em um resultado fatal.
% - RAMs em que pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).
Definição do termos de RAMs combinadas:
^[a] O termo combinado do evento adverso "Pneumonias" inclui os seguintes termos preferidos: distúrbio pulmonar, pneumonia, pneumonia pneumocócica, broncopneumonia, pneumonia legionella, pneumonia klebsiella, pneumonia por pneumonia pneumocítica, pneumonia lobar, pneumonia viral, pneumonia micoplasmática.
^[b] O termo combinado do evento adverso "Sepse" inclui os seguintes termos preferidos: sepse estafilocócica, sepse bacteriana, choque séptico, sepse pneumocócica.
^[c] O termo combinado do evento adverso "neuropatia periférica" inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia periférica, polineuropatia, neuropatia sensorial periférica.
^[d] O termo combinado do evento adverso "trombose venosa profunda" inclui os seguintes termos preferidos: trombose venosa profunda, trombose venosa, trombose.

Mieloma múltiplo refratário/recidivado

Reações adversas ao medicamento (RAMs) com Lenalidomida em estudos clínicos agrupados de mieloma múltiplo tratado anteriormente (MM-009 e MM010)

Eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 2% de diferença na proporção entre os dois grupos - (população de segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido	Todas RAMs Len/Dex (N = 353) N (%)	Todas RAMs Placebo/Dex (N = 350) N (%)
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	155 (43,9)	146 (41,7)
Pirexia	97 (27,5)	82 (23,4)
Edema periférico	93 (26,3)	74 (21,1)
Dor torácica	29 (8,2)	20 (5,7)
Letargia	24 (6,8)	8 (2,3)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia @	136 (38,5)	96 (27,4)
Constipação @	143 (40,5)	74 (21,1)
Náusea @	92 (26,1)	75 (21,4)
Vômito @	43 (12,2)	33 (9,4)
Dor abdominal @	35 (9,9)	22 (6,3)
Boca seca	25 (7,1)	13 (3,7)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Câimbra muscular	118 (33,4)	74 (21,1)
Dor nas costas	91 (25,8)	65 (18,6)
Dor óssea	48 (13,6)	39 (11,1)
Dor no membro	42 (11,9)	32 (9,1)
Distúrbios do sistema nervosa
Tontura	82 (23,2)	59 (16,9)
Tremor	75 (21,2)	26 (7,4)
Disgeusia	54 (15,3)	34 (9,7)
Hipoestesia	36 (10,2)	25 (7,1)
Neuropatiaa	23 (6,5)	13 (3,7)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Dispneia	83 (23,5)	60 (17,1)
Nasofaringite	62 (17,6)	31 (8,9)
Faringite	48 (13,6)	33 (9,4)
Bronquite	40 (11,3)	30 (8,6)
Infecções b e infestações
Infecção do trato respiratório superior	87 (24,6)	55 (15,7)
Pneumonia @	48 (13,6)	29 (8,3)
Infecção do trato urinário	30 (8,5)	19 (5,4)
Sinusite	26 (7,4)	16 (4,6)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea c	75 (21,2)	33 (9,4)
Hiperidrose	35 (9,9)	25 (7,1)
Pele seca	33 (9,3)	14 (4,0)
Prurido	27 (7,6)	18 (5,1)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Anemia @	111 (31,4)	83 (23,7)
Neutropenia%	149 (42,2)	22 (6,3)
Trombocitopenia @	76 (21,5)	37 (10,6)
Leucopenia	28 (7,9)	4 (1,1)
Linfopenia	19 (5,4)	5 (1,4)
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Apetite reduzido	24 (6,8)	14 (4,0)
Anorexia	55 (15,6)	34 (9,7)
Hipocalemia	48 (13,6)	21 (6,0)
Hipocalcemia	31 (8,8)	10 (2,9)
Desidratação	23 (6,5)	15 (4,3)
Hipomagnesemia	24 (6,8)	10 (2,9)
Distúrbios oculares
Visão turva	61 (17,3)	40 (11,4)
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda%	33 (9,3)	15 (4,3)
Hipertensão	28 (7,9)	20 (5,7)
Hipotensão	25 (7,1)	15 (4,3)
Investigações
Perda de peso	69 (19,5)	52 (14,9)

N - Número de indivíduos.
^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
 ^% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito).
ª – Todos os termos preferidos sob o MedDRA SMQ (Standardized MedDRA Query) da neuropatia de natureza sensorial periférica serão considerados listados.
^b - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados.
^c - Todos os termos preferidos de erupção cutânea serão considerados listados.

