Bula do Lorbrena

Lorbrena^® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado, positivo para quinase dolinfoma anaplásico (ALK)

O lorlatinibe é um potente inibidor da tirosina quinase (TKI), que desempenha importante função no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado e positivo para ALK (Quinase do Linfoma Anaplásico) e que tenham sido previamente tratados com um ou mais inibidores de ALK.

Lorbrena^® inibe a proliferação celular, impedindo o crescimento do tumor que apresenta alterações moleculares no gene ALK.

Estudos clínicos demostram que Lorbrena^®, usado em terapia única e continuamente, foi eficaz também em pacientes que desenvolveram resistência a outros inibidores de ALK após o uso de terapias prévias. Além disso, apresenta respostas significativas nas lesões intracranianas devido sua importante ação no Sistema Nervoso Central.

Depois que você ingere a cápsula de Lorbrena^®, a medicação é absorvida e atinge a quantidade máxima no sangue no tempo médio de 1,2 horas.

O tempo mediano para ocorrer resposta tumoral foi de 1,4 meses, de acordo com estudos clínicos.

O uso concomitante de indutores potentes do CYP3A com o lorlatinibe é contraindicado devido à potencialidade de hepatotoxicidade grave (elevações da aspartato aminotransferase [AST] e da alanina aminotransferase [ALT]).

Lorbrena^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidades ao lorlatinibe ou a qualquer componente da fórmula.

Lorbrena^® deve ser recomendado a você por profissionais de saúde, após a realização da análise do seu tumor, que deve ser do tipo “não pequenas células” (CPNPC) e positivo para ALK. Esta análise deve ser realizada por laboratórios com proficiência comprovada na tecnologia específica utilizada. Execução inadequada do ensaio, falhas técnicas ou erros do operador durante a execução do teste podem levar a resultados inválidos.

Dose recomendada

A dose recomendada de Lorbrena^® é de 100mg por via oral, uma vez ao dia, de forma contínua até que haja progressão da doença ou se houver toxicidade inaceitável. Lorbrena^® pode ser tomado com ou sem alimento. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Modificação da dose

A interrupção e/ou redução da dose pode ser requerida com base na segurança e tolerabilidade individuais. Seu médico deve orientá-lo quanto à dose adequada, caso ele decida modificá-la.

Disfunção hepática

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com disfunção hepática leve. O tratamento com Lorbrena^® não é recomendado para pacientes com disfunção hepática moderada a grave.

Disfunção renal

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com disfunção renal leve ou moderada. Porém uma dose reduzida de Lorbrena^® é recomendada para pacientes com disfunção renal grave.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste na dose inicial.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Lorbrena^® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se uma dose de Lorbrena^® for esquecida, então ela deve ser tomada tão logo o paciente se lembrar, a não ser que falte menos de 4 horas para a próxima dose, e nesse caso, o paciente não deve tomar a dose esquecida. Os pacientes não devem tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Hiperlipidemia

O uso de lorlatinibe tem sido associado ao aumento de colesterol sérico e triglicerídeos, que devem ser monitorados pelo seu médico. Se for necessário, ele poderá introduzir ou modificar a terapia para controle dos índices de colesterol no sangue.

Efeitos no sistema nervoso central

Podem ser observados efeitos no sistema nervoso central (SNC) em pacientes que fazem uso de Lorbrena^®, como efeitos psicóticos, alterações na função cognitiva, no humor e na fala. A interrupção da medicação, redução da dose ou descontinuação devem ser consideradas pelo médico, quando apropriadas, se tais sintomas forem observados.

Bloqueio atrioventricular

Lorbrena^® pode causar algumas alterações no exame de eletrocardiograma, como prolongamento do intervalo PR e eventos de bloqueio atrioventricular (AV). É recomendado monitoramento com eletrocardiograma (ECG) periodicamente, particularmente em pacientes com predisposição para a ocorrência de eventos cardíacos. Se ocorrerem alterações nos exames, pode ser necessário alterar a dosagem.

