Mofilen 500mg, caixa com 100 comprimidos revestidos

Utilize Mofilen comprimidos exatamente como seu médico prescreveu.

Consulte seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use nem misture medicamentos por conta própria.

Manuseio e aplicação

Mofilen comprimidos deve ser ingerido com um pouco de água. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser quebrados, esmagados, triturados ou mastigados para evitar inalação ou contato direto com a pele ou mucosa.

Não ingerir comprimidos quebrados.

Se Mofilen entrar em contato com a pele ou membranas mucosas, lavar com água abundante e sabão. Se atingir os olhos, lavar com bastante água.

Via de administração

Mofilen comprimidos deve ser administrado por via oral.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia do Mofilen

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É importante que você tome Mofilen todos os dias para garantir que seu órgão transplantado continue funcionando bem. Continue tomando Mofilen até que seu médico oriente a suspensão do uso. A dose usual de Mofilen é de 1 g (2 comprimidos) a 1,5 g (3 comprimidos) duas vezes por dia, conforme o caso.

O seu médico saberá calcular a dose adequada para o seu caso e também avaliar a necessidade de redução da dose na presença de determinados efeitos colaterais.

Dosagem padrão para evitar a rejeição de rins

1,0 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2 g). Apesar de a dose de 1,5 g, duas vezes ao dia (dose diária de 3 g) ter sido usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e segura, não há vantagem em termos de eficácia para pacientes de transplante dos rins. Pacientes que recebem 2 g/dia de Mofilen demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando comparados aos pacientes que receberam 3 g/dia de Mofilen.

Dosagem padrão para evitar a rejeição de coração

1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).

Dosagem padrão para evitar a rejeição de fígado

1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).

Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da rejeição dos rins que não esteja respondendo ao tratamento habitual

1,5 g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).

Administração oral: a dose inicial de Mofilen deve ser administrada o mais breve possível após o transplante dos rins, do coração ou do fígado.

Instruções especiais de dosagem

Pacientes com neutropenia (diminuição dos neutrófilos, um tipo de glóbulo branco do sangue responsável principalmente pelo combate a bactérias):

O tratamento com Mofilen deve ser interrompido ou a dose deve ser reduzida.

Disfunção grave dos rins:

Em pacientes com disfunção grave e crônica dos rins, fora do período imediatamente após o transplante ou após o tratamento da rejeição aguda ou refratária, evitar doses maiores que 1 g duas vezes ao dia. Não existem dados disponíveis para pacientes que receberam transplante do coração ou do fígado com disfunção grave dos rins.

Pacientes com retardo da função do enxerto pós-transplante:

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam retardo na função do enxerto após o transplante.

Disfunção do fígado grave:

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes de transplante dos rins com doença grave no parênquima do fígado. Não existem dados disponíveis sobre pacientes que receberam transplante do coração com doença grave do parênquima do fígado.

Idosos (> 65 anos):

1 g, duas vezes ao dia, a pacientes que receberam transplante dos rins e 1,5 g, duas vezes ao dia, a pacientes submetidos a transplante do coração ou do fígado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Mofilen?

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Você deve fazer tudo que for possível para tomar a medicação nos dias e horários que o seu médico orientou. Se por algum motivo se esquecer de tomar e já estiver próximo do horário da dose seguinte, não tome a dose que você esqueceu, tome apenas a dose seguinte, de maneira habitual. Se por algum motivo se esquecer de tomar e o horário estiver distante da dose seguinte, tome o medicamento assim que você se lembrar e continue tomando a dose seguinte normalmente. Se você tiver se esquecido de tomar alguma dose, nunca dobre a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de usar o medicamento, informe ao seu médico:

• Se já teve tuberculose ou se tem contato com alguém que seja portador da doença;
• Se tiver doenças do sistema digestivo;
• Se tiver deficiências hereditárias raras de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGPRT), como as síndromes de Lesch-Nyhan ou Kelley-Seegmiller.