Eventos adversos de Grau 3 e 4 decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 1% de diferença na proporção entre os dois grupos - (população de segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido	RAMs de Grau 3/4 Len/Dex (N = 353) N (%)	RAMs de Grau 3/4 Placebo/Dex (N = 350) N (%)
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	23 (6,5)	17 (4,9)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia@	11 (3,1)	4 (1,1)
Constipação@	7 (2,0)	1 (0,3)
Náusea@	6 (1,7)	2 (0,6)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Fraqueza muscular	20 (5,7)	10 (2,9)
Distúrbios do sistema nervosa
Tontura	7 (2,0)	3 (0,9)
Síncope	10 (2,8)	3 (0,9)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Embolia pulmonar@	14 (4,0)	3 (0,9)
Distúrbio respiratório@	4 (1,1)	0 (0,0)
Infecçõesb e infestações
Pneumonia@	30 (8,5)	19 (5,4)
Infecção do trato urinário	5 (1,4)	1 (0,3)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Anemia@	35 (9,9)	20 (5,7)
Neutropenia%	118 (33,4)	12 (3,4)
Trombocitopenia@	43 (12,2)	22 (6,3)
Leucopenia	14 (4,0)	1 (0,3)
Linfopenia	10 (2,8)	4 (1,1)
Neutropenia febril%	8 (2,3)	8 (2,3)
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Hipocalemia	17 (4,8)	5 (1,4)
Hipocalcemia	13 (3,7)	6 (1,7)
Hipofosfatemia	9 (2,5)	0 (0,0)
Distúrbios oculares
Catarata	6 (1,7)	1 (0,3)
Catarata unilateral	5 (1,4)	0 (0,0)
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda%	29 (8,2)	12 (3,4)
Distúrbios psiquiátricos
Depressão	10 (2,8)	6 (1,7)
Distúrbios cardíacos
Fibrilação atrial@	13 (3,7)	4 (1,1)
Taquicardia	6 (1,7)	1 (0,3)
Insuficiência cardíaca congestiva@	5 (1,4)	1 (0,3)

^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
^% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito).
^b - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados.

Eventos adversos sérios decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos em Len/Dex e pelo menos 1% de diferença na proporção entre os dois grupos - (população de segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos/ Termo Preferido	RAMs Sérias Len/Dex (N = 353) N (%)	RAMs Sérias Placebo/Dex (N = 350) N (%)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia@	6 (1,7)	2 (0,6)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor óssea	4 (1,1)	0 (0,0)
Distúrbios do sistema nervosa
Acidente vascular cerebral@	7 (2,0)	3 (0,9)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Embolia pulmonar@	13 (3,7)	3 (0,9)
Infecçõesb e infestações
Pneumonia@	33 (9,3)	21 (6,0)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia febril%	6 (1,7)	0 (0,0)
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda%	26 (7,4)	11 (3,1)
Distúrbios cardíacos
Fibrilação atrial@	11 (3,1)	2 (0,6)
Insuficiência cardíaca congestiva@	5 (1,4)	0 (0,0)

^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
^% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, está incluído nos casos de óbito).
^b - Todos os termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados.

Síndrome mielodisplásica

RAMs para a indicação SMD são originários do programa clínico de SMD que consiste de um estudo não controlado concluído (CC-5013-MDS-003) e um estudo controlado por placebo concluído (CC-5013-MDS-004) em pacientes com anormalidade citogenética de deleção (5q).

RAMs Lenalidomida em SMD com deleção 5q no estudo clínico não controlado em MDS-003 e no estudo clínico controlado por placebo MDS-004