Pneumonite

Lorbrena^® pode causar inflamação nos pulmões (pneumonite). Seu médico deve ficar atento para o agravamento de sintomas pulmonares que você possa apresentar, como tosse, febre e falta de ar. O tratamento deve ser interrompido permanentemente se ocorrer esse tipo de inflamação (pneumonite).

Hipertensão

O aumento da pressão arterial foi relatada em pacientes recebendo lorlatinibe. A pressão arterial deve estar controlada antes do início do lorlatinibe e deve ser monitorada após 2 semanas do início do tratamento e pelo menos mensalmente, a partir de então, durante o uso do lorlatinibe. Seu médico o informará sobre a necessidade de redução de dose ou suspensão de lorlatinibe se a hipertensão for severa ou de difícil controle.

Hiperglicemia

O aumento dos níveis glicêmicos também foi relatado em pacientes recebendo lorlatinibe. A glicose sérica em jejum deve ser avaliada antes do início do lorlatinibe e após, monitorada periodicamente. Seu médico o informará sobre a necessidade de redução de dose ou suspensão de lorlatinibe se a hiperglicemia for severa ou de difícil controle.

Fertilidade

Mulheres em idade reprodutiva devem ser orientadas a evitar a gravidez durante o uso de Lorbrena^®. É necessário um método anticoncepcional não hormonal altamente eficaz para pacientes do sexo feminino durante o tratamento com Lorbrena^®, porque o lorlatinibe pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes.

Desta forma, homens e mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com Lorbrena^® devem utilizar métodos contraceptivos eficazes, incluindo preservativo, durante todo o tratamento e por pelo menos 97 dias após o término do tratamento com Lorbrena^®.

Não se sabe se Lorbrena^® afeta a fertilidade feminina. Os homens devem procurar aconselhamento sobre a preservação efetiva da fertilidade antes do tratamento, uma vez que a fertilidade masculina pode ficar comprometida durante o tratamento com Lorbrena^®.

Gravidez

Lorbrena^® não é recomendado durante a gravidez ou para mulheres em idade fértil que não estejam usando métodos contraceptivos.

Lorbrena^® pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida, com base em estudos realizados em animais. Se a paciente ou a parceira do paciente ficar grávida durante este período, consulte o médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se o lorlatinibe e os seus metabólitos são excretados no leite humano. Lorbrena^® não deve ser usado durante a amamentação.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Lorbrena^® tem influência moderada na capacidade de dirigir e operar máquinas. Recomenda-se precaução ao conduzir ou operar máquinas.

Em estudos clínicos de lorlatinibe, os eventos adversos mais comuns em pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK foram hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (aumento dos níveis de colesterol e triglicerídeos no sangue), edema (inchaço), neuropatia periférica (disfunção dos nervos periféricos), efeitos cognitivos, fadiga (cansaço excessivo), aumento de peso, artralgia, efeitos no humor e diarreia. Os mais graves foram efeitos cognitivos e pneumonite.

Os eventos adversos listados a seguir são apresentados por categorias de frequência:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipercolesterolemia (aumento do colesterol), hipertrigliceridemia (aumento do triglicérides), alterações no humor, transtornos cognitivos, neuropatia periférica, alterações visuais, hipertensão (aumento da pressãoarterial), diarreia, constipação, artralgia, edema (inchaço), fadiga (cansaço excessivo) e ganho de peso.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hiperglicemia (aumento dos níveis glicêmicos), efeitos psicóticos, alterações do estado mental, efeitos na fala e pneumonite.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 25 mg e 100 mg

Em frascos contendo 30 comprimidos revestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido 25 mg contém:

25 mg de lorlatinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol 4000, triacetina, dióxido de titânio, óxido ferroso, óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido 100 mg contém:

100 mg de lorlatinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol 4000, triacetina, dióxido de titânio, óxido ferroso, óxido de ferro vermelho.

