Bula do Leponex

Leponex^® é usado para tratar pessoas que apresentam esquizofrenia e que já utilizaram outros medicamentos antipsicóticos e não se beneficiaram suficientemente ou não toleraram outros medicamentos antipsicóticos devido às reações adversas.

Leponex^® também é usado para tratar pessoas que apresentam esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que podem tentar cometer suicídio.

A esquizofrenia é uma doença mental que envolve distúrbios no pensamento, reações emocionais e de comportamento.

Além disso, Leponex^® é usado para tratar distúrbios do pensamento, emocionais e comportamentais em pacientes com doença de Parkinson, quando o tratamento convencional falhou. A doença de Parkinson é um distúrbio cerebral crônico (persistente). Afeta principalmente a forma como o cérebro coordena os movimentos dos músculos em várias partes do corpo.

Leponex^® comprimidos contém uma substância ativa chamada clozapina. Este medicamento pertence a um grupo de medicamentos denominados antipsicóticos.

Leponex^® funciona predominantemente ligando-se e bloqueando o receptor D4 (ou receptor de dopamina) no cérebro.

Leponex^® também possui fraca atividade de ligação e de bloqueio nos receptores D1, D2, D3 e D5 no cérebro, bem como em outros receptores que potencialmente têm alguma contribuição para a sua eficácia.

Não tome Leponex^®:

• Se você for alérgico à clozapina ou qualquer outro excipiente de Leponex^® listado no início desta bula;
• Se você não puder se submeter a exames de sangue regulares;
• Se você já foi diagnosticado com glóbulos brancos baixos, exceto se foi associado à tratamento para câncer;
• Se você sofre ou já sofreu da doença de medula óssea;
• Se você tem problemas de fígado, rim ou coração;
• Se você sofre de convulsões não controladas;
• Se você tem problemas com álcool ou abuso de drogas;
• Se você sofre ou sofreu de constipação grave, obstrução do intestino ou qualquer outra condição que afetou seu intestino grosso.

Se qualquer condição acima se aplicar a você, informe seu médico antes de tomar Leponex^®.

Se você acha que você é alérgico à Leponex^®, pergunte ao seu médico antes de tomar Leponex^®.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com problemas de fígado, rim ou coração.

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Não exceda a dose recomendada

Como tomar Leponex^®

Os comprimidos de Leponex^® são tomados por via oral.

Os comprimidos sulcados podem ser divididos em metades iguais.

Cuidados de administração

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não exceda a dose recomendada.

Para que o tratamento tenha sucesso, deve-se tomar a dose recomendada pelo médico e em hipótese alguma se deve tomar quantidade maior ou menor do que a receitada. Se você achar que a dose está muito fraca ou muito forte, discuta o assunto com seu médico.

Quanto tomar de Leponex^®

O seu médico irá dizer exatamente quantos comprimidos de Leponex^® e por quantas vezes você deve tomá-los.

Tratamento da esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo em pessoas que tentaram cometer suicídio

O tratamento geralmente é iniciado com metade de um comprimido de 25 mg (12,5 mg) uma ou duas vezes no primeiro dia. O seu médico irá aumentar gradualmente a dose, até que a dose ideal para você seja estabelecida.

O seu tratamento continuará com uma dose diária de Leponex^® entre 300 e 450 mg. A dose diária é geralmente tomada em doses divididas, algumas sendo tomadas pela manhã e algumas na hora de dormir. Algumas pessoas podem necessitar de doses de até um máximo 900 mg por dia.

Tratamento de distúrbios do pensamento, emocionais e comportamentais em pacientes com doença de Parkinson

O tratamento geralmente é iniciado com metade de um comprimido de 25 mg (12,5 mg) à noite, e em seguida, a dose será aumentada gradualmente até que a dose ideal para você seja estabelecida. O seu tratamento continuará com uma dose diária de Leponex^® entre 25 mg e 37,5 mg, e normalmente será tomada em dose única a cada noite.

Algumas pessoas podem necessitar de doses de até 50 mg por dia. Em casos excepcionais, o seu médico pode prescrever uma dose mais elevada, mas a dose nunca deve exceder 100 mg por dia.

Sua pressão arterial será avaliada durante as primeiras semanas de tratamento.

Quando tomar Leponex^®

Tome Leponex^® todos os dias sempre no mesmo horário, isso o ajudará a se lembrar de tomar o medicamento.

Por quanto tempo tomar

Continue tomando Leponex^® assim como seu médico o orientou.

Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo deve usar Leponex^®, fale com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Leponex^®

Riscos de efeitos de interrupção de tratamento

Não pare de usar Leponex^® repentinamente.

Se este medicamento precisa ser interrompido por qualquer motivo, o seu médico irá reduzir a dose gradualmente ao longo de um período de 1 a 2 semanas para evitar reações adversas. Parar Leponex^® repentinamente ou reduzir rapidamente a dose pode causar reações adversas.

Por esta razão, é muito importante que você, e aqueles que cuidam de você sejam capazes de reconhecer os sinais da retirada de Leponex^®.

Se a interrupção súbita de Leponex^® for necessária, o paciente pode ter sintomas psicóticos e sintomas de abstinência, tais como sudorese profusa, dor de cabeça, náuseas, vômito e diarreia.

Se você apresentar qualquer um dos sintomas acima, informe ao seu médico imediatamente. Estes sinais podem ser seguidos por eventos adversos mais graves caso não sejam tratados imediatamente.

Consumir o comprimido partido no mesmo dia ou no dia seguinte após partição, conforme posologia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose de Leponex^®, tome-a logo que se lembrar. No entanto, se o tempo para tomar a próxima dose for menor que 4 horas, ignore a dose esquecida e tome sua próxima dose no horário correto.

Não dobre a dose de Leponex^® para compensar a dose esquecida.

Se você parar de tomar Leponex^® por mais de dois dias, não recomece o tratamento e contate seu médico assim que possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Leponex^® deve ser prescrito apenas por um médico.

