Resultados de Eficácia
Metástases ósseas e mielomas múltiplos
Theriault et al. (1999) conduziram estudo duplo-cego, randomizado e placebo controlado para avaliar a ação do pamidronato na morbidade esquelética de mulheres com câncer de mama em tratamento hormonal com pelo menos uma lesão óssea metastática. Trezentas e setenta e duas pacientes foram designadas para receber 90 mg de pamidronato (n = 182) ou placebo (n = 189) a cada quatro semanas, em um total de 24 ciclos. As pacientes foram avaliadas segundo complicações esqueléticas: fraturas patológicas, compressão da medula espinhal, necessidade de irradiação ou cirurgia óssea e hipercalcemia. A taxa de morbidade esquelética (relação entre número de complicações pelo tempo de estudo) foi a principal variável considerada, sendo significantemente reduzida no grupo pamidronato em relação ao placebo, comparando-se 12, 18 e 24 ciclos (p = 0,028; 0,023; e 0,008, respectivamente). No 24º ciclo, a proporção de pacientes com complicações esqueléticas foi de 56% no grupo do pamidronato, número significativamente menor que no grupo placebo (67%; p = 0,027). O surgimento da primeira complicação esquelética foi mais tardio no grupo do pamidronato em relação ao placebo (p = 0,049). Não houve diferença estatística na sobrevida das pacientes. Os autores consideraram a medicação segura e eficaz na prevenção de complicações esqueléticas relacionadas às metástases ósseas.
Hortobagyi et al. (1996) analisaram um grupo de 380 mulheres com câncer de mama avançado (estádio IV) em quimioterapia e com pelo menos uma lesão óssea metastática. As pacientes foram randomizadas para receber pamidronato (90 mg) em duas horas de infusão intravenosa ao mês (n = 185) ou placebo (n = 195) por 12 ciclos. A eficácia do tratamento foi avaliada em relação às complicações esqueléticas no período. No grupo do pamidronato, o tempo médio da primeira complicação foi 13,1 meses versus sete meses do grupo placebo (p = 0,005). A ocorrência de complicações esqueléticas foi menor no grupo pamidronato comparado ao placebo (43% versus 56%; p = 0,008), bem como a dor óssea (p = 0,046) e a condição de deterioração (p = 0,027). A frequência das complicações esqueléticas de qualquer tipo permaneceu mais baixa no grupo pamidronato em relação ao placebo (50% versus 70%, p<0,001). Ambos os tratamentos foram bem tolerados pelas pacientes. O pamidronato foi considerado seguro e eficaz na prevenção de complicações esqueléticas das metástases ósseas.
O objetivo de um estudo realizado por Senkus-Konefka et al. (2003) foi avaliar a eficácia e viabilidade do tratamento com pamidronato em longo prazo (superior a nove meses) em pacientes com metástases ósseas. Através de análise retrospectiva, 36 pacientes com neoplasia (câncer de mama, n = 30; câncer de próstata, n = 3; mieloma múltiplo, n = 2; e carcinoma renal, n = 1) foram tratados com pamidronato, considerando a necessidade de analgésicos para o controle da dor secundária às lesões ósseas metastáticas. A indicação para o início de tratamento com pamidronato foi aparecimento de nova lesão (21 casos), progressão de lesão óssea prévia (13) ou intolerância ao clodronato (dois). O pamidronato foi administrado em infusão intravenosa, geralmente em uma dose de 90 mg mensal, com uma média de 15 infusões no total por pacientes (variando de nove a 35). O controle completo da dor foi observado em sete pacientes (19%), parcial em 21 (58%) e estabilização em oito (22%), com tempo médio de efeito máximo de cinco meses (de zero a 17). Cinco pacientes apresentaram febre (14%) e seis clínicas semelhantes a um resfriado comum (17%). Novas lesões apareceram em 16 pacientes (44%) após uma média de 12 meses (de um a 28). Complicações esqueléticas incluíram fraturas patológicas (nove casos, 25%) e hipercalcemia (dois casos, 5,6%). A progressão sintomática ocorreu em 27 pacientes (75%), após tempo médio de estabilidade de 14 meses (de cinco a 35) do início do tratamento com pamidronato. Os autores concluíram que o tratamento foi bem tolerado e útil no controle da dor relacionada às metástases ósseas.