Estudo	MDS-003			MDS-004
Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido	Todas RAMs Lenalidomida 10 mg (N = 148) N (%)	RAMs de Grau 3/4 Lenalidomida 10 mg (N = 148) N (%)	RAMs Sérias Lenalidomida 10 mg (N = 148) N (%)	Todas RAMs * (10 e 5 mg QD) (N=138) N (%)	Todas RAMs * Placebo (N = 67) N (%)	Todas RAMs de Grau 3/4# (10 e 5 mg QD) (N = 138) N (%)	Todas RAMs de Grau 3/4# Placebo (N = 67) N (%)	RAMs Sérias& (10 e 5 mg QD) (N=138) N (%)	RAMs Sérias& Placebo (N = 67) N (%)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	90 (60,8)	10 (6,8)	4 (2,7)	48 (34,8)	12 (17,9)	4 (2,9)	0 (0,0)	2 (1,4)	0 (0,0)
Náusea	41 (27,7)	7 (4,7)	-	27 (19,6)	6 (9,0)	2 (1,4)	0 (0,0)	-	-
Constipação	39 (26,4)	-	-	27 (19,6)	5 (7,5)	-	-	-	-
Dor abdominal	28 (18,9)	-	-	15 (10,9)	4 (6,0	-	-	-	-
Vômito	21 (14,2)	-	-	13 (9,4)	4 (6,0	-	-	-	-
Boca seca	13 (8,8)	-	-	9 (6,5)	2 (3,0)	-	-	-	-
Dor abdominal superior	14 (9,5)	-	-	10 (7,2)	1 (1,5)	-	-	-	-
Dispepsia	5 (3,4)	-	-	8 (5,8)	1 (1,5)	-	-	-	-
Dor de dente	-	1 (0,7)	-	-	-	3 (2,2)	0 (0,0)	-	-
Infecções e infestações
Erisipela	-	0 (0,0)	0 (0,0)	-	-	2 (1,4)	0 (0,0)	2 (1,4)	0 (0,0)
Pneumonia@	-	14 (9,5)	15 (10,1)	-	-	4 (2,9)	1 (1,5)	4 (2,9)	1 (1,5)
Infecção do trato urinário	23 (15,5)	3 (2,0)	2 (1,4)	13 (9,4)	4 (6,0)	2 (1,4)	0 (0,0)	2 (1,4)	0 (0,0)
Infecção do trato respiratório	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Infecção do trato respiratório superior	49 (33,1)	-	-	15 (10,9	4 (6,0)	-	-	-	-
Herpes simplex	0 (0,0)	-	-	7 (5,1)	1 (1,5)	-	-	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Embolia pulmonar@	-	5 (3,4)	5 (3,4)	-	-	4 (2,9)	0 (0,0)	4 (2,9)	0 (0,0)
Nasofaringite	27 (18,2)	-	-	16 (11,6)	5 (7,5)	-	-	-	-
Tosse	38 (25,7)	-	-	16 (11,6)	4 (6,0)	-	-	-	-
Bronquite	20 (13,5)	1 (0,7)	-	16 (11,6)	3 (4,5)	2 (1,4)	0 (0,0)	-	-
Epistaxe	22 (14,9)	-	-	7 (5,1)	2 (3,0)	-	-	-	-
Faringite	0 (0,0)	-	-	13 (9,4)	1 (1,5)	-	-	-	-
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	62 (41,9)	-	25 (18,1)	5 (7,5)	-	-	-	-	-
Edema periférico	48 (32,4)	-	21 (15,2)	5 (7,5)	-	-	-	-	-
Pirexia	39 (26,4)	5 (3,4)	19 (13,8)	4 (6,0)	2 (1,4)	-	0 (0,0)	-	-
Distúrbios do sistema nervoso
Dor de cabeça	33 (22,3)	-	-	20 (14,5)	6 (9,0)	-	-	-	-
Tontura	37 (25,0)	-	-	14 (10,1)	3 (4,5)	-	-	-	-
Parestesia	11 (7,4)	-	-	10 (7,2)	3 (4,5)	-	-	-	-