Siga cuidadosamente as recomendações do seu médico, mesmo que sejam diferentes das informações gerais contidas nessa bula.

Antes de tomar Leponex^® você irá fazer exames de sangue para ter certeza que você pode tomar esse medicamento.

Monitoramento durante o tratamento com Leponex^®

Você terá que fazer hemogramas regulares enquanto estiver tomando Leponex^® e durante quatro semanas após a interrupção do tratamento. O seu médico irá lhe dizer quando fazer os exames. É importante que você faça todos os exames de sangue recomendados pelo seu médico.

Se você sofre de alto nível de açúcar no sangue (diabetes) seu médico pode verificar regularmente seu nível de açúcar no sangue. Leponex^® pode causar alteração nos lipídios do sangue. Leponex^® pode causar ganho de peso. O seu médico pode monitorar seu peso e níveis de lipídios no sangue. Se você tiver alguma dúvida sobre como Leponex^® age ou porque este medicamento foi receitado para você, pergunte ao seu médico.

Tome cuidado especial com Leponex^®

• Se você já teve um acidente vascular cerebral, doença no coração ou histórico familiar de condução anormal no coração chamada de "prolongamento do intervalo QT";
• Se você sofrer de aumento da próstata, convulsões, glaucoma (uma condição em que a pressão de fluido no olho é geralmente muito alta), diabetes ou qualquer outra doença grave.

Se alguma condição acima se aplicar a você, informe ao seu médico antes de tomar Leponex^®.

• Consulte o seu médico imediatamente ao primeiro sinal de resfriado, gripe, febre, dor de garganta ou qualquer outra infecção. Leponex^® pode reduzir o número de glóbulos brancos no sangue, e levar a uma maior susceptibilidade para infecção. O seu médico pode verificar a sua contagem de células do sangue e tomar medidas adicionais, se necessário;
• Consulte o seu médico imediatamente se sentir o batimento cardíaco acelerado e irregular que persiste quando você está em repouso, eventualmente acompanhada de falta de ar e inchaço dos pés ou pernas. Estes efeitos podem ocorrer especialmente no início do tratamento e seu médico pode precisar tomar medidas adicionais.

Durante o tratamento com Leponex^® você pode apresentar:

• Tonturas ou desmaio, especialmente no início do tratamento devido à redução da sua pressão arterial;
• Convulsões, sonolência, desmaios, fraqueza muscular que podem levar a queda;
• Dor torácica que pode ser sintoma de ataque cardíaco que pode levar à morte;
• Dor torácica que pode ser devido à inflamação do músculo cardíaco que pode levar a morte;
• Dor abdominal e constipação que pode ser sinal de dilatação anormal do intestino grosso que pode levar a morte;
• Dor abdominal que pode ser um sinal de rompimento de parte do intestino devido ao comprometimento no fornecimento de sangue que pode levar a morte;
• Sonolência e se o paciente permanecer na cama por um período prolongado em combinação com o ganho de peso pode levar a formação de coágulos de sangue em alguns pacientes.

Se você sentir algum desses sintomas avise seu médico imediatamente.

Pessoas idosas (60 anos ou mais)

Seu médico pode precisar ajustar seu tratamento caso você tenha 60 anos de idade ou mais. Informe seu médico, se você sofre de uma condição chamada demência.

Crianças e adolescentes

O uso de Leponex^® em crianças e adolescentes não é recomendado.

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar Leponex^® se estiver grávida ou achar que pode estar grávida. Seu médico irá discutir com você os benefícios e riscos potenciais do uso deste medicamento durante a gravidez.

Informe ao seu médico imediatamente se você engravidar durante o tratamento com Leponex^®. Recémnascidos de mães que tomaram medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre da gravidez podem ter maior risco de desenvolver membros rígidos, tremores, agitação, rigidez muscular, flacidez muscular, sonolência, respiração curta e superficial e distúrbios alimentares após o nascimento. Em alguns casos, esses sintomas podem ser auto limitantes, em outros casos, os bebês podem necessitar de tratamento em uma unidade intensiva ou internação.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver amamentando. A clozapina, substância ativa do Leponex^®, pode passar para o leite e afetar o seu bebê. Você não deve amamentar durante o tratamento com Leponex^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil e contracepção

Algumas mulheres que tomam alguns medicamentos antipsicóticos podem apresentar menstruação irregular ou ter a menstruação interrompida. Se você for mulher e estiver sendo afetada desta maneira, a sua menstruação pode voltar quando a medicação for alterada para Leponex^®. Neste caso, você deve se certificar de que está utilizando um método confiável de contracepção.

Dirigir e utilizar máquinas

Leponex^® pode causar sonolência, especialmente no início do tratamento. Portanto, durante o tratamento você deve evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas, até que se tenha habituado ao medicamento e à sonolência.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

A clozapina pode produzir agranulocitose (diminuição do número das células de defesa do sangue) e, portanto, requer controles hematológicos periódicos. Recomenda-se que a frequência da contagem de glóbulos brancos seja semanal nos seis primeiros meses de tratamento e quinzenal após esses seis primeiros meses. Este medicamento não deve ser utilizado para pacientes com diagnóstico de que não responderam a outros neurolépticos.

Informe ao seu médico ou farmacêutico assim que possível se apresentar qualquer sintoma inesperado enquanto estiver tomando Leponex^®, mesmo que você ache que não está relacionado com a medicação.

Alguns eventos adversos podem ser graves e precisar de atenção médica.

Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Batimento cardíaco acelerado.

Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sinais de infecção como febre, calafrios graves, dor de garganta ou úlceras na boca. Leponex^® pode reduzir o número de glóbulos brancos no sangue, e aumentar a susceptibilidade para infecção;
• Convulsões;
• Alto nível de um tipo específico de glóbulos brancos do sangue, aumento da contagem de glóbulos brancos do sangue;
• Perda de consciência, desmaio.

Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre, câimbras musculares, flutuação da pressão arterial, desorientação, confusão.

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Queda significativa da pressão arterial;
• Dor no peito devido à inflamação do músculo cardíaco;
• Dor no peito devido à inflamação do revestimento mais externo do coração;
• Coágulo sanguíneo;
• Baixo nível de glóbulos vermelhos;
• Entrada de alimentos no pulmão;
• Sinais de infecção do trato respiratório ou pneumonia, como febre, tosse, dificuldade para respirar, chiado;
• Dor abdominal devido à inflamação do pâncreas;
• Pele e olhos amarelos, náuseas e/ou perda de apetite, urina escura, sinal de doença do fígado, hepatite.

Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hemorragia espontânea ou manchas escuras na pele, possíveis sinais de nível baixo de plaquetas (trombocitopenia);
• Altos níveis de plaquetas no sangue;
• Dificuldade de orientação/confusão, náuseas/vômitos, micção excessiva, dor abdominal com açúcar elevado no sangue;
• Dor no peito, batimentos cardíacos irregulares e insuficiência cardíaca;
• Respiração curta e superficial;
• Mal-estar, vômitos com constipação grave/prolongada;
• Pele amarela devido à hepatite grave, dor abdominal;
• Inflamação do rim;
• Ereção prolongada;
• Morte súbita sem explicação.

Desconhecidas: essas reações também podem ocorrer, entretanto a frequência é desconhecida

• Sudorese profusa, dor de cabeça, náuseas, vômitos e diarreia (sintomas de síndrome colinérgica);
• Quedas devido a convulsões induzidas por Leponex^®, sonolência, desmaios, fraqueza muscular;
• Dor no peito que pode ser sintoma de ataque cardíaco que pode levar à morte;
• Dor no peito que pode ser sinal de inflamação no músculo cardíaco que pode levar à morte;
• Dor forte no peito (sinais de fluxo insuficiente de sangue e oxigênio para o músculo cardíaco);
• Dor no peito, tosse, soluços, respiração rápida (sinal de acúmulo de líquido entre as camadas de tecido que alinham os pulmões e a cavidade torácica);
• Sensação de “batimento”, “palpitação”, ou “vibração” intermitente no peito (taquicardia);
• Batimentos cardíacos rápidos e irregulares (fibrilação atrial). Podem ocorrer palpitações ocasionais no coração, desmaios, falta de ar ou desconforto no peito;
• Baixa pressão sanguínea;
• Insuficiência renal;
• Dor abdominal e constipação, que pode ser um sinal de dilatação anormal do intestino grosso que pode levar a morte;
• Dor abdominal que pode ser um sinal de rompimento de parte do intestino devido ao seu comprometimento no fornecimento de sangue que pode levar à morte;
• Espasmos musculares, febre, urina castanha avermelhada que podem ser possíveis sinais de ruptura anormal dos músculos (rabdomiólise);
• Diferentes graus de dor no peito e no abdômen que podem ser um sinal de inflamação das membranas simultaneamente em várias cavidades corporais, como as do peito, abdômen e articulações;
• Doenças hepáticas, incluindo doença com aumento de gordura no fígado, morte de células do fígado, toxicidade/lesão hepática;
• Doenças do fígado que envolvem substituição de tecido hepático normal por tecido cicatricial que levam à perda da função do fígado, incluindo eventos que levam a consequências hepáticas fatais, tais como a insuficiência hepática (que pode levar à morte), lesão hepática (lesão de células do fígado, ducto biliar no fígado, ou ambos) e transplante de fígado;
• Infecção comprovada ou fortemente suspeita em conjunto com febre ou baixa temperatura corporal, respiração anormalmente rápida, taxa de batimento cardíaco aumentada, alteração na capacidade de resposta e de sensibilização, diminuição da pressão arterial (sepsis);
• Pausas na respiração ou períodos de respiração superficial durante o sono;
• Reações alérgicas (inchaço principalmente da face, boca e garganta, assim como da língua, que pode ficar coçando ou dolorida).

Se você apresentar ou observar qualquer uma dessas reações, informe ao seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sonolência;
• Tonturas;
• Constipação, informe ao seu médico se a constipação piorar;
• Aumento da produção de saliva.

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Aumento de peso;
• Fala arrastada;
• Movimentos anormais, incapacidade de iniciar o movimento, incapacidade de permanecer imóvel, sentimento interior de inquietação, membros rígidos, mãos trêmulas;
• Agitação/tremor;
• Rigidez muscular;
• Dor de cabeça;
• Visão turva, dificuldade para ler;
• Alterações no eletrocardiograma;
• Tontura ao levantar-se, devido à diminuição da pressão arterial;
• Pressão arterial alta;
• Náuseas, vômitos, boca seca;
• Aumento das enzimas hepáticas;
• Problemas de passagem ou retenção de urina;
• Febre;
• Cansaço.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Gagueira ao falar.

Algumas reações adversas são raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sede excessiva, boca seca, e eliminação de grande quantidade de urina podem ser sinais de aumento do nível de açúcar no sangue (diabetes). Se você apresentar um destes sintomas, informe seu médico imediatamente, pois Leponex^® pode causar ou piorar a diabetes.
• Confusão;
• Batimento cardíaco irregular;
• Dificuldade de deglutição;
• Aumento das enzimas musculares.
• Pensamentos obsessivos e comportamentos repetitivos compulsivos.

Algumas reações adversas são muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Colesterol alto;
• Ácidos graxos elevados no sangue;
• Movimento involuntário sem propósito como caretas, estalar dos lábios, piscar rápido dos olhos;
• Pensamentos obsessivos e comportamentos repetitivos compulsivos;
• Inchaço das glândulas nas bochechas;
• Reações de pele.