Em um estudo de intervenção, prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, Lipton et al. (2000) acompanharam os resultados de eficácia e segurança do tratamento utilizando pamidronato a longo prazo (até 24 meses) em 751 mulheres com carcinoma de mama avançado (estádio IV) com metástase óssea (754 mulheres randomizadas, porém, três delas foram excluídas da análise da população com intenção de tratar). As pacientes receberam infusão de 90 mg de pamidronato intravenoso (n = 367) ou infusão de placebo (n = 384) a cada três ou quatro semanas, sendo observados eventos de “complicações ósseas” no período.
Do grupo do pamidronato, 31,3% concluíram o estudo e 22,1% abandonaram seu uso devido às reações adversas; já em relação ao grupo placebo, 26% concluíram o estudo e 19,8% abandonaram seu uso devido às reações adversas. A taxa de morbidade esquelética foi de 2,4 no grupo do pamidronato e 3,7 no grupo placebo (p<0,001). No grupo pamidronato 51% apresentaram complicações esqueléticas, taxa inferior aos 64% do grupo placebo (p<0,001). O tempo médio para o surgimento da primeira complicação esquelética foi de 12,7 meses para o pamidronato versus sete meses do placebo (p<0,001). A dor relacionada à lesão óssea bem como a necessidade do uso de analgésicos foram maiores no grupo placebo. Os autores consideraram que o tratamento com infusões mensais de 90 mg de pamidronato, como complemento à terapia antineoplásica, demonstrou ser bem tolerado e superior ao placebo na prevenção de complicações esqueléticas e alívio paliativo dos sintomas destas pacientes.
Tralongo et al. (2004) realizaram estudo ambulatorial para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do tratamento a longo prazo com pamidronato no tratamento de 22 pacientes idosos (idade média de 73 anos; variando de 70 a 77 anos) com doença neoplásica (46% carcinoma de mama, 32% carcinoma de próstata, 22% mieloma múltiplo) com pelo menos uma lesão metastática óssea com 1 cm ou mais de diâmetro (média de duas; variando de uma a quatro). Tanto a terapia hormonal como regime quimioterápico foram permitidos se clinicamente indicados. Os pacientes foram tratados com uma dose fixa de 90 mg de Pamidronato Dissódico, em infusão de três horas a cada quatro semanas em regime ambulatorial. Foi observada a estabilização das lesões em 11 pacientes (50% dos casos), resposta parcial em seis pacientes (28%) e progressão da doença (PD) em cinco (22%). A duração média do tratamento foi de 19 meses, sendo no geral bem tolerado; em cinco pacientes (23%) foi observada febre, em três pacientes (18%) náusea e em três (14%) diarreia. Foram registrados também dois casos (9%) de insuficiência renal aguda (creatinina 1,7 e 1,6 mg/dL) e três casos (14%) de hipocalcemia (7,6; 7,5 e 7,8 mg/dL). A disfunção renal foi reversível com medidas clínicas, e não foi necessária alteração na dosagem e/ou hospitalização. Os autores consideraram seguro e eficaz o uso da medicação nesta faixa etária.
Hipercalcemia induzida por tumor
Nussbaum et al. (1993) analisaram a eficácia e segurança do pamidronato no tratamento de hipercalcemia paraneoplásica moderada e grave (acima de 12 mg/dL) em estudo duplo-cego, randomizado e multicêntrico. Trinta e dois homens e 18 mulheres receberam em dose única infusão de 30 mg, 60 mg ou 90 mg de pamidronato. O controle da hipercalcemia foi dose-dependente, alcançado em 40%, 61% e 100% para as doses de 30, 60 e 90 mg, respectivamente. A medicação foi bem tolerada, com apenas alguns casos de elevação leve da temperatura corpórea, hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia assintomáticas. A anorexia e astenia clínicas relacionadas à hipercalcemia prévia também tiveram remissão.
Gucalp et al. (1994) conduziram estudo multicêntrico, randomizado, placebo controlado e duplo-cego em 69 pacientes com hipercalcemia paraneoplásica que receberam 60 mg de pamidronato [dois regimes: infusão em quatro horas (23 pacientes) ou em 24 horas (23 pacientes)] em comparação a infusão de salina (23 pacientes). As respostas completas ocorreram em 18 pacientes (78%) e em 14 (61%) dos pacientes tratados com infusões de quatro horas e infusões de 24 horas de pamidronato (significantemente melhores em comparação aos cinco pacientes (22%) do grupo salina (p < 0,05), mas sem diferenças entre os regimes de aplicação do pamidronato). A duração da resposta completa foi de seis dias para salina (faixa de três a 57), seis dias para infusão de pamidronato em quatro horas (faixa de um a 59) e 11 dias para a infusão de 24 horas (faixa de um a 62). O tempo médio de recaída (incluindo respostas completas, parciais e nenhuma resposta) foi de zero (faixa de zero a 59), sete (faixa de zero a 60) e sete (faixa de zero a 63) dias para o grupo com salina, infusão de pamidronato em quatro horas e infusão de pamidronato em 24 horas. Houve ocorrência de febre leve a moderada em dez pacientes tratados com pamidronato. Tanto a infusão de pamidronato em quatro horas quanto a infusão em 24 horas foram consideradas seguras e eficazes, assim como foram superiores à salina no tratamento de pacientes com hipercalcemia associada ao câncer.