O médico deve ser informado imediatamente nas situações abaixo:

• Se aparecer qualquer sinal de manchas roxas sem causa aparente ou sangramentos, infecções, inclusive infecções oportunistas, fatais, generalizadas, de reativação viral latente, como a reativação de hepatite B ou C ou infecções causadas pelos poliomavírus e se apresentar leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associado com o vírus JC, uma alteração grave do sistema nervoso central;
• Se você tiver nefropatia (lesão nos rins) associada com o vírus BK após transplante de rins;
• Se você apresentar aplasia pura de série vermelha (APSV), situação em que a medula deixa de produzir os glóbulos vermelhos do sangue;
• Se você apresentar ulceração, hemorragia, perfuração gastrintestinal.

Mofilen reduz o mecanismo de defesa do organismo. Devido a isso, há um maior risco de desenvolver alguns tipos de tumores malignos, particularmente de pele. Assim, você deve limitar sua exposição à luz solar e aos raios ultravioleta, utilizando roupas adequadas e filtros solares com alto fator de proteção.

Consulte o seu médico antes de receber qualquer vacina, pois durante o tratamento com Mofilen, elas podem ser menos eficazes. Evite usar vacinas de vírus vivo atenuado.

Evite utilizar Mofilen com azatioprina, pois pode ocorrer supressão da medula óssea e a administração concomitante não foi estudada.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Não doe sangue durante o tratamento e por, pelo menos, seis semanas após o término do uso de Mofilen.

Doação de sêmen

Homens não devem doar sêmen durante o tratamento e por, pelo menos, 90 dias a partir do término do uso de Mofilen.

Monitoramento laboratorial

Seu médico informará os exames de sangue a serem realizados e a frequência de sua coleta.

Potencial reprodutivo feminino e masculino

Mofilen é contraindicado para mulheres em idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente efetivos. Em estudos feitos em animais, malformações foram observadas em descendentes de animais tratados com Mofilen. Nenhum efeito foi observado na fertilidade animais tratados com Mofilen.

Teste de gravidez:

Antes de iniciar o tratamento com Mofilen, o seu médico vai pedir que você faça um teste de gravidez. Um segundo teste deve ser realizado de 8 a 10 dias depois. Você deve informar seu médico imediatamente em caso de gravidez durante o tratamento ou até 6 semanas após o término de seu tratamento.

Contracepção

Mulheres

Mofilen é contraindicado para mulheres em idade fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente efetivos.

Antes de iniciar o tratamento com Mofilen, o seu médico deverá lhe orientar sobre o risco aumentado da perda da gravidez e de malformações congênitas e deverá lhe aconselhar sobre a prevenção da gravidez e planejamento, caso você esteja em idade fértil.

Durante o tratamento e até seis semanas depois de deixar de tomar Mofilen você deverá utilizar dois métodos contraceptivos confiáveis ao mesmo tempo, um deles sendo altamente efetivo, a não ser que já tenha retirado o útero ou não tenha relações sexuais.

Homens

Na ausência de dados suficientes para excluir o risco de danos ao feto concebido durante ou diretamente após o tratamento do pai, as seguintes medidas de precaução são recomendadas:

Que pacientes do sexo masculino sexualmente ativos e/ou suas parceiras utilizem contraceptivos efetivos durante o tratamento do paciente do sexo masculino e por, no mínimo, 90 dias após o término do tratamento.

Uso em pacientes com insuficiência grave dos rins

Evite administrar doses maiores que 1 g, duas vezes ao dia, caso você tenha recebido transplante renal e tiver disfunção grave dos rins.

Até o momento, não há informações de que micofenolato de mofetila possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte seu médico.

Interações medicamentosas

Informe ao seu médico qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com Mofilen, pois o uso de mais de um medicamento simultaneamente poderá aumentar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Informe ao seu médico se você estiver tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele), como aciclovir, antiácidos (como hidróxido de alumínio ou magnésio), inibidores da bomba de prótons (como omeprazol, lansoprazol e pantoprazol), antibióticos, ligantes de fosfato livres de cálcio, colestiramina, ciclosporina A, telmisartana, ganciclovir, rifampicina, probenecida, sevelamer, vacinas de vírus vivo, tacrolimo, a combinação norfloxacino e metronidazol e aqueles que afetam a metabolização do ácido micofenólico (como o isavuconazol).

Peça sempre orientação ao seu médico antes de se vacinar.