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Anemia	-	-	8 (5,4)	-	-	-	-	4 (2,9)	0 (0,0)
Neutropenia febril@	-	11 (7,4)	8 (5,4)	-	-	3 (2,2)	0 (0,0)	3 (2,2)	0 (0,0)
Neutropenia%	98 (66,2)	96 (64,9)	10 (6,8)	106 (76,8)	12 (17,9)	103 (74,6)	10 (14,9)	8 (5,8)	0 (0,0)
Leucopenia	20 (13,5)	15 (10,1)	-	17 (12,3)	3 (4,5)	15 (10,9)	0 (0,0)	-	-
Trombocitopenia%	96 (64,9)	81 (54,7)	6 (4,1)	64 (46,4)	2 (3,0)	51 (37,0)	1 (1,5)	8 (5,8)	0 (0,0)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas costas	40 (27,0)	9 (6,1)	1 (0,7)	13 (9,4)	4 (6,0)	3 (2,2)	0 (0,0)	2 (1,4)	0 (0,0)
Espasmos musculares	36 (24,3)	-	-	23 (16,7)	6 (9,0)	-	-	-	-
Artralgia	38 (25,7)	-	-	10 (7,2)	1 (1,5)	-	-	-	-
Mialgia	19 (12,8)	-	-	7 (5,1)	2 (3,0)	-	-	-	-
Dor nas extremidades	29 (19,6)	-	-	9 (6,5)	1 (1,5)	-	-	-	-
Dor musculoesquelética	21 (14,2)	-	-	12 (8,7)	3 (4,5)	-	-	-	-
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Hiperglicemia%	-	1 (0,7)	0 (0,0)	-	-	2 (1,4)	0 (0,0)	2 (1,4)	0 (0,0)
Apetite reduzido	27 (18,2)	3 (2,0)	-	12 (8,7)	2 (3,0)	2 (1,4)	0 (0,0)	-	-
Excesso de ferro	4 (2,7)	-	-	7 (5,1)	2 (3,0)	-	-	-	-
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Prurido	66 (44,6)	4 (2,7)	-	35 (25,4)	3 (4,5)	2 (1,4)	0 (0,0)	-	-
Pele seca	21 (14,2)	-	-	14 (10,1)	1 (1,5)	-	-	-	-
Erupção cutânea	60 (40,5)	10 (6,8)	-	25 (18,1)	1 (1,5)	3 (2,2)	0 (0,0)	-	-
Distúrbios vasculares
Trombose venosa profunda%	-	7 (4,7)	5 (3,4)	-	-	5 (3,6)	1 (1,5)	-	1 (1,5)
Hematoma	5 (3,4)	-	-	7 (5,1)	2 (3,0)	-	-	-	-
Hipertensão	13 (8,8)	-	-	9 (6,5)	0 (0,0)	-	-	-	-
Investigações
Alanina aminotransferase aumentada	13 (8,8)	5 (3,4)	-	11 (8,0)	2 (3,0)	3 (2,2)	0 (0,0)	-	-
Peso reduzido	12 (8,1)	-	-	8 (5,8)	1 (1,5)	-	-	-	-
Distúrbios cardíacos
Infarto agudo do miocárdio@	-	2 (1,4)	2 (1,4)	-	-	2 (1,4)	0 (0,0)	2 (1,4)	0 (0,0)
Fibrilação atrial@	-	4 (2,7)	3 (2,0)	-	-	2 (1,4)	0 (0,0)	-	-
Insuficiência cardíaca@	-	2 (1,4)	2 (1,4)	-	-	2 (1,4)	0 (0,0)	3 (2,2)	0 (0,0)
Distúrbios renais e urinários
Insuficiência renal@	-	3 (2,0)	2 (1,4)	-	-	2 (1,4)	0 (0,0)	2 (1,4)	0 (0,0)
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	19 (12,9)	-	-	-	5 (7,5)	-	-	-	-
Alteração de humor	-	-	0 (0,0)	-	-	-	-	2 (1,4)	0 (0,0)
Ferimento, envenenamento e complicações processuais
Queda	-	3 (2,0)	-	-	-	3 (2,2)	0 (0,0)	-	-