Em um estudo clínico, Body et al. (1986) avaliaram 26 pacientes consecutivos com hipercalcemia paraneoplásica tratados com 15 mg de pamidronato em duas horas de infusão intravenosa diariamente até atingir o controle do cálcio sérico e o urinário por 48 horas. A dose média necessária foi de três aplicações (45 mg de pamidronato) com duração média dos efeitos de três semanas (variando de um a oito). O pamidronato foi bem tolerado, sem toxicidade aparente.
Doença óssea de Paget
Grauer et al. (1996) analisaram prospectivamente 40 casos consecutivos com doença de Paget tratados com 180 mg (n = 21) ou 100 mg (n = 19) de pamidronato durante nove ou cinco dias, respectivamente, e monitoraram sua eficácia e reações adversas por até dois anos. O pamidronato reduziu significantemente a fosfatase alcalina sérica e os níveis urinários da hidroxiprolina em 24 horas, demonstrando controle da doença, inclusive no período mais tardio de acompanhamento (dois anos). O tratamento foi bem tolerado com casos transitórios de febre, dor óssea e cefaleia, sendo a medicação considerada segura e eficaz.
Chakravarty et al. (1994) avaliaram prospectivamente a eficácia de uma única dose de 60 mg de pamidronato no tratamento da doença óssea de Paget ativa em 26 pacientes. O seguimento dos pacientes envolveu dois anos, sendo permitida nova aplicação neste período, caso necessário. Obtiveram controle clínico (dor óssea) em 92% dos pacientes no período de um mês e de 76% em seis meses; e controle laboratorial (fosfatase alcalina sérica) em 77% em um ano. Receberam nova aplicação 27% dos casos em um ano, 50% em 1,5 ano e 7,5% em dois anos. O pamidronato foi considerado efetivo, mais barato e seguro no tratamento da doença, podendo ser realizado em ambiente daycare.
Miravet e Kuntz (1989) avaliaram 18 pacientes com doença de Paget resistentes à calcitonina e/ou etidronato sob tratamento com Pamidronato Dissódico, por até seis meses, com controle laboratorial de eficácia (fosfatase alcalina sérica e hidroxiprolina urinária). Foi alcançado controle em 61% dos casos entre um e seis meses, sendo necessário novo tratamento em 22% no período entre 12 e 36 meses, novamente com resposta positiva. Os autores consideraram a eficácia demonstrada notável no grupo de pacientes com doença de Paget resistente à calcitonina e/ou etidronato.
Características Farmacológicas
O Pamidronato Dissódico é da família de compostos conhecidos como bisfosfonatos, análogo do pirofosfato, quimicamente denominado ácido fosfônico (3-amino-1-hidroxipropilideno) bis-, sal dissódico, com fórmula molecular de C3H9NO7P2Na2. 5H2O; e peso molecular, 369,1.
Pamidronato Dissódico, cujo princípio ativo é o Pamidronato Dissódico, exerce sua atividade terapêutica através da inibição da reabsorção óssea (atividade osteoclástica). O fármaco liga-se fortemente aos cristais de hidroxiapatita inibindo sua formação e dissolução in vitro. Essa inibição provavelmente se deve, in vivo, pela ligação do Pamidronato Dissódico ao mineral ósseo. Também inibe o acesso de precursores osteoclásticos ao tecido ósseo e subsequente transformação em osteoclastos maduros, que apresentam atividade de reabsorção óssea. Entretanto, o efeito da antirreabsorção local e direta do bifosfonato ligado ao osso, parece ser o mecanismo predominante de ação in vivo e in vitro. Estudos experimentais demonstraram que o Pamidronato Dissódico inibe a osteólise induzida pelo tumor, quando administrado antes ou no momento da inoculação ou do transplante com células tumorais. Alterações nos parâmetros bioquímicos, que refletem o efeito inibitório do Pamidronato Dissódico na hipercalcemia, são caracterizadas por uma diminuição do cálcio e do fosfato sérico e, secundariamente, por diminuição da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina.