O tratamento de superdosagem com Lorbrena^® consiste em medidas de suporte em geral. Procure imediatamente seu médico em caso de ingestão de dose maior do que a recomendada. Não há antídoto para o lorlatinibe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Agentes que podem aumentar a quantidade de Lorbrena^® no sangue

A coadministração de Lorbrena^® com inibidores fortes de CYP3A pode aumentar as concentrações sanguíneas de lorlatinibe. O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A, incluindo mas não limitado a boceprevir, cobicistate, conivaptan, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomicina, voriconazol, ritonavir, paritaprevir em combinação com ritonavir e ombitasvir e/ou dasabuvir e ritonavir em combinação com danoprevir, elvitegravir, indinavir, lopinavir, saquinavir ou tipranavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de lorlatinibe. Deve-se considerar um medicamento concomitante alternativo com menor potencial para inibir o CYP3A.

A utilização concomitante com indutores moderados de CYP3A deve ser evitada, se possível, uma vez que também pode reduzir as concentrações plasmáticas do lorlatinibe.

Os produtos à base de toranja (grapefruit) também podem aumentar as concentrações plasmáticas de lorlatinibe e devem ser evitados.

Agentes que podem diminuir a quantidade de Lorbrena^® no sangue

A coadministração de Lorbrena^® com indutores fortes de CYP3A pode diminuir as concentrações sanguíneas de lorlatinibe. O uso concomitante de indutores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína e Erva de São João pode diminuir as concentrações plasmáticas de lorlatinibe.

Outros medicamentos podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo Lorbrena^®

Incluindo, mas não limitadas a contraceptivos hormonais, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

O uso de Lorlatinibe no tratamento de CPNPC avançado com ALK positivo, previamente tratado com 1 ou mais ALK TKIs, foi investigado no Estudo B7461001, um estudo multicêntrico de fase 1/2 de braço único. Um total de 197 pacientes com CPNPC avançado com ALK, previamente tratados com 1 ou mais ALK TKIs, foram incluídos na fase 2 do estudo. Os pacientes receberam Lorlatinibe por via oral na dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia, continuamente.

O parâmetro de avaliação de eficácia primário na parte da Fase 2 do estudo foi a taxa de resposta objetiva (TRO), incluindo TRO intracraniana, conforme a Revisão Central Independente (ICR) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta modificados em Tumores Sólidos (RECIST versão 1.1 modificada). Os parâmetros de avaliação secundários incluíram duração da resposta (DDR), DDR intracraniana, tempo para resposta (TTR) e sobrevida livre de progressão (PFS).

Os dados demográficos dos 197 pacientes com CPNPC avançado de ALK positivo previamente tratados com 1 ou mais ALK TKIs foram 59% mulheres, 49% caucasianos, 36% asiáticos e a média de idade era de 53 anos (faixa de variação: 29 a 85 anos) com 19% ≥65 anos. O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [Grupo Oncológico Cooperativo Oriental] no início do estudo era de 0 ou 1 em 97% dos pacientes e 2 em 4% dos pacientes. Metástases cerebrais estavam presentes no início do estudo em 62% dos pacientes. Todos os 197 pacientes receberam terapia sistêmica prévia, 20% receberam 1, 28% receberam 2, 19% receberam 3 e 34% receberam 4 ou mais terapias sistêmicas prévias. Dos 197 pacientes, 44% receberam previamente 1 tratamento com ALK TKI, 33% receberam 2 tratamentos com ALK TKIs e 23% receberam 3 ou mais ALK TKIs.

Os principais resultados de eficácia do Estudo B7461001 estão resumidos nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1. Resultados de eficácia no Estudo B7461001 pelo tratamento prévio de ALK TKI

Abreviações: ALK = quinase do linfoma anaplásico; IC = intervalo de confiança; ICR = revisão central independente; N/n = número de pacientes; NA = não atingido; TKI = inibidor da tirosina quinase.
a alectinibe, brigatinibe ou ceritinibe.
b Conforme ICR.
c Usando o método exato com base na distribuição binomial.
d Usando o método Brookmeyer-Crowley.