Algumas reações adversas também podem ocorrer, entretanto a frequência é desconhecida

• Alterações no exame que mede as ondas cerebrais (eletroencefalograma/EEG);
• Diarreia;
• Desconforto no estômago, azia, desconforto no estômago após uma refeição;
• Fraqueza muscular;
• Espasmos musculares;
• Dor muscular;
• Nariz entupido;
• Enurese noturna; 
• Erupção cutânea, manchas vermelho-púrpuras, febre ou coceira devido à inflamação dos vasos sanguíneos;
• Inflamação do cólon resultando em diarreia, dor abdominal, febre;
• Alteração na coloração da pele;
• Erupção em borboleta no rosto, dor nas articulações, dor nos músculos, febre e fadiga (lúpus eritematoso);
• Súbito aumento incontrolável da pressão arterial (pseudofeocromocitoma);
• Curvatura descontrolada do corpo para um lado (pleurotótono);
• Sobrepeso (peso corporal pelo menos 20% maior do que deveria ser);
• Se você é homem, distúrbio ejaculatório onde o sêmen entra na bexiga em vez de ser liberado através do pênis (orgasmo seco ou ejaculação retrógrada);
• Um forte desejo de mover as pernas (síndrome das pernas inquietas) acompanhada de uma sensação desagradável nas pernas.

Informe ao seu médico se qualquer uma destas reações afetar você gravemente. Se apresentar qualquer reação não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 25 mg

Embalagem contendo 20 comprimidos.

Comprimido 100mg

Embalagem contendo 30 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Leponex^® contém:

25 mg ou 100 mg de clozapina.

Excipientes: estearato de magnésio, dióxido de silício, povidona, talco, amido e lactose monoidratada.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos, fale com seu médico ou farmacêutico imediatamente.

Você pode precisar de atenção médica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos. Lembre-se daqueles não prescritos por um médico.

Informe também sobre uso de medicamentos para dormir, tranquilizantes, antialérgicos, antibióticos, medicamentos utilizados para tratar a depressão, convulsões ou úlceras do estômago e medicamentos contra infecções fúngicas ou virais, outros medicamentos usados no tratamento de doenças mentais, comprimidos anticoncepcionais.

Estes medicamentos podem interferir no seu tratamento.

Tomando Leponex^® com comida e bebida

• Interações com o álcool: Leponex^® pode aumentar os efeitos do álcool. Você não deve ingerir álcool enquanto estiver tomando Leponex^®;
• Os níveis de Leponex^® no sangue podem ser afetados ao parar de fumar ou ao mudar a quantidade ingerida de bebidas que contém cafeína durante um dia, informe seu médico sobre qualquer alteração dos seus hábitos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos na esquizofrenia resistente ao tratamento^1,2,3

Clozapina (substânca ativa) Estudo 16

A eficácia de Clozapina (substânca ativa) foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo comparativo de Clozapina (substânca ativa) versus clorpromazina, em pacientes hospitalizados para tratamento de esquizofrenia resistente. Os participantes do estudo eram pacientes do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 65 anos, diagnosticados com esquizofrenia e classificados de acordo com os critérios do Manual Estatístico de Doenças (DSM) - II. Após um período inicial de 14 dias, 151 pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois “braços” do tratamento (75 no grupo da Clozapina (substânca ativa) e 76 no grupo da clorpromazina).

Após um período placebo inicial de até 14 dias, os pacientes receberam dose diária individualizada de Clozapina (substânca ativa) (150 – 900 mg) ou clorpromazina (300 – 1.800 mg). A duração do tratamento foi de 28 dias com uma extensão opcional de até 28 dias.

Entre os participantes do estudo, 92 eram do sexo masculino e 59 eram do sexo feminino com uma idade mediana de 30 anos e uma duração mediana da doença atual de cerca de dois meses. A eficácia foi avaliada através da medição da alteração média do valor basal em pontuações na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), Impressão Clínica Global (CGI) e da Escala de Observação de Enfermeiros de Avaliação Hospitalar (NOSIE - 30).

Itens BPRS: Ao longo do estudo, e no ponto final, os pacientes que usaram Clozapina (substânca ativa) tiveram um início de ação mais rápido e apresentaram melhora significativa nos itens BPRS comparado com os pacientes que utilizaram clorpromazina. Na 1^a semana, a Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente superior à clorpromazina em dois itens avaliados: retardo motor (com uma variação média de 0,67 para Clozapina (substânca ativa) versus 0,12 para a clorpromazina; p < 0,05) e afeto embotado (com uma variação média de 0,93 para a Clozapina (substânca ativa) versus 0,34 para a clorpromazina; p < 0,01).

Na 2^a semana, melhora estatisticamente significativa do isolamento emocional (com uma variação média de 1,48 para Clozapina (substânca ativa) versus 0,98 para a clorpromazina; p < 0,01) e conteúdo incomum de pensamento (com uma variação média de 2,06 para a Clozapina (substânca ativa) versus 1,45 para clorpromazina; p < 0,05), foram observados em pacientes que receberam Clozapina (substânca ativa). Na semana 3, a Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente superior em 7 dos 18 itens BPRS avaliados de acordo com os critérios BPRS.

Ao final do estudo, a Clozapina (substânca ativa) mostrou melhora estatisticamente significativa em cada item avaliado com diferenças observadas em 12 de todos os itens avaliados durante o estudo. Ao longo do estudo, havia apenas 4 itens, (preocupação somática, grandiosidade comportamental, alucinação e desorientação), onde a Clozapina (substânca ativa) não foi estatisticamente superior pelo menos uma vez.