N - Número de indivíduos.
* - MDS-004 RAMs - Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos em Lenalidomida e no mínimo 2% de diferença na proporção entre o regime de dose inicial de 10 mg e 5 mg QD versus placebo (fase duplo-cega - população de segurança).
^# - MDS-004 RAMs de Grau 3/4 - Todos os eventos adversos de Grau 3/4 decorrentes do tratamento em 1% dos indivíduos em Lenalidomida e no mínimo 1% de diferença na proporção entre o regime de 10 mg e 5 mg versus placebo (fase duplo-cega - população de segurança).
^& - MDS-004 RAMs sérias - Todos os eventos adversos sérios decorrentes do tratamento em 1% dos indivíduos em Lenalidomida e no mínimo 1% de diferença na proporção entre o regime de 10 mg e 5 mg versus placebo (fase duplo-cega - população de segurança).
^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
^% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito).

Linfoma folicular ou linfoma de zona marginal

Reações adversas comuns, de Grau 3/4 e graves, decorrentes do tratamento, por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (AUGMENT [CC - 5013-LNH-007]: População de Segurança)

	Todas as RAMs 1		RAMs Grau 3/42		RAMs Graves3
Classe de Sistemas e Órgãos /Termo Preferido	Lenalidomida Rituximabe (R²) (N=176)	Rituximabe + Placebo (Controle) (N=180)	Lenalidomida + Rituximabe (R²) (N=176)	Rituximabe + Placebo (Controle) (N=180)	Lenalidomida + Rituximabe (R²) (N=176)	Rituximabe + Placebo  (Controle) (N=180)
Infecções e infestações
Infecção de vias aéreas superiores	32 (18,2)	23 (12,8)	-	-	-	-
Influenza %	17 (9,7)	8 (4,4)	-	-	-	-
Pneumonia %	13 (7,4)	6 (3,3)	6 (3,4)	4 (2,2)	-	-
Sinusite	13 (7,4)	5 (2,8)	-	-	-	-
Infecção do trato urinário	13 (7,4)	7 (3,9)	-	-	-	-
Bronquite	-	-	2 (1,1)	0	-	-
Gastroenterite	-	-	2 (1,1)	0	-	-
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclusive cistos e pólipos)
Exacerbação do Tumor	19 (10,8)	1 (0,6)	-	-	-	-
Carcinoma espinocelular cutâneo	-	-	-	-	2 (1,1)	0
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia %	102 (58,0)	40 (22,2)	88 (50,0)	23 (12,8)	3 (1,7)	0
Leucopenia %,a	50 (28,4)	29 (16,1)	17 (9,7)	5 (2,8)	-	-
Anemia	28 (15,9)	8 (4,4)	8 (4,5)	1 (0,6)	2 (1,1)	0
Trombocitopenia %	26 (14,8)	8 (4,4)	4 (2,3)	2 (1,1)	-	-
Neutropenia febril %	-	-	5 (2,8)	1 (0,6)	5 (2,8)	0
Linfopenia b	-	-	10 (5,7)	4 (2,2)	-	-
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Apetite diminuído	23 (13,1)	11 (6,1)	2 (1,1)	0	-	-
Hipocalemia %	14 (8,0)	5 (2,8)	4 (2,3)	0	-	-
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	26 (14,8)	17 (9,4)	-	-	-	-
Tontura	15 (8,5)	9 (5,0)	-	-	-	-
Distúrbios vasculares
Hipotensão	9 (5,1)	1 (0,6)	-	-	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	40 (22,7)	31 (17,2)	-	-	-	-
Dispneia	19 (10,8)	8 (4,4)	-	-	-	-
Embolia pulmonar	-	-	4 (2,3)	1 (0,6)	4 (2,3)	1 (0,6)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	55 (31,3)	41 (22,8)	5 (2,8)	0	-	-
Obstipação	46 (26,1)	25 (13,9)	-	-	-	-
Dor abdominal	22 (12,5)	16 (8,9)	2 (1,1)	0	-	-
Vômitos	17 (9,7)	13 (7,2)	-	-	-	-
Dispepsia	16 (9,1)	5 (2,8)	-	-	-	-
Dor abdominal alta	12 (6,8)	7 (3,9)	-	-	-	-
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo
Erupção c	33 (18,8)	11 (6,1)	5 (2,8)	2 (1,1)	-	-
Prurido	21 (11,9)	7 (3,9)	-	-	-	-
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Espasmos musculares	23 (13,1)	9 (5,0)	-	-	-	-
Dor em extremidade	-	-	2 (1,1)	0	-	-
Distúrbios renais
Lesão renal aguda	-	-	2 (1,1)	0	2 (1,1)	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	38 (21,6)	33 (18,3)	-	-	-	-
Febre	37 (21,0)	27 (15,0)	-	-	3 (1,7)	0
Astenia	24 (13,6)	19 (10,6)	-	-	-	-
Edema periférico	23 (13,1)	16 (8,9)	-	-	-	-
Calafrios	14 (8,0)	8 (4,4)	-	-	-	-
Exames
Peso diminuído	12 (6,8)	2 (1,1)	-	-	-	-
Alanina aminotransferase aumentada	-	-	3 (1,7)	1 (0,6)	-	-

Nota: A Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido refletem a codificação de eventos adversos com uso de MedDRA Versão 21.0. Um paciente com várias ocorrências de um evento adverso é contado apenas uma vez na Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido aplicável.
¹ Todas as RAMs: eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥5% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e frequência no mínimo 2% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).
² RAMs Grau 3/4: eventos adversos decorrentes do tratamento Grau 3 ou 4 com no mínimo 1% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e frequência no mínimo 1% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).
³ ADRs Graves: eventos adversos graves decorrentes do tratamento com no mínimo 1% dos pacientes no braço lenalidomida + rituximabe e
frequência no mínimo 1% mais elevada no braço lenalidomida em comparação ao braço rituximabe + placebo (controle).
^a “O termo combinado do evento adverso “leucopenia” inclui os seguintes termos preferidos: leucopenia e número de leucócitos diminuído.
^b O termo combinado do evento adverso “linfopenia” inclui os seguintes termos preferidos: linfopenia e número de linfócitos diminuído.
^c O termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção, erupção maculopapular, erupção generalizada.
^@ - RAMs nas quais no mínimo uma resultou em desfecho fatal.
^% - RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito).