A hipercalcemia pode conduzir à depleção do líquido extracelular e à redução na taxa de filtração glomerular. O Pamidronato Dissódico controla a hipercalcemia, melhorando a taxa de filtração glomerular, com diminuição dos níveis de creatinina sódica, na maioria dos pacientes.
Estudos clínicos em pacientes com metástases ósseas (predominantemente líticas) e mieloma múltiplo demonstraram que o Pamidronato Dissódico previne ou retarda eventos relacionados aos ossos, como hipercalcemia, fraturas, compressão medular e reduz a dor óssea. Quando administrado com agentes quimioterápicos, o Pamidronato Dissódico retarda a progressão das metástases ósseas. Metástases ósseas osteolíticas resistentes à terapia citotóxica e hormonal podem, em exames radiológicos, apresentar estabilidade ou esclerose com o uso destes agentes.
A doença óssea de Paget, caracterizada por áreas localizadas de reabsorção e formação óssea aumentada, com alterações qualitativas na sua remodelação, apresenta uma boa resposta ao tratamento com Pamidronato Dissódico. A remissão clínica e bioquímica foi demonstrada por cintilografia óssea, pela diminuição na excreção urinária de hidroxiprolina, fosfatase alcalina sérica e melhora sintomática.
O Pamidronato Dissódico apresenta grande afinidade pelos tecidos calcificados. Durante o período de estudos experimentais, não foi observada sua eliminação total do organismo. Os tecidos calcificados são, portanto, considerados locais de eliminação aparente. O Pamidronato Dissódico é administrado por infusão intravenosa. Por definição, a absorção é completa ao final da infusão.
As concentrações plasmáticas de Pamidronato Dissódico elevam-se rapidamente após o início da infusão, caindo rapidamente quando a infusão é interrompida. A meia-vida aparente no plasma é cerca de 48 minutos. As concentrações aparentes no estado de equilíbrio são alcançadas com infusões de mais de duas ou três horas de duração. Picos de concentração plasmática de Pamidronato Dissódico de cerca de 10 nmol/mL são alcançados após infusão de 60 mg, administradas durante uma hora. Em animais e no homem, uma porcentagem semelhante da dose é retida no organismo após cada administração de Pamidronato Dissódico. Assim, o acúmulo de pamidronato no osso não é limitado pela sua capacidade, sendo dependente somente da dose cumulativa total administrada. A porcentagem de Pamidronato Dissódico circulante ligado às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (cerca de 54%), aumentando quando as concentrações de cálcio estão patologicamente elevadas.
O Pamidronato Dissódico apresenta baixo potencial para interações medicamentosas, tanto em nível metabólico quanto em nível de ligação proteica.
Ele não parece ser eliminado por biotransformação. Após infusão intravenosa, cerca de 20 a 55% da dose é recuperada na urina em 72 horas, sob forma inalterada. Durante o período de estudos experimentais, a fração de dose remanescente permaneceu retida no organismo. A porcentagem da dose retida no organismo independe tanto da quantidade administrada (faixa de 15 a 180 mg), quanto da velocidade de infusão (faixa de 1,25 a 60 mg/h). A eliminação do Pamidronato Dissódico pela urina é biexponencial, com meia-vida aparente de cerca de uma hora e 36 minutos e 27 horas. O clearance plasmático aparente total é de cerca de 180 mL/min. O clearance renal aparente é de aproximadamente 54 mL/min, havendo uma tendência de correlação entre o clearance renal e o clearance da creatinina.
O clearance hepático e metabólico do Pamidronato Dissódico não é significativo, indicando pouca probabilidade de influência em sua farmacocinética devido a distúrbios hepáticos.
Uso em pacientes com insuficiência renal
A área sob a curva (ASC) plasmática média é aproximadamente o dobro em pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina > 30 mL/min). A taxa de excreção urinária do medicamento diminui com a diminuição do clearance da creatinina, apesar da quantidade total excretada não ser muito alterada de acordo com a função renal. A retenção do Pamidronato Dissódico no organismo é, portanto, similar em pacientes portadores ou não de insuficiência renal, não sendo necessários ajustes de dose nesses pacientes, quando se utilizam os esquemas de doses recomendados.
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