Contraceptivos orais:

Mofilen não parece ter influência clinicamente relevante na eficácia das pílulas anticoncepcionais. No entanto, para garantir que você não engravide durante o tratamento com Mofilen (que pode provocar defeitos no feto em desenvolvimento), você deverá usar dois métodos anticoncepcionais ao mesmo tempo, a não ser que já tenha retirado o útero ou não tenha relações sexuais.

Antibióticos eliminadores de bactérias intestinais produtoras de b-glucuronidase (por exemplo, aminoglicosídeos, cefalosporinas, fluoroquinolona, e antibióticos penicilínicos) podem reduzir a concentração de Mofilen no organismo.

Informações a cerca dos seguintes antibióticos estão disponíveis:

Ciprofloxacina ou amoxicilina associada ao ácido clavulânico:

Ocorre redução da quantidade de Mofilen no organismo quando ele é administrado junto com esses antibióticos. No entanto, o efeito tende a diminuir com o tempo e a importância clínica ainda não foi estabelecida.

Norfloxacino e metronidazol:

Norfloxacino em combinação com metronidazol diminuiu a concentração do medicamento na corrente sanguínea após dose única de Mofilen. Esse efeito não ocorreu com qualquer um destes antibióticos quando foram administradas separadamente.

Trimetoprima/ sulfametoxazol:

Não foi observado efeito sobre concentração de Mofilen na corrente sanguínea com a combinação trimetoprima / sulfametoxazol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações contidas na bula. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Como Mofilen é sempre administrado com outros medicamentos destinados a diminuir a resposta imunológica e evitar que seu organismo rejeite o órgão transplantado, é difícil diferenciar quais efeitos colaterais são devidos a esse medicamento e quais são decorrentes da doença de base ou dos outros medicamentos em uso.

Os problemas mais comuns que aparecem nos pacientes que tomam Mofilen são:

Diarreia, vômitos, malestar gástrico, diminuição do número de glóbulos brancos no sangue, diminuição do número dos glóbulos vermelhos no sangue, infecção generalizada e outros tipos de infecção, incluindo doença pelo citomegalovírus, candidíase e herpes simples. Também há maior chance de ocorrência de tumores benignos ou malignos (câncer), principalmente de pele e no sangue e órgãos linfáticos. Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis ou lesões de pele.

Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Pacientes idosos, particularmente aqueles que recebem Mofilen como parte de um regime imunossupressor, podem ter maior risco de certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente sangramento no estômago ou intestinos e acúmulo de líquido no pulmão, quando comparados com pacientes jovens.

Perfil de segurança do Mofilen na administração oral

Eventos adversos relatados em ≥ 10% e em 3% a < 10% dos pacientes adultos tratados com Mofilen associado com ciclosporina A e corticosteroides em estudos clínicos*(total n = 1.483).
** (total n = 578).
*** (total n = 564).

Nos três estudos controlados para prevenção da rejeição em transplante dos rins, os pacientes que receberam 2 g/dia de Mofilen tiveram menos efeitos colaterais que os que receberam 3 g/dia.

Experiência pós-comercialização

Infecções:

Infecções que representam risco de morte, como meningite e inflamação da camada mais interna do coração, tuberculose e infecção por micobactérias atípicas, outras bactérias semelhantes às do tubérculo, mas que em geral só afetam indivíduos com imunidade prejudicada. Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (uma doença degenerativa da substância branca do cérebro), algumas vezes fatal, foram relatados em pacientes tratados com Mofilen. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do sistema imune. Lesão nos rins associada com o vírus BK foi observada em pacientes tratados com Mofilen. Essa infecção pode estar associada com desfechos graves, às vezes levando a perda do enxerto renal.

Sangue e Sistema Imunológico:

Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) (falta de formação de glóbulos vermelhos na medula óssea com formação normal de glóbulos brancos e plaquetas) e hipogamaglobulinemia (tipo de imunodeficiência rara) foram relatados em pacientes tratados com Mofilen em associação com outros agentes imunossupressores.

Doenças congênitas:

Têm sido relatadas malformações congênitas em filhos de pacientes expostas ao Mofilen em associação com outros imunossupressores durante a gravidez.