Tabela 2. Resultados de eficácia intracraniana no Estudo B7461001 por tratamento prévio*

* Em pacientes com pelo menos 1 metástase cerebral de valor basal mensurável.
Abreviações: ALK = quinase do linfoma anaplásico; IC = intervalo de confiança; ICR = revisão central independente; N/n = número de pacientes; CPNPC = câncer de pulmão de células não pequenas; NA = não atingido; TRO = taxa de resposta objetiva; PFS = sobrevida livre de progressão; TKI = inibidor da tirosina quinase.
a alectinibe, brigatinibe ou ceritinibe.
b Conforme ICR.
c Usando o método exato com base na distribuição binomial.
d Usando o método Brookmeyer-Crowley.

Entre os 93 pacientes com uma resposta objetiva confirmada pelo ICR, o TTR médio foi de 1,4 meses (faixa de variação: 1,1 a 11,0 meses). Entre os 70 pacientes com uma resposta objetiva do tumor confirmada pelo ICR, a TTR intracraniana média foi de 1,4 meses (faixa de variação: 1,1 a 6,2 meses).

Referências

1. Benjamin JS, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19: 1654–67

Características Farmacológicas 

Propriedades Farmacodinâmicas

O lorlatinibe é um inibidor de pequenas moléculas inibidoras da tirosina quinase ALK e ROS1, com penetração em sistema nervoso central, adenosina trifosfato (ATP) competitiva, seletivo, que atua em mecanismos de resistência desenvolvidos após tratamento prévio com inibidores de ALK.

Em estudos não clínicos, o lorlatinibe inibiu potencialmente as atividades catalíticas de ALK não mutantes e uma ampla gama de quinases mutantes de ALK clinicamente relevantes em enzimas recombinantes e ensaios com base em células. As mutações de ALK analisadas incluíram aquelas que conferiram resistência a outros inibidores de ALK, incluindo alectinibe, brigatinibe, ceritinibe e crizotinibe.

O lorlatinibe demonstrou atividade antitumoral marcada em baixas concentrações plasmáticas livres nanomolares em camundongos portadores de xenoenxertos tumorais que expressam fusões equinodermes de proteínas semelhantes a microtúbulos 4 (EML4) com ALK variante 1 (v1), incluindo mutações ALK L1196M, G1269A, G1202R, e I1171T. Sabe-se que dois desses mutantes ALK, G1202R e I1171T, conferem resistência aos inibidores de ALK de primeira e segunda geração. O lorlatinibe também é capaz de penetrar na barreira hematoencefálica e alcançar exposição cerebral eficaz em camundongos e ratos. Em camundongos com implantes de tumor cerebral EML4ALK ou EML4ALK^L1196M ortotópicos, o lorlatinibe causou redução tumoral e proporcionou sobrevida prolongada. A eficácia antitumoral global do lorlatinibe foi dependente da dose e fortemente correlacionada com a inibição da fosforilação de ALK.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

As concentrações máximas de lorlatinibe no plasma são rapidamente atingidas com a T_max média de 1,2 horas após uma dose única de 100 mg e de 2,0 horas após uma dose múltipla de 100 mg uma vez por dia.

Após a administração oral de comprimidos de lorlatinibe, a biodisponibilidade absoluta média é de 80,8% (IC de 90%: 75,7%, 86,2%) em comparação com a administração intravenosa.

A administração de lorlatinibe com alimentação com alto teor de gordura e alto teor calórico resultou em exposição 5% maior em comparação ao jejum noturno (razão AUC_inf de 104,7%; IC de 90% para a razão: 101,3%, 108,3%). O lorlatinibe pode ser administrado com ou sem alimento. O rabeprazol, inibidor da bomba de prótons, teve um efeito mínimo sobre a exposição plasmática do lorlatinibe (razão AUC_inf de 100,9%; IC de 90% para a razão: 97,6%, 104,3%). Nenhum ajuste de dose é necessário quando lorlatinibe é tomado com inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos H2-receptores ou antiácidos de ação local.