Fatores BRS e CGI: Até a 2^a semana, diferenças estatisticamente significativas favorecendo a Clozapina (substânca ativa) foram observadas na Pontuação BPRS total e mantida durante toda a duração do estudo. Testes de eficácia comparativa no ponto final mostraram que a Clozapina (substânca ativa) é significativamente melhor para todos os cinco fatores avaliados (ansiedade / depressão (0,85 vs 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 vs 0,72; p < 0,001), o pensamento perturbação (1,80 vs 1,28; p < 0,01), ativação (1,34 vs 0,89; p < 0,01), e desconfiança / hostilidade (1,26 vs 0,74; p < 0,01)). No ponto final, a Clozapina (substânca ativa) mostrou melhora estatisticamente significativa na alteração média na Pontuação Total (22,53 para a Clozapina (substânca ativa) vs 14,64 para clorpromazina; p < 0,001) e CGI (1,95 para a Clozapina (substânca ativa) vs 1,33 para a clorpromazina; p < 0,01).

Fatores da Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados (NOSIE): Exceto para a competência social, os pacientes que utilizaram Clozapina (substânca ativa) geralmente melhoraram de acordo com a avaliação pelos enfermeiros da ala.

Diferenças estatisticamente significativas favoreceram a Clozapina (substânca ativa) na melhora da irritabilidade na 3a semana (alteração média de 6,28 para a Clozapina (substânca ativa) vs 0,67 para clorpromazina; p < 0,01) e na 4a semana (alteração média de 6,84 para a Clozapina (substânca ativa) vs 1,36 para clorpromazina; p < 0,05).

Para a maioria dos fatores (e particularmente para o escore total), não havia evidência clara de um início precoce de benefício terapêutico com a Clozapina (substânca ativa), confirmando os dados BPRS, embora sem diferença estatística observada.

Resultados das análises finais mostram que a Clozapina (substânca ativa) foi superior à clorpromazina para os seguintes fatores NOSIE: de Interesse Social (alteração média de 4,14 para a Clozapina (substânca ativa) vs 3,24 para clorpromazina), Asseio Pessoal (alteração média de 3,19 para a Clozapina (substânca ativa) vs 2,26 para clorpromazina), Irritabilidade (alteração média de 3,04 para a Clozapina (substânca ativa) vs 0,60 para clorpromazina) e Manifestação de Psicose (alteração média de 6,32 para a Clozapina (substânca ativa) vs 4,24 para clorpromazina), bem como Escore Total (alteração média de 20,54 para Clozapina (substânca ativa) vs 16,66 para clorpromazina).

Para resumir, a Clozapina (substânca ativa) teve um início mais rápido de ação e sua superioridade se manteve ou melhorou ao longo da duração do estudo.

Clozapina (substânca ativa) Estudo 30

A eficácia de Clozapina (substânca ativa) foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas, comparativo da Clozapina (substânca ativa) versus clorpromazina mais benzotropina. A população do estudo incluiu 319 pacientes resistentes ao tratamento de esquizofrenia, entre as idades de 18-60 anos, que se encontravam nos critérios para a esquizofrenia DSM-III, com uma história bem documentada de ser refratária ao tratamento. Pacientes elegíveis foram randomizados para receber Clozapina (substânca ativa) em monoterapia (até 900 mg/dia) ou clorpromazina mais benzotropina (até 1800 mg/dia de clorpromazina, mais 6 mg/dia de benzotropina).

A eficácia foi avaliada utilizando a pontuação BPRS, escala de Impressão Clínica Global (CGI), e Escala de Observação por Enfermeiros de Pacientes Internados.

No final de seis semanas, a Clozapina (substânca ativa) foi significativamente superior à clorpromazina em todas os sintomas "Positivos", “Negativos" e gerais da BPRS (p < 0,001), exceto "Grandiosidade" e "pontuação total de BPRS”. Clozapina (substânca ativa) mostrou uma mudança significativamente superior na escala CGI em comparação com a clorpromazina a partir da 1^a semana (p < 0,001).

A Clozapina (substânca ativa) foi superior à clorpromazina em todos os seis fatores NOSIE-30 e totais ativos começando tanto na semana 1 ou 2 (valor p variando de p < 0,05 a 0,001). A Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente significativa nos seguintes fatores NOSIE, competência social, interesse social e asseio pessoal, e os ativos totais (p < 0,001), bem como irritabilidade e retardo motor (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente).

Em resumo, a superioridade da Clozapina (substânca ativa) não se limitava a um aspecto particular ou dimensão da psicopatologia; Clozapina (substânca ativa) demonstrou amplo espectro de efeitos terapêuticos em todos os principais sinais e sintomas psicóticos.

Estudo clínico em risco de comportamento suicida recorrente^3,4

Estudo InterSept

A eficácia da Clozapina (substânca ativa) na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi avaliada no Estudo Internacional da Prevenção do Suicídio (InterSePT), que foi um estudo prospectivo, randomizado, aberto, internacional, na comparação de grupos paralelos de Clozapina (substânca ativa) versus olanzapina em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (DSM-IV) considerados de risco para repetir o comportamento suicida, com duração de 24 meses.

Os pacientes preencheram um dos seguintes critérios:

• Eles tinham tentado o suicídio dentro dos 3 anos anteriores à sua avaliação inicial;
• Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio dentro dos três anos antes da sua avaliação inicial;
• Eles demonstraram ideação suicida com sintomas depressivos dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial;
• Eles demonstraram ideação suicida de moderada a grave acompanhada de alucinações de comando para provocar autoferimento dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial.

Pacientes incluídos foram randomizados para tratamento com Clozapina (substânca ativa) ou olanzapina em uma proporção aproximada de 1:1. A dosagem foi flexível, com dose inicial de Clozapina (substânca ativa) sendo 12,5 mg duas vezes ao dia, titulada para cima para dose de 200-900 mg/dia.

Pacientes que receberam olanzapina foram iniciados na dose de 5 mg por dia, titulada para cima para dose de 5-20 mg/dia.