Gravidez, pós-parto e condições perinatais:

Casos de abortos espontâneos foram relatados em pacientes expostas ao micofenolato de mofetila, principalmente no primeiro trimestre da gravidez.

Gastrintestinal:

Inflamação do intestino (causada algumas vezes por citomegalovírus) e do pâncreas, casos isolados de diminuição acentuada das vilosidades intestinais.

Outras reações adversas durante a experiência pós-comercialização com Mofilen são semelhantes àquelas observadas nos estudos controlados de transplante dos rins, do coração e do fígado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez

Mofilen é contraindicado na gravidez porque provoca alterações no feto em formação.

Mofilen aumenta o risco de abortos espontâneos (principalmente no primeiro trimestre da gravidez) e aumenta o risco de malformações congênitas no caso de exposição materna durante a gravidez.

As seguintes malformações foram mais frequentemente relatadas no período de pós-comercialização em filhos de pacientes expostas ao Mofilen em associação com outros imunossupressores durante a gravidez:

Malformações faciais, anormalidades do ouvidos e olhos, malformações dos dedos, anormalidades do coração, malformações do esôfago e malformações do sistema nervoso.

Trabalho de parto e parto:

O uso seguro de Mofilen durante trabalho de parto e parto não foi estabelecida.

Lactação:

Mofilen é contraindicado durante a amamentação devido ao potencial de reações adversas sérias para o seu filho.

Uso em idosos (≥ 65 anos)

O comportamento de Mofilen em idosos não foi avaliado formalmente. Pacientes idosos podem ter maior risco de eventos adversos como certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e possivelmente sangramento no estômago ou intestinos e acúmulo de líquido no pulmão, quando comparados com pacientes jovens.

Uso em crianças (< 18 anos)

Não existem dados disponíveis para transplante de coração ou de fígado em pacientes pediátricos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de micofenolato de mofetila sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Apresentação

Comprimidos revestidos.

Caixas com 50 comprimidos revestidos contendo 500 mg de micofenolato de mofetila.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Composição

Cada comprimido revestido de Mofilen contém:

500 mg de micofenolato de mofetila.

Excipientes: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, povidona K-90, estearato de magnésio, hipromelose, hiprolose, dióxido de titânio, macrogol 400, laca de índigo carmim e óxido de ferro vermelho.

Em caso de administração de doses maiores que as doses recomendadas pelo médico podem aparecer reações adversas características do medicamento, como diarreia, vômito, diminuição do número de glóbulos brancos, infecções, entre outras.

Espera-se que uma superdose de micofenolato de mofetila resulte, possivelmente, em uma supressão acentuada do sistema imune e em um aumento da susceptibilidade a infecções e à supressão da medula óssea.

Mofilen não pode ser removido por hemodiálise. Entretanto, em concentrações plasmáticas elevadas (>100 mcg/mL), parte da droga pode ser removida. Os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, podem aumentar a excreção deste medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inibidores da DNA Polimerase (aciclovir, ganciclovir)

Aciclovir

Concentrações plasmáticas maiores de aciclovir e MPAG foram observadas quando Micofenolato de Mofetila foi administrado com aciclovir em comparação com a administração de cada droga isoladamente. Devido ao aumento da concentração plasmática de MPAG na presença de disfunção renal, como ocorre com o aciclovir, pode ocorrer competição entre o Micofenolato de Mofetila e o aciclovir ou seus pró-fármacos como o valganciclovir pela secreção tubular e isso pode aumentar as concentrações de ambas as drogas.

Ganciclovir

Baseado nos resultados de um estudo com administração de dose única, nas doses recomendadas de Micofenolato de Mofetila oral e ganciclovir intravenoso e nos efeitos conhecidos da deterioração renal sobre a farmacocinética do MMF e do ganciclovir, prevê-se que a co-administração desses agentes (que competem pelos mecanismos de secreção tubular renal) resultará em aumento na concentração do MPAG e do ganciclovir. Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do MPA é prevista, não sendo necessário o ajuste da dose do MMF. Pacientes com deterioração renal nos quais o MMF e o ganciclovir ou seus pró-fármacos, como o valganciclovir, são co-administrados, devem ser monitorados cuidadosamente.