Após múltiplas administrações de dose uma vez ao dia, o Cmax de lorlatinibe aumentou proporcionalmente à dose e o AUC_tau aumentou ligeiramente menos do que proporcionalmente em uma dose de lorlatinibe de 10 a 200 mg uma vez ao dia. Na dose de 100 mg uma vez ao dia de lorlatinibe, a média geométrica de concentração plasmática máxima foi 577 ng/mL e a AUC24 5.650 ng h/mL em pacientes com câncer. A depuração oral média geométrica foi 17,7 L/h. A depuração oral de lorlatinibe aumentou no estado de equilíbrio em comparação com a dose única, indicando autoindução.

Distribuição

A ligação in vitro do lorlatinibe às proteínas plasmáticas humanas é de 66% com ligação moderada à albumina à glicoproteína ácida α₁.

Metabolismo

Em humanos, o lorlatinibe sofre oxidação e glucuronidação como as principais vias metabólicas. Os dados in vitro indicam que o lorlatinibe é principalmente metabolizado pelo CYP3A4 e UGT1A4 com contribuições menores do CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3.

No plasma, um ácido benzoico metabólito de lorlatinibe resultante da clivagem oxidativa das ligações amida e éter aromático do lorlatinibe foi observado como metabólito principal, responsável por 21% da radioatividade circulante. O metabólito de clivagem oxidativa é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A meia-vida plasmática do lorlatinibe após uma dose única de 100 mg foi 23,6 horas. Após a administração oral de uma dose de 100 mg radiomarcada de lorlatinibe, uma média de 47,7% da radioatividade foi recuperada na urina e 40,9% da radioatividade foi recuperada nas fezes, com recuperação total média global de 88,6%.

O lorlatinibe inalterado era o principal componente do plasma e das fezes humanas, representando 44% e 9,1% da radioatividade total no plasma e nas fezes, respectivamente. Menos de 1% de lorlatinibe inalterado foi detectado na urina.

Eletrofisiologia cardíaca

Intervalo QT

No Estudo B7461001, 2 pacientes (0,7%) apresentaram valores de QTc (QTcF) de correção de Fridericia absolutos >500 ms e 5 pacientes (1,8%) tiveram uma mudança no QTcF do valor basal >60 ms.

Além disso, o efeito de uma dose oral única de lorlatinibe (50 mg, 75 mg e 100 mg) com e sem 200 mg de itraconazol uma vez ao dia foi avaliado em um estudo cruzado de 2 vias em 16 voluntários saudáveis. Não foram observados aumentos no intervalo QTc médio para as concentrações médias observadas de lorlatinibe neste estudo.

Em 295 pacientes que receberam lorlatinibe na dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia no Estudo B7461001, não foram detectados aumentos médios significativos do valor basal no intervalo QTcF (ou seja, >20 ms).

Intervalo PR

Em 295 pacientes que receberam lorlatinibe na dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia e tinham uma medição de ECG no Estudo B7461001, a alteração média máxima do valor basal para o intervalo PR foi de 16,4 ms (IC de 90% superior de 2 lados: 19,4 ms). Entre os 284 pacientes com intervalo PR <200 ms, 14% tiveram prolongamento do intervalo PR ≥200 ms após o início de lorlatinibe. O prolongamento do intervalo PR ocorreu de forma dependente da concentração. O bloqueio atrioventricular ocorreu em 1,0% dos pacientes.

Para aqueles pacientes que desenvolvem prolongamento PR, pode ser necessário.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Uma vez que o lorlatinibe é metabolizado no fígado, é provável que o comprometimento hepático aumente as concentrações plasmáticas do lorlatinibe. Os estudos clínicos que foram conduzidos excluíram pacientes com AST ou ALT >2,5 x LSN, ou devido a malignidade subjacente, >5,0 x LSN ou com bilirrubina total >1,5 x LSN. Análises populacionais farmacocinéticas mostraram que a exposição ao lorlatinibe não era clinicamente significativa em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 50). Não são recomendados ajustes da dose para pacientes com insuficiência hepática leve. O lorlatinibe não foi estudado em pacientes portadores de insuficiência hepática grave.

