Resultados de Eficácia
Em um estudo de quatro semanas, duplo cego, com 68 pacientes ambulatoriais, o lorazepam, princípio ativo do Lorazepam, administrado em uma posologia média diária de 3,1 mg, dividida em 2 doses/dia, foi claramente superior ao placebo no tratamento de ansiedade neurótica e os seus sintomas relacionados. O grupo tratado com lorazepam demonstrou melhora significativamente maior do que o grupo tratado com placebo (tanto clinicamente quanto estatisticamente), como evidenciado pelas mudanças na Escala Global (avaliada pelo médico), bem como pelas mudanças em quase todas as categorias da Escala de Ansiedade de Hamilton (avaliada pelo médico) e na Autoavaliação dos 35 itens da Escala de Lipman-Rickels (avaliada pelo paciente).
Em estudo duplo-cego com 21 pacientes submetidos a procedimento cirúrgico menor, o lorazepam 4 mg por via Intra-Muscular (IM) produziu efeito sedativo e ansiolítico semelhantes e efeitos amnésicos pré e pós-operatórios superiores ao seu comparador (papaveretum 20 mg+hioscina 400 ug), corroborando com evidências prévias de eficácia. Em procedimento cirúrgico maior, a eficácia de lorazepam também foi evidenciada como ansiolítico por via oral na noite anterior ao procedimento e intramuscular 1 hora antes da chegada ao centro cirúrgico. No estudo envolvendo 68 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, foi observado que lorazepam 2,5 mg via oral promoveu efeito ansiolítico em 77% dos pacientes medicados na noite anterior comparado a 74% dos pacientes do grupo que receberam o comparador (nitrazepam 10 mg via oral). O efeito amnésico anterógrado foi observado em 68% dos pacientes que receberam lorazepam 2,5 mg via oral na noite anterior e lorazepam 0,04 mg/kg IM 1 hora antes da chegada no centro cirúrgico. O grupo que recebeu lorazepam 0,04 mg/kg IM somente 1 hora antes da chegada no centro cirúrgico, 56% apresentaram efeito amnésico. Tais achados suportam sua eficácia como medicação préoperatória pelos seus efeitos ansiolíticos e amnésicos.
Referências Bibliográficas
1 – Pinosky GD. “Clinical assessment of the safety and efficacy of lorazepam, a new benzodiazepine derivative, in the treatment of anxiety”. J. Clin Psychiatry 1978; 39(10-2):24-9.
2 – Paymaster NJ. “Evaluation of anxiolytic and amnesic effects of intramuscular lorazepam as a pre-operative medication. Curr Med Res Opinion 1976; 4 (6): 388-394.
3 – Hudson In et al. “The use of lorazepam in cardiac bypass surgery: a comparative study”. Curr Med Res Opin. 1979;6(4):303-8.
Características Farmacológicas
Descrição
O lorazepam, um agente ansiolítico, é um 1,4-benzodiazepínico, com o nome químico 7-cloro-5-(o-clorofenil)- 1,3-diidro-3-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona.
O lorazepam é um pó cristalino branco ou quase branco, praticamente inodoro. Praticamente insolúvel em água, muito pouco solúvel em álcool, pouco solúvel em clorofórmio, muito pouco ou pouco solúvel em diclorometano.
Mecanismo de Ação
O lorazepam é um benzodiazepínico que interage com o complexo receptor de benzodiazepínicos-ácido gamaaminobutírico (GABA) e aumenta a afinidade pelo GABA.
Farmacodinâmica
Entre as consequências farmacodinâmicas das ações agonistas dos benzodiazepínicos estão efeitos ansiolíticos, sedação e redução da atividade epiléptica.
A intensidade da ação está diretamente relacionada ao grau de ocupação do receptor benzodiazepínico.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade absoluta após administração oral a indivíduos saudáveis é maior que 90%.
A concentração plasmática máxima ocorre aproximadamente 2 horas após a administração oral a indivíduos saudáveis.
Distribuição
O volume de distribuição é de aproximadamente 1,3 L/kg. O lorazepam não ligado atravessa facilmente a barreira hematoencefálica por difusão passiva. A taxa de ligação do lorazepam a proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 92% na concentração de 160 ng/mL.
Metabolismo
O lorazepam é rapidamente conjugado no grupo 3-hidróxi em glicuronídeo de lorazepam, um metabólito inativo.
Eliminação
A meia-vida de eliminação do lorazepam não conjugado no plasma humano é de aproximadamente 12-16 horas.
Após dose única oral de 2 mg de lorazepam marcado com [14C] a 8 indivíduos saudáveis, cerca de 88% da dose administrada foi recuperada na urina e 7% nas fezes. Aproximadamente 74% do glicuronídeo de lorazepam foi recuperado na urina.
Idosos
Os pacientes idosos geralmente respondem a doses mais baixas de benzodiazepínicos do que os pacientes mais jovens.
Insuficiência Renal
Estudos de farmacocinética de dose única em pacientes com insuficiência renal variando de comprometimento leve a falência total não relataram alterações significantes de absorção, depuração ou excreção de lorazepam. A hemodiálise não teve efeito significante sobre a farmacocinética do lorazepam inalterado, mas removeu significantemente o glicuronídeo inativo do plasma.
Insuficiência Hepática
Não há relatos de alteração no clearance do lorazepam em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (por exemplo, a hepatite ou cirrose alcoólica).
Relação Concentração-Efeito
Os níveis plasmáticos de lorazepam são proporcionais à dose administrada.
Não há evidências de acúmulo de lorazepam após a administração oral por até 6 meses.
Estudos Pré-Clínicos
O principal metabolito de lorazepam, o glicuronídeo de lorazepam, não demonstrou nenhuma atividade no SNC em animais.
Carcinogenicidade
Durante 18 meses de estudos com lorazepam, nenhuma evidência de potencial carcinogênico surgiu em ratos e camundongos.
Mutagenicidade
Um estudo sobre atividade mutagênica de lorazepam em Drosophila melanogaster indicou que este agente foi mutacionalmente inativo.
Comprometimento da Fertilidade
Em um estudo de pré-implementação realizado em ratos com lorazepam oral com dose de 20 mg/kg, não demonstrou nenhum comprometimento da fertilidade.
Efeito de medicamentos anestésicos e sedativos
Pesquisas não-clínicas demonstraram que a administração de medicamentos anestésicos e de sedação que bloqueiam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e/ou potencializam a atividade do ácido gamaaminobutírico (GABA) podem aumentar a morte celular neuronal no cérebro e resultar em déficits a longo prazo na cognição e no comportamento de animais jovens quando administrados durante o período de pico do desenvolvimento cerebral. Com base em comparações entre espécies não-clínicas, acredita-se que a janela de vulnerabilidade do cérebro a esses efeitos correlaciona-se com exposições humanas no terceiro trimestre de gravidez até o primeiro ano de vida, mas pode se estender até aproximadamente 3 anos de idade. Embora exista informação limitada sobre este efeito com o lorazepam, uma vez que o mecanismo de ação inclui a potencialização da atividade do GABA, um efeito semelhante pode ocorrer. A relevância desses achados não clínicos para o uso em humanos é desconhecida.
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