A medida de eficácia primária era de (1) uma tentativa de suicídio significativa, incluindo um suicídio consumado, (2) hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância de suicídio para os pacientes já hospitalizados), ou (3) piora da gravidade da ideação suicida, como demonstrado pelo "muito agravamento" ou "muito alto agravamento" da linha de base na escala de Impressão Clínica Global de Gravidade de Tendências Suicidas como avaliado pelo Psiquiatra a Cego (CGI-SS-PA). Objetivos secundários de eficácia:

• Avaliação do número de medida de eficácia primária em pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) comparado com pacientes tratados com olanzapina;
• Comparação do risco de suicídio entre pacientes esquizofrênicos tratados com Clozapina (substânca ativa), em comparação ao risco dos pacientes tratados com olanzapina, medido pela porcentagem de pacientes que completaram suicídio, apresentaram tentativas de suicídio significativas, e foram submetidos a internações hospitalares por risco de suicídio iminente;
• Avaliação do número de intervenções de resgate necessárias para evitar suicídio em pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) comparado às intervenções de resgate necessárias para pacientes tratados com olanzapina;
• Comparação da intensidade da ideação suicida entre pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) e pacientes tratados com olanzapina, medidas pelas mudanças da linha de base na Escala de InterSept para pensamentos suicidas (ISST-BP) e no CGI-SS-BP (7 pontos e 5 pontos na escala), como avaliado pelo “psiquiatra a cego”.

Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956 receberam a medicação do estudo. A idade média dos pacientes que participaram do estudo foi de 37 anos (variando entre 18-69 anos). A maioria dos pacientes era da raça branca (71%), 15% eram negros, 1% oriental, e 13% foram classificados como sendo de "outras" raças.

A Clozapina (substânca ativa) mostrou um efeito estatisticamente significativo de tratamento global comparado com a olanzapina para a medida de eficácia primária (p= 0,0309). Exame dos componentes indicou que o efeito do tratamento de eventos do tipo 1 foi estatisticamente significativo em favor da Clozapina (substânca ativa) (p= 0,0316), com uma razão de risco de 0,76 (Intervalo de Confiança 95% (IC): 0,58 - 0,98). Da mesma forma, o efeito do tratamento para o Tipo 2 os eventos foram estatisticamente significativos em favor da Clozapina (substânca ativa) (p = 0,0388) com uma razão de risco de 0,78 (95% IC: 0,61- 0,99) (Tabela 1).

Tabela 1 - Análise primária: análise de múltiplos eventos do tempo até a primeira ocorrência dos eventos do Tipo 1 e Tipo 2 (população ITT)

Tipos de eventos1	Coeficiente de efeito do tratamento (Beta2,3) (SE)	Valor- p 2	Taxa de risco2,3	95% IC taxa de risco2
Tipo 1	-0,280 (0,130)	0,0316	0,76	0,58 0,98
Tipo 2	-0,250 (0,121)	0,0388	0,78	0,61 0,99
Combinado	-0,265 (0,123)	0,0309	-	-

¹Evento tipo 1 = uma tentativa de suicídio significativa ou hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do nível de vigilância), confirmado pelo SMB.
Evento tipo 2 = piora da gravidade do suicídio como demonstrado na pontuação 7 (CGI-SS-BP), mudança na classificação da escala de 6 ou 7, ou pelo agravamento da gravidade implícita do suicídio como demonstrado pela ocorrência de um evento do tipo 1.
²Refere-se ao plano de análise estatística para obter informações sobre o cálculo destes parâmetros.
³Razão de risco < 1 e beta < 0 indica que Leponex® é melhor do que a olanzapina.

Probabilidade (erro padrão, EP) da experiência no evento do tipo 1 foi maior para os pacientes com a olanzapina em comparação com pacientes com a Clozapina (substânca ativa) em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a Clozapina (substânca ativa) demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação ao grupo de tratamento com olanzapina (24% para a Clozapina (substânca ativa) versus 32% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 14%), Figura 1.

Da mesma forma, a probabilidade (EP) da experiência no evento tipo 2 foi maior para os pacientes com a olanzapina do que para pacientes com Clozapina (substânca ativa) em todas as visitas. Na semana 104, o grupo de tratamento com a Clozapina (substânca ativa) demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento em comparação com o grupo de tratamento com a olanzapina (28% para a Clozapina (substânca ativa) versus 37% para a olanzapina, 95% IC da diferença: 2%, 15%), Figura 1.

Figura 1 - Kaplan-Meier – estimativa da probabilidade cumulativa de um evento do tipo 1 ou tipo 2

Em comparação com a olanzapina, a Clozapina (substânca ativa) reduziu o risco de suicídio (medida por tentativas de suicídio e internações para prevenir o suicídio) em 24% ao longo de um período de 2 anos. Este efeito benéfico foi suportado por uma redução tanto no número total de eventos e no número de intervenções necessárias gravadas para prevenir o suicídio, incluindo o uso de antidepressivos e ansiolíticos como medicações concomitantes.

Estudo clínico em psicose na doença de Parkinson^3,5

Um estudo randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, multicêntrico foi conduzido para comparar a eficácia de Clozapina (substânca ativa) versus placebo para o tratamento de psicose em pacientes com doença de Parkinson (psicose induzida por medicamentos que não responde ao tratamento usual) e comparar o efeito da Clozapina (substânca ativa) versus placebo em relação à função motora dos pacientes com doença de Parkinson.

Este estudo incluiu um período de quatro semanas de tratamento duplo-cego seguido por 12 semanas de tratamento aberto.

Participaram do estudo 60 pacientes do sexo masculino ou do sexo feminino (32 receberam a Clozapina (substânca ativa) e 28 receberam o placebo), que preencheram os critérios de diagnóstico da doença de Parkinson idiopática (pelo menos dois dos critérios principais, ex.: tremor, rigidez, acinesia e resposta à L-dopa), tinha um estágio Hoehn e Yahr ≥ 2 e com os seguintes critérios de psicose induzida antiparkinsonianos:

• Os sintomas psicóticos por um período mínimo de duas semanas que exigem tratamento (≥ 4 para o item P1 ou P3 da Escala de Síndrome Positiva e Negativa; PANSS);
• Mini Mental do Estado Mental (MMSE) ≥ 20;
• Não melhora dos sintomas psicóticos ou deterioração da função motora inaceitável dentro de uma semana, apesar da conduta terapêutica usual;
• Escala de Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) ≥ 4.