Antiácidos e inibidores da bomba de prótons (IBPs)

Exposição diminuída de ácido micofenólico (MPA) foi observada quando antiácidos, como hidróxidos de alumínio e magnésio, e IBPs, incluindo omeprazol, lansoprazol e pantoprazol, foram administrados com Micofenolato de Mofetila. Não foram observadas diferenças significativas ao comparar as taxas de rejeição de transplante ou as taxas de perda do enxerto entre pacientes de Micofenolato de Mofetila que utilizaram IBPs versus pacientes de Micofenolato de Mofetila que não utilizaram IBPs. Esses dados suportam a extrapolação dessa observação para todos os antiácidos, pois a redução à exposição é consideravelmente menor quando Micofenolato de Mofetila foi coadministrado com hidróxidos de alumínio e magnésio em relação à coadministração com IBPs.

Sequestrantes

Colestiramina

Após administração de 1,5 g de Micofenolato de Mofetila em indivíduos saudáveis pré-tratados com colestiramina 4 g, três vezes ao dia durante quatro dias, houve redução de 40% na AUC do MPA. Deve-se ter cautela durante a administração concomitante de drogas que interfiram na circulação entero-hepática.

Sevelâmer

A administração concomitante de sevelâmer e Micofenolato de Mofetila, em pacientes adultos, diminuiu a C_máx e a AUC0-12 do MPA em 30% e 25%, respectivamente

Imunossupressores

Ciclosporina A

A farmacocinética da ciclosporina A (CsA) não é afetada por Micofenolato de Mofetila. Entretanto, CsA interfere na circulação entero-hepática do MPA, resultando em reduções de 30% a 50% na exposição do MPA em pacientes transplantados renais tratados com Micofenolato de Mofetila e CsA, se comparado com pacientes que receberam sirolimo ou belatacept e doses semelhantes de Micofenolato de Mofetila. Inversamente, mudanças na exposição de MPA devem ser esperadas quando há substituição do uso de CsA para um dos imunossupressores que não interferem na circulação entero-hepática do MPA.

Tacrolimo

Não foi observado efeito na AUC ou C_máx do MPA em pacientes transplantados hepáticos, ao administrar tacrolimo concomitantemente com Micofenolato de Mofetila. Observou-se resultado similar em um estudo recente, em pacientes transplantados renais.

Em pacientes transplantados renais, mostrou-se que a concentração do tacrolimo parece não ser alterada pelo Micofenolato de Mofetila.

Entretanto, em pacientes transplantados hepáticos estáveis, observou-se aumento de aproximadamente 20% na AUC do tacrolimo, quando foram administradas doses múltiplas de Micofenolato de Mofetila (1,5 g duas vezes ao dia) para pacientes recebendo tacrolimo.

Antibióticos

Rifampicina

Após correção da dose, uma diminuição em 70% da exposição de MPA (AUC0-12h) foi observada com administração concomitante de rifampicina em um único paciente transplantado de coração e pulmão. Portanto, recomenda-se controlar os níveis de exposição de MPA e ajustar as doses de Micofenolato de Mofetila para manter a eficácia clínica quando as drogas são administradas concomitantemente.

Antibióticos eliminadores de bactérias intestinais produtoras de -glucuronidase (por exemplo, aminoglicosídeos, cefalosporinas, fluoroquinolona, e antibióticos penicilínicos) podem interferir na recirculação entero-hepática, o que acarreta na redução da exposição sistêmica de MPA.

Informações acerca dos seguintes antibióticos estão disponíveis:

Ciprofloxacina ou amoxicilina associada ao ácido clavulânico

Reduções de 54% nas concentrações pré-tomada (vale) de MPA foram relatadas em pacientes transplantados renais nos dias imediatamente após o início da ciprofloxacina oral ou amoxicilina associada ao ácido clavulânico. Os efeitos tendem a diminuir com o uso continuado do antibiótico e a cessar após a descontinuação. A alteração no nível de pré-dose pode não representar exatamente as alterações na exposição global ao MPA, portanto, a relevância clínica dessas observações é incerta.

Norfloxacino e metronidazol

Norfloxacino em combinação com metronidazol diminuiu a AUC0-48 do MPA em 30%, após dose única de Micofenolato de Mofetila. Esse efeito sobre a exposição sistêmica de MPA não ocorreu com qualquer um destes antibióticos quando foram administradas separadamente.