Reações Adversas Comuns Decorrentes do Tratamento, Grau 3/4 e Graves por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MAGNIFY [CC-5013- LNH-008]: População de Segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos /Termo Preferido	Todas as RAMs1 (N = 222) n (%)	RAMs Grau 3/42 (N = 222) n (%)	RAMs Graves3 (N = 222) n (%)
Infecções e infestações
Infecção de vias aéreas superiores	29 (13,1)	-	-
Sinusite	20 (9,0)	-	-
Infecção do trato urinário	17 (7,7)	3 (1,4)	-
Pneumonia	14 (6,3)	4 (1,8)	4 (1,8)
Bronquite	12 (5,4)	-	-
Sepse %,@	-	3 (1,4)	4 (1,8)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (inclusive cistos e pólipos)
Carcinoma basocelular %	-	3 (1,4)	5 (2,3)
Carcinoma espinocelular cutâneo	-	-	4 (1,8)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia %	87 (39,2)	74 (33,3)	5 (2,3)
Anemia	46 (20,7)	10 (4,5)	4 (1,8)
Trombocitopenia %	45 (20,3)	17 (7,7)	4 (1,8)
Leucopenia %,a	34 (15,3)	20 (9,0)	-
Neutropenia febril %	-	7 (3,2)	7 (3,2)
Linfopenia b	20 (9,0)	11 (5,0)	-
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Apetite diminuído	31 (14,0)	-	-
Hipocalemia	27 (12,2)	6 (2,7)	-
Desidratação	18 (8,1)	7 (3,2)	5 (2,3)
Hipercalcemia %	-	5 (2,3)	5 (2,3)
Hipofosfatemia	-	4 (1,8)	-
Hiperuricemia %	-	3 (1,4)	-
Distúrbios Psiquiátricos
Insônia	18 (8,1)	-	-
Depressão	12 (5,4)	-	-
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	34 (15,3)	-	-
Tontura	27 (12,2)	-	-
Disgeusia	17 (7,7)	-	-
Síncope	-	3 (1,4)	-
Neuropatia sensorial periférica	16 (7,2)	-	-
Distúrbios cardíacos
Fibrilação atrial %	-	3 (1,4)	3 (1,4)
Distúrbios vasculares
Hipotensão %	13 (5,9)	3 (1,4)	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	40 (18,0)	-	-
Dispneia	32 (14,4)	4 (1,8)	3 (1,4)
Dor em orofaringe	13 (5,9)	-	-
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia %	74 (33,3)	7 (3,2)	-
Náuseas	64 (28,8)	-	-
Obstipação	62 (27,9)	3 (1,4)	-
Dor abdominal	32 (14,4)	6 (2,7)	3 (1,4)
Vômitos	23 (10,4)	-	-
Dispepsia	20 (9,0)	-	-
Estomatite	17 (7,7)	3 (1,4)	-
Boca seca	14 (6,3)	-	-
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo
Erupção c	60 (27,0)	3 (1,4)	-
Prurido	42 (18,9)	3 (1,4)	-
Pele seca	16 (7,2)	-	-
Sudorese noturna	16 (7,2)	-	-
Eritema	12 (5,4)	-	-
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Artralgia	27 (12,2)	-	-
Dorsalgia	25 (11,3)	-	-
Espasmos musculares	23 (10,4)	-	-
Dor em Extremidade	21 (9,5)	-	-
Mialgia	12 (5,4)	-	-
Cervicalgia	12 (5,4)	5 (2,3)	-
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Lesão renal aguda %,@	-	6 (2,7)	7 (3,2)
Fadiga	109 (49,1)	10 (4,5)	-
Edema periférico	41 (18,5)	-	-
Febre	21 (9,5)	-	-
Calafrios	17 (7,7)	-	-
Astenia %	-	3 (1,4)	-
Exames
Peso diminuído	14 (6,3)	-	-
Alanina aminotransferase aumentada	-	3 (1,4)	-

A Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido refletem a codificação de eventos adversos com uso de MedDRA Versão 21.0. Um paciente com várias ocorrências de um evento adverso é contado apenas uma vez na Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido aplicável.
¹ Todas as RAMs: eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos pacientes.
² RAMs Grau 3/4: eventos adversos decorrentes do tratamento Grau 3 ou 4 em ≥ 1% dos pacientes.
³ RAMs Graves: eventos adversos graves decorrentes do tratamento em ≥ 1% dos pacientes.
^a O termo combinado do evento adverso “leucopenia” inclui os seguintes termos preferidos: leucopenia e número de leucócitos diminuído.
^b O termo combinado do evento adverso “linfopenia” inclui os seguintes termos preferidos: linfopenia e número de linfócitos diminuído.
^c O termo combinado do evento adverso “erupção” inclui os seguintes termos preferidos: erupção e erupção maculopapular.
^@ - RAMs nas quais no mínimo uma resultou em desfecho fatal.
^% - RAMs em que ao menos uma foi considerada como potencialmente fatal (se o desfecho do evento foi óbito, este é incluído com os casos de óbito).

As reações adversas ao medicamento (RAM) para a indicação LCM são originárias do programa clínico LCM que foi constituído de um estudo não controlado concluído (CC-5013-MCL-001) e um estudo controlado por comparador concluído (CC-5013-MCL-002).