Pacientes receberam Clozapina (substânca ativa) ou placebo durante quatro semanas, começando com uma fase de titulação por mais de 10 dias até a dose máxima de 50 mg (Período 2). Todos os pacientes que completaram o Período 2, receberam Clozapina (substânca ativa) (aberto) durante 12 semanas com a dosagem flexível de até 150 mg/dia (Período 3). Tentativa da retirada da Clozapina (substânca ativa) (mais de uma semana) foi feita, com a visita de avaliação 3 semanas mais tarde (Período 4).

A eficácia foi avaliada principalmente através da avaliação da mudança do valor inicial do CGI-S no final do Período 2. Variáveis de eficácia secundárias incluíram a mudança da linha de base no subtotal positivo da PANSS no final do Período 2. História da doença, as avaliações psiquiátricas e neurológicas de base, mostraram apenas pequenas diferenças entre os dois grupos de tratamento.

Baseado na análise de intenção do tratamento (N = 60), a variação média na pontuação CGI-S foi significativamente maior no grupo de Clozapina (substânca ativa) comparado ao grupo placebo (-1,8 contra -0,6; p = 0,001) no final de Período 2. Melhora significativa na pontuação CGI-S foi alcançado na 1^a semana e mantida em todos os momentos do Período 2 para o grupo da Clozapina (substânca ativa) (Tabela 2).

Tabela 2 - CGI-S, mudança de linha de base da população ITT (Período 2)

Dias de avaliação	Clozapina (substânca ativa)	Placebo	Valores-p*
D7	-0,7 ± 1,06 (n=31)	-0,1 ± 0.66 (n=28)	0,0058
D14	-1,2 ± 1,08 (n=29)	-0,6 ± 1.22 (n=27)	0,0506
D21	-1,6 ± 1,31 (n=27)	-1,0 ± 1.28 (n=20)	0,099
D28	-2,0 ± 1,36 (n=27)	-0,8 ± 1.06 (n=20)	0,002
Final do Período 2	-1,8 ± 1,48 (n=32)	-0,6 ± 1.10 (n=28)	0,0010

No final do Período 2, a variação média no subtotal positivo de PANSS foi significativamente maior no grupo com a Clozapina (substânca ativa) do que no grupo placebo. Melhoria significativa no subtotal positivo de PANSS foi obtido na semana 1 e mantidos em todos os momentos subsequentes. Redução nos totais de itens individuais foram significativos no final do Período 2 para todos os itens, Tabela 3.

Tabela 3 - Subtotal positivo de PANSS, mudança da linha de base da população ITT (Período 2)

Dias de avaliação	Clozapina (substânca ativa)	Placebo	Valores-p*
D7	-3,0 ± 3,69 (n=31)	-0,3 ± 1,58 (n=28)	0,0007
D14	-4,3 ± 3,72 (n=29)	-1,0 ± 1,76 (n=27)	0,0001
D21	-5,7 ± 3,50 (n=27)	-1,3 ± 3,51 (n=20)	0,0001
D28	-6,4 ± 3,27 (n=27)	-1,1 ± 3,09 (n=20)	0,0001
Final do Período 2	-5,6 ± 3,89 (n=32)	-0,8 ± 2,76 (n=28)	0,0001

*Os valores-p estão baseados nos testes.

Pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) durante o Período 2 continuaram a melhorar em ambos os parâmetros durante o Período 3.

A melhora foi ligeiramente aumentando durante a administração prolongada no final do Período 3 para ambos os parâmetros de eficácia, CGI-S (alteração média para Clozapina (substânca ativa) -2,5 vs -1,8 para o placebo) e PANSS (alteração média de -7,7 para Clozapina (substânca ativa) vs -4,8 para o placebo).

Estes estudos demonstraram a eficácia da Clozapina (substânca ativa) na redução dos sintomas psicóticos em pacientes de Parkinson.

A melhoria no critério CGI primário e subpontuação global positiva de PANSS foi significativamente maior para pacientes que receberam Clozapina (substânca ativa) em comparação com pacientes que receberam placebo.

Foram observadas diferenças significativas, logo na primeira semana de tratamento. Melhorias na psicose ocorrendo sem agravamento do parkinsonismo foram mantidas durante o período aberto para a Clozapina (substânca ativa).

Referências Bibliográficas

1. Clozapine Study 16. Double-blind comparative evaluation of efficacy and safety of oral clozapine vs. chlorpromazine in newly-admitted schizophrenic patients. 14 Aug 87.
2. Clozapine Study 30. clozapine in treatment-resistant schizophrenia: double-blind comparison versus chlorpromazine/benztropine. 15 Jul 87.
3. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Indications, dosage and administration, clincial studies. Novartis. 18 Oct 11, corrected 01-Mar-12.
4. Expert Report on the clinical documentation of the international suicide prevention trial (InterSePT, ABA 451). Novartis Parma AG. Basel, Switzerland. 04 Nov 02.
5. Clinical Study Report LEX-F-02. Double-blind, parallel-group, multicenter trial comparing the efficacy and tolerability of Leponex versus placebo in the management of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease (4 weeks double-blind treatment followed by 12 weeks open treatment period), Novartis Pharma S.A. Rueil-Malmasion Cedex, France. 29 Apr 99.[

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: agente antipsicótico.

Código ATC: N05A H02.

Mecanismo de ação

A Clozapina (substânca ativa) tem demonstrado ser diferente dos antipsicóticos clássicos.

Em estudos farmacológicos experimentais, o composto não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D₁, D₂, D₃ e D₅, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito antialfa-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta.

Apresenta também propriedades antisserotoninérgicas.