Trimetoprima/ sulfametoxazol

Não foi observado efeito sobre a exposição sistêmica do MPA (AUC, C_max) com a combinação trimetoprima / sulfametoxazol.

Contraceptivos orais

Um estudo de coadministração de Micofenolato de Mofetila (1 g duas vezes ao dia) e contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol (0,02 - 0,04 mg) e levonorgestrel (0,05 - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) ou gestodene (0,05 - 0,10 mg) envolvendo 18 mulheres com psoríase e conduzido por mais de três ciclos menstruais não mostrou influência clínica relevante de Micofenolato de Mofetila nos níveis séricos da progesterona, do LH e do FSH, não indicando, portanto, influência de Micofenolato de Mofetila no efeito supressor da ovulação dos contraceptivos orais. A farmacocinética dos contraceptivos orais não foi afetada em um nível clinicamente relevante pela co-administração de Micofenolato de Mofetila.

Outras interações

A administração concomitante de drogas que inibem a glucoronidação de ácido micofenólico (MPA) pode aumentar a exposição de MPA (por exemplo, foi observado aumento na AUC0-∞ de MPA em 35% com administração concomitante de isavuconazol). Deve-se ter cautela durante a administração concomitante dessas drogas com Micofenolato de Mofetila.

A administração concomitante de telmisartana e Micofenolato de Mofetila resultou em uma diminuição de aproximadamente 30% nas concentrações de ácido micofenólico (MPA). Telmisartana altera a eliminação do MPA por aumentar a expressão de PPAR gama (receptor gama ativador da proliferação de peroxissoma), que por sua vez resulta no aumento da expressão e da atividade de UGT1A9, aumentando a glucuronidação. Ao comparar as taxas de rejeição do transplante, as taxas de perda do enxerto ou perfis de eventos adversos entre os pacientes de Micofenolato de Mofetila com e sem uso concomitante de telmisartana, não foram observadas consequências clínicas da interação medicamentosa farmacocinética.

Coadministração de probenecida com Micofenolato de Mofetila em macacos aumenta, em três vezes, a AUC plasmática do MPAG. Portanto, outras drogas que sofrem secreção tubular renal podem competir com o MPAG e aumentar a concentração plasmática de ambas.

Vacinas de vírus vivos

Vacinas de vírus vivos não devem ser administradas a pacientes com alteração da resposta imune. A resposta de anticorpos a outras vacinas pode estar diminuída.

Resultados de Eficácia

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Eficácia

Micofenolato de Mofetila foi administrado, em estudos clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes: imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e corticosteroides. Micofenolato de Mofetila foi também utilizado, em associação com a ciclosporina A e corticosteroide, para o tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante renal. Antes do tratamento com Micofenolato de Mofetila, o paciente poderia também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica, imunoglobulina antitimocítica e OKT3. Micofenolato de Mofetila, além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao daclizumabe e tacrolimo.

Prevenção da rejeição de órgãos

Adultos

A segurança e a eficácia de Micofenolato de Mofetila, em associação com corticosteroides e ciclosporina A, para a prevenção da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático.

Transplante renal

Adultos

Os três estudos compararam duas doses de Micofenolato de Mofetila oral (1 g, duas vezes ao dia, e 1,5 g, duas vezes ao dia) com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando administrados em associação com ciclosporina A e corticosteroide, para prevenir episódios de rejeição aguda.

O desfecho principal de eficácia foi a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição aguda comprovada por biópsia ou a ocorrência de morte, perda do enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que não rejeição comprovada por biópsia). Micofenolato de Mofetila foi avaliado em três esquemas terapêuticos: (1) indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroide, (2)MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroide.

Micofenolato de Mofetila, em associação com corticosteroides e ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (p < 0,05) nos primeiros seis meses após o transplante. As tabelas, a seguir, resumem os resultados destes estudos. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de morte ou de perda do enxerto, sendo que a incidência cumulativa destes dois eventos está descrita separadamente. Pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento não foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição aguda após o término. Um número maior de pacientes no grupo Micofenolato de Mofetila descontinuou o tratamento (sem rejeição comprovada por biópsia, morte ou perda do enxerto prévia), quando comparado com o grupo controle, com os índices mais altos no grupo de Micofenolato de Mofetila 3 g/dia. Entretanto, os índices de rejeição aguda podem estar subestimados, particularmente no grupo de Micofenolato de Mofetila 3 g/dia.