Disfunção renal

Menos de 1% da dose administrada é detectada como lorlatinibe inalterado na urina. Estudos clínicos excluíram pacientes com creatinina sérica >1,5 x LSN ou CLcr estimado <60 mL/min. Análises farmacocinéticas populacionais mostraram que a exposição ao lorlatinibe não foi clinicamente significativa em pacientes com insuficiência renal leve (n = 103) ou moderada (n = 41) (CL_cr ≥ 30 mL/min). Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide item 8. Posologia e Modo de usar). As informações para uso de lorlatinibe em pacientes com insuficiência renal grave (CL_cr <30 mL/min) é limitada (n = 1).

Idosos (≥65 anos)

Dos 295 pacientes na população de segurança do Estudo B7461001, 18,3% dos pacientes tinham 65 anos ou mais. Dos 215 pacientes na população de eficácia do Estudo B7461001, 17,7% dos pacientes tinham 65 anos ou mais. Embora os dados sejam limitados, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na segurança ou eficácia entre pacientes com idade maior ou igual a 65 anos e pacientes mais jovens; não são recomendados ajustes de dose em pacientes idosos.

Sexo, raça, peso corporal e fenótipo

Análises farmacocinéticas populacionais em pacientes com CPNPC avançado e voluntários saudáveis indicam que não há efeitos clinicamente relevantes de idade, sexo, raça, peso corporal ou fenótipos para CYP3A5 e CYP2C19.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Toxicidade por dose repetida

As principais toxicidades observadas foram inflamação em vários tecidos (com aumento de glóbulos brancos) e alterações no pâncreas (com aumento de amilase e lipase), sistema hepatobiliar (com aumento de enzimas hepáticas), sistema reprodutor masculino, sistema cardiovascular, rins e trato gastrointestinal e, nervos periféricos e sistema nervoso central (potencial para comprometimento funcional cognitivo) (aproximadamente 4,6 a 21 vezes a exposição clínica humana a 100 mg com base na AUC para todas as toxicidades). Foram também observadas alterações na pressão arterial e frequência cardíaca, e prolongamento do intervalo QRS e PR em animais após administração aguda (aproximadamente 2,6 vezes a exposição clínica humana a 100 mg após uma dose única com base na C_max). Todas as descobertas dos órgãos-alvo, com exceção da hiperplasia do duto biliar hepático (aproximadamente 7,1 a 21 vezes a exposição clínica humana a 100 mg, com base na AUC), foram parcialmente para totalmente reversíveis.

Genotoxicidade

O lorlatinibe não foi mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames). O lorlatinibe induziu micronúcleos via mecanismo aneugênico em células TK6 linfoblastoides humanas in vitro e na medula óssea de ratos. A exposição de animais ao nível de efeito não observado para aneugenicidade foi de aproximadamente 16,5 vezes a exposição clínica humana a 100 mg com base na AUC.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com lorlatinibe.

Toxicidade reprodutiva

Foram observados efeitos nos órgãos reprodutores masculinos (testículos, epidídimos e próstata) em animais (aproximadamente 3,9 a 1,6 vezes a exposição clínica humana a 100 mg com base na AUC). Os efeitos nos órgãos reprodutores masculinos foram total ou parcialmente reversíveis.

Em estudos de toxicidade embrionária e fetal, aumento da mortalidade embrionária e pesos corporais fetais baixos foram observados. Anormalidades morfológicas fetais incluíram membros rotacionados, dígitos supranumerários, gastrosquise, rins mal formados, cabeça em cúpula, palato aumentado arqueado e dilatação dos ventrículos do cérebro. As doses mais baixas com efeitos embrionários e fetais em animais correlacionaram-se com 0,6 a 1,1 vezes a exposição clínica humana a 100 mg, com base na AUC.

Lorbrena^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Lorbrena^® 25 mg: Comprimido redondo, rosa claro, revestido, gravado com "Pfizer" de um lado e “25" e “LLN” do outro lado.
• Lorbrena^® 100 mg: Comprimido oval, rosa escuro, revestido com "Pfizer" de um lado e "100" e “LLN” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.2110.0476

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 - São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e embalado por:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Betriebsstätte Freiburg
Freiburg – Alemanha

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.