Farmacodinâmica

Clinicamente, a Clozapina (substânca ativa) produz sedação rápida e acentuada e exerce efeito antipsicótico em pacientes com esquizofrenia resistente a outros agentes antipsicóticos. Nesses pacientes, a Clozapina (substânca ativa) é eficaz no alívio tanto de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos em estudos de curto e longo prazo.

A Clozapina (substânca ativa) é única no sentido de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda e discinesia tardia. Além disso, síndrome parkinsoniana como reação adversa e acatisia, são raras. Ao contrário dos antipsicóticos clássicos, Clozapina (substânca ativa) produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorreia, galactorreia e impotência.

Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo tratamento com Clozapina (substânca ativa) são a granulocitopenia e a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

A absorção da Clozapina (substânca ativa) por via oral é de 90% a 95%; nem a velocidade ou extensão da absorção é influenciada pela ingestão de alimentos. A Clozapina (substânca ativa) sofre metabolismo de primeira passagem moderado, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%.

Distribuição

No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 L/kg. A Clozapina (substânca ativa) liga-se aproximadamente 95% as proteínas plasmáticas.

Biotransformação/metabolismo

A Clozapina (substânca ativa) é quase completamente biotransformada antes da excreção pela CYP1A2 e 3A4, e em certa medida pela CYP2C19 e 2D6. Dos metabólitos principais, somente o metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da Clozapina (substânca ativa), mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta.

Eliminação

Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: de 6 a 26 horas). Após dose única de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o estado de equilíbrio com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias.

Somente traços do fármaco inalterado são detectados na urina e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada como metabólitos na urina e 30% nas fezes.

Linearidade/não-linearidade

Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, resultaram durante o estado de equilíbrio, em aumentos linearmente dose-proporcionais na área sob a curva de concentração plasmática/tempo (AUC) e nas concentrações plasmáticas máxima e mínima.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos revelam que não há nenhum risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Mutagenicidade

A Clozapina (substânca ativa) e/ou os metabólitos foram isentos de potencial genotóxico quando investigados em testes para indução de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários de DNA no espectro de mutagenicidade in vitro. Da mesma maneira não foi observada nenhuma atividade genotóxica in vivo (testes de micronúcleo da medula óssea em camundongos).

Carcinogenicidade

Em ratos Sprague-Dawley (CD) tratados sob uma dieta de 2 anos, as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de Clozapina (substânca ativa) não demonstraram potencial carcinogênico. Da mesma forma, não se obteve evidência de efeitos tumorigênicos em dois estudos sob alimentação de 1,5 anos em camundongos Charles River (CD). No primeiro estudo, administrou-se doses orais de até 64 mg/kg/dia aos machos, e de até 75 mg/kg/dia às fêmeas. No segundo estudo, a dose mais elevada para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia.

Toxicidade na reprodução

Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da Clozapina (substânca ativa) em ratos ou coelhos com doses orais diárias de até 40 mg/kg. A fertilidade não foi afetada em ratos machos que receberam o mesmo fármaco durante um período de 70 dias antes do acasalamento.

Em ratas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e pós-natal da prole não foram prejudicados pelo tratamento oral de Clozapina (substânca ativa) antecedente ao acasalamento (até 40 mg/kg/dia).

Quando as ratas foram tratadas com a mesma dosagem durante o período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de sobrevivência dos filhotes jovens das mães foram diminuídas, e tais filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.

Leponex^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido circular, amarelo, com sulco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leponex^® pode causar agranulocitose (diminuição do número das células de defesa do sangue). Seu uso deve ser limitado a pacientes:

• Com esquizofrenia que sejam não responsivos ou intolerantes aos medicamentos antipsicóticos convencionais, ou pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que estão em risco de comportamento suicida recorrente;
• Que apresentam antes do início do tratamento valores normais de leucócitos [contagem dos glóbulos brancos ≥ 3.500/mm³ (3,5 x 109 /L) e contagem total de neutrófilos ≥ 2.000/mm³ (2,0 x 10⁹ /L)];
• E nos quais se possam realizar controles hematológicos periódicos. Recomenda-se que a frequência da contagem de glóbulos brancos seja semanal nos seis primeiros meses de tratamento e quinzenal após esses seis primeiros meses. O monitoramento deve continuar durante o tratamento e por 4 semanas após a descontinuação de Leponex^®.

Foram relatados casos isolados de miocardite (com ou sem eosinofilia) especialmente, mas não exclusivamente, no primeiro mês de tratamento com Leponex^®.

Miocardite, cardiomiopatias e/ou outras disfunções cardiovasculares foram relatadas em pacientes que desenvolveram taquicardia persistente, acompanhada de outros sinais ou sintomas de falência cardíaca (por exemplo, dor torácica, taquipneia e arritmias). Nesses casos, recomenda-se uma avaliação urgente por um cardiologista para a confirmação do diagnóstico de miocardite, pericardite e/ou disfunções cardiovasculares.

O uso de clozapina é contraindicado em pacientes com doença cardíaca grave. Nos casos em que existir suspeita de toxicidade cardíaca causada por Leponex^® (por exemplo, miocardite e cardiomiopatia), o tratamento com clozapina deve ser imediatamente descontinuado e pacientes que apresentaram miocardite induzida pelo uso de Leponex^® não devem ser novamente expostos ao medicamento.

• Em cada consulta, o paciente que recebe Leponex^® deverá ser lembrado de contatar imediatamente o médico se começar a desenvolver qualquer tipo de infecção. Particular atenção deve ser dada a queixa de sintomas de gripe, como febre ou dor de garganta e outras evidências de infecção, o qual pode ser indicativo de neutropenia.

Em caso de febre, dor de garganta, feridas em região oral, anal e/ou pele ou qualquer tipo de infecção, procure seu médico imediatamente.

Leponex^® deve ser dispensado sob rigorosa supervisão médica em concordância com as recomendações oficiais.

MS: 1.8830.0034

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