Reações adversas comuns, de Grau 3/4 e graves, decorrentes do tratamento, por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MCL-001: População de Segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido	Todas RAMs 1 (N=134) n (%)	RAMs de Grau 3/4 2 (N=134) n (%)	RAMs Sérias 3 (N=134) n (%)
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	45 (33,6)	9 (6,7)	-
Pirexia	31 (23,1)	3 (2,2)	6 (4,5)
Edema periférico	21 (15,7)	-	-
Astenia	19 (14,2)	4 (3,0)	3 (2,2)
Calafrios	7 (5,2)	-	-
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	42 (31,3)	8 (6,0)	2 (1,5)
Náusea	40 (29,9)	-	2 (1,5)
Constipação	21 (15,7)	-	-
Vômito	16 (11,9)	-	2 (1,5)
Dor abdominal	13 (9,7)	5 (3,7)	4 (3,0)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas costas	18 (13,4)	2 (1,5)	-
Espasmos musculares	17 (12,7)	-	-
Artralgia	11 (8,2)	2 (1,5)	-
Dor nas extremidades	10 (7,5)	-	-
Fraqueza muscular	8 (6,0)	2 (1,5)	3 (2,2)
Distúrbios do sistema nervoso
Disgeusia	8 (6,0)	-	-
Dor de cabeça	8 (6,0)	-	-
Neuropatia periférica	8 (6,0)	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	38 (28,4)	-	-
Dispneia	24 (17,9)	8 (6,0)	4 (3,0)
Embolia pulmonar	-	2 (1,5)	-
Distúrbio respiratório	-	2 (1,5)	2 (1,5)
Infecções e infestações #
Pneumonia @	19 (14,2)	12 (9,0)	12 (9,0)
Infecção do trato respiratório superior	17 (12,7)	-	-
Infecção do trato respiratório	9 (6,7)	-	-
Sinusite	8 (6,0)	-	-
Nasofaringite	7 (5,2)	-	-
Bacteremia	-	2 (1,5)	2 (1,5)
Sepse estafilocócica	-	2 (1,5)	2 (1,5)
Infecção do trato urinário	-	2 (1,5)	2 (1,5)
Sepse @	-	-	2 (1,5)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea +	30 (22,4)	2 (1,5)	-
Prurido	23 (17,2)	-	-
Pele seca	10 (7,5)	-	-
Sudorese noturna	8 (6,0)	-	-
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia	65 (48,5)	58 (43,3)	-
Trombocitopenia %	48 (35,8)	37 (27,6)	-
Anemia	41 (30,6)	15 (11,2)	2 (1,5)
Leucopenia	20 (14,9)	9 (6,7)	2 (1,5)
Linfopenia	10 (7,5)	5 (3,7)	-
Neutropenia febril	8 (6,0)	8 (6,0)	7 (5,2)
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Apetite reduzido	19 (14,2)	-	-
Hipocalemia	17 (12,7)	3 (2,2)	-
Desidratação	10 (7,5)	4 (3,0)	4 (3,0)
Hiponatremia	-	3 (2,2)	-
Hipocalcemia	-	2 (1,5)	-
Distúrbios renais
Insuficiência renal	-	2 (1,5)	2 (1,5)
Distúrbios vasculares
Hipotensão @	9 (6,7)	4 (3,0)	7 (5,2)
Trombose venosa profunda	-	5 (3,7)	2 (1,5)
Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluindo cistos e pólipos)
Exacerbação tumoral	13 (9,7)	-	-
Carcinoma cutâneo de células escamosas	-	4 (3,0)	4 (3,0)
Carcinoma basocelular	-	-	2 (1,5)
Investigações
Peso reduzido	17 (12,7)	-	-

¹ MCL-001 RAMs - Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos.
² MCL-001 RAMs de Grau 3/4 - Todos os eventos adversos de Grau 3/4 decorrentes do tratamento em 2 ou mais indivíduos.
³ MCL-001 RAMs Sérias - Todos os eventos adversos sérios decorrentes do tratamento em 2 ou mais indivíduos.
^@ - RAMs onde pelo menos um resultou em resultado fatal.
^% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida (se o resultado do evento foi óbito, este foi incluído com os casos de óbito)
^# - Todos termos preferidos sob a Classe de Sistemas e Órgãos de Infecções, exceto pelas infecções raras de interesse da Saúde Pública, serão considerados listados.
⁺ - Todos termos preferidos de erupção cutânea serão considerados listado.

Reações adversas comuns, de Grau 3/4 e graves, decorrentes do tratamento, por Classe de Sistemas e Órgãos e Termo Preferido (MCL-002: População de Segurança)

Classe de Sistemas e Órgãos/Termo Preferido *	Todas RAMs a		RAMs de Grau 3/4 b
	Lenalidomida (N=167) n (%)	Controle (N=83) n (%)	Lenalidomida (N=167) n (%)	Controle (N=83) n (%)	Lenalidomida (N=167) n (%)	Controle (N=83) n (%)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Neutropenia	85 (50,9)	29 (34,9)	73 (43,7)	28 (33,7)	6 (3,6)	0 (0,0)
Anemia %	48 (28,7)	19 (22,9)	14 (8,4)	6 (7,2)	6 (3,6)	2 (2,4)
Neutropenia febril %	10 (6,0)	2 (2,4)	10 (6,0)	2 (2,4)	6 (3,6)	2 (2,4)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia %	38 (22,8)	8 (9,6)	6 (3,6)	0 (0,0)	6 (3,6)	0 (0,0)
Constipação	29 (17,4)	5 (6,0)	-	-	-	-
Dor abdominal	16 (9,6)	4 (4,8)	3 (1,8)	0 (0,0)	-	-
Vômito	-	-	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)
Infecções e infestações
Nasofaringite	25 (15,0)	5 (6,0)	-	-	-	-
Infecção do trato respiratório superior	20 (12,0)	5 (6,0)	-	-	-	-
Pneumonia *	15 (9,0)	4 (4,8)	9 (5,4)	2 (2,4)	8 (4,8)	2 (2,4)
Herpes oral	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)	-	-
Infecção do trato urinário	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)	2 (1,2)	0 (0,0)
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	35 (21,0)	4 (4,8)	2 (1,2)	0 (0,0)	-	-
Pirexia	28 (16,8)	10 (12,0)	4 (2,4)	1 (1,2)	-	-
Astenia	26 (15,6)	11 (13,3)	2 (1,2)	0 (0,0)	-	-
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea **	27 (16,2)	5 (6,0)	-	-	-	-
Prurido	15 (9,0)	3 (3,6)	-	-	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	19 (11,4)	4 (4,8)	-	-	-	-
Embolia pulmonar %	-	-	7 (4,2)	0 (0,0)	6 (3,6)	0 (0,0)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor nas costas	15 (9,0)	0 (0,0)	-	-	-	-
Espasmos musculares	13 (7,8)	3 (3,6)	-	-	-	-
Dor na extremidade	13 (7,8)	0 (0,0)	2 (1,2)	0 (0,0)	-	-
Artralgia	10 (6,0)	2 (2,4)	-	-	-	-
Distúrbios do sistema nervoso
Dor de cabeça	13 (7,8)	(0,0)	-	-	-	-
Neuropatia sensorial periférica	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)	-	-
Letargia	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)	-	-
Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incluindo cistos e pólipos
Exacerbação tumoral	16 (9,6)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)	-	-
Carcinoma cutâneo de células escamosas	-	-	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)
Distúrbios do ouvido e do labirinto
Vertigem	9 (5,4)	0 (0,0)	-	-	-	-
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	9 (5,4)	1 (1,2)	-	-	-	-
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Apetite reduzido	19 (11,4)	3 (3,6)	-	-	-	-
Hipocalemia	14 (8,4)	1 (1,2)	2 (1,2)	0 (0,0)	-	-
Distúrbios cardíacos
Insuficiência cardíaca	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)	-	-
Infarto do miocárdio (incluindo infarto agudo do miocárdio)***	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)	2 (1,2)	0 (0,0)
Distúrbios vasculares
Hipotensão	-	-	-	-	2 (1,2)	0 (0,0)

 Observação: As Classes de Sistemas e Órgãos e Termos Preferidos refletem a codificação de eventos adversos utilizando o MedDRA versão 16.1. Um indivíduo com múltiplas ocorrências de um evento adverso é contabilizado somente uma vez em cada Classes de Sistemas e Órgãos e Termos Preferidos pertinente.
^a - Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento com no mínimo 5,0% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 2,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança).
^b - Todos os eventos adversos de Grau 3 ou 4 decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 1,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança).
^c - Todos os eventos adversos sérios decorrentes do tratamento com ≥ 1% dos indivíduos no grupo Len e no mínimo 1,0% maior em frequência (%) no grupo Len em comparação com o controle - (População de segurança).
^% - RAMs onde pelo menos um foi considerado um risco à vida.
* Combinação dos Termos Preferidos pneumonia, pneumonia lombar, infecção pulmonar.
** Combinação dos Termos Preferidos erupção cutânea e dermatite alérgica.
*** Combinação de dois Termos Preferidos: infarto do miocárdio e infarto agudo do miocárdio, que individualmente não atenderiam às exigências do algoritmo, mas o fazem juntos.

Dados pós-comercialização

As reações adversas ao medicamento citadas a seguir foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização mundial de lenalidomida. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com precisão sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Distúrbios endócrinos: hipertireoidismo, hipotireoidismo.
• Distúrbios hepatobiliares: testes laboratoriais hepáticos anormais transitórios.
• Distúrbios do sistema imunológico: condições alérgicas¹ (angioedema, anafilaxia, urticária), doença aguda por enxerto contra hospedeiro (após transplante hematopoiético alogênico), rejeição de transplante de órgãos sólidos.
• Infecções e infestações: reativação viral (como hepatite B ou herpes zoster) e leucoencefalopatia multifocal progressiva.
• Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos): síndrome de lise tumoral (SLT), reação flare tumoral.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: pneumonia.
• Distúrbios cutâneos e subcutâneos:¹ síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).

¹ Todos os termos preferidos sob o MedDRA SMQ das reações adversas cutâneas graves e erupções cutâneas, e todos os termos preferidos sob o grupo angioedema e urticária serão considerados listados.

Distúrbios hepáticos

Casos de anormalidades laboratoriais hepáticas transitórias (predominantemente transaminases) foram relatados em pacientes tratados com lenalidomida. O tratamento com lenalidomida deve ser interrompido e reiniciado assim que os níveis retornarem aos valores basais. A reintrodução bem sucedida sem recorrência da elevação laboratorial hepática foi relatada em alguns pacientes.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.