Estudos em transplante renal

Incidência de falha de tratamento (Rejeição comprovada por biópsia ou término precoce por qualquer motivo)

Estudo americano* (N = 499 pacientes)	Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 167 pacientes)	Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 166 pacientes)	Azatioprina 1 a 2 mg/kg/dia (n = 166 pacientes)
Total de falha de tratamento	31,1%	31,3%	47,6%
Término precoce sem rejeição aguda prévia** 9,6% 12,7% 6,0%	9,6%	12,7%	6,0%
Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento	19,8%	17,5%	38,0%

*Indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.

Estudo europeu/canadense/ australiano* (N = 503 pacientes)	Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 173 pacientes)	Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 164 pacientes)	Azatioprina 100 a 150 mg/dia (n = 166 pacientes)
Total de falha de tratamento	38,2%	34,8%	50,0%
Término precoce sem rejeição aguda prévia**	13,9%	15,2%	10,2%
Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento	19,7%	15,9%	35,5%

*MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.

Estudo Europeu* (N = 491 pacientes)	Micofenolato de Mofetila 2 g/dia (n = 165 pacientes)	Micofenolato de Mofetila 3 g/dia (n = 160 pacientes)	Placebo (n = 166 pacientes)
Total de falha de tratamento	30,3%	38,8%	56,0%
Término precoce sem rejeição aguda prévia**	11,5%	22,5%	7,2%
Episódio de rejeição comprovada por biópsia em tratamento	17,0%	13,8%	46,4%

*MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroides.
**Não inclui morte ou perda do enxerto como razão para o término precoce.

A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de pacientes aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma superioridade de Micofenolato de Mofetila em relação à perda do enxerto e à morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os pacientes que receberam Micofenolato de Mofetila 2 g/dia e 3 g/dia apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle nos três estudos; pacientes que receberam Micofenolato de Mofetila 2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3 g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento, os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram resultados piores em relação à perda do enxerto e à morte de pacientes com um ano.

Incidência cumulativa de perda do enxerto e morte de pacientes em 12 meses

Estudo	Micofenolato de Mofetila 2 g/dia	Micofenolato de Mofetila 3 g/dia	Controle (Azatioprina ou Placebo)
EUA	8,5%	11,5%	12,2%
Europa/Canadá/Austrália	11,7%	11,0%	13,6%
Europa	8,5%	10,0%	11,5%

Transplante cardíaco

Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado, comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não receberam droga do estudo e 578 receberam. Os pacientes receberam Micofenolato de Mofetila 1,5 g duas vezes ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano.

Rejeição

Nenhuma diferença foi estabelecida entre Micofenolato de Mofetila e azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico, como apresentado abaixo.

Rejeição em seis meses

Rejeição comprovada por biópsia com comprometimento hemodinâmico*	Todos os pacientes		Pacientes tratados
	AZA N = 323	Micofenolato de Mofetila N = 327	AZA N = 289	Micofenolato de Mofetila N = 289
	121 (38%)	120 (37%)	100 (35%)	92 (32%)

*Comprometimento hemodinâmico ocorreu quando os seguintes critérios foram encontrados: gradiente de pressão capilar pulmonar > 20 mm ou um aumento de 25%; índice cardíaco < 2,0 L/min/m² ou uma diminuição de 25%; fração de ejeção < 30%; saturação de oxigênio da artéria pulmonar < 60% ou uma diminuição de 25%; presença de ritmo de galope com B3; restrição de fração < 20% ou uma diminuição de 25%; necessidade de suporte inotrópico para controle das condições clínicas.

Sobrevida

Nos pacientes envolvidos no estudo não houve diferença estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante entre os pacientes randomizados do grupo Micofenolato de Mofetila e os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano, indicando que Micofenolato de Mofetila foi superior à azatioprina nesses pacientes, como apresentado abaixo.

Morte ou retransplante no primeiro ano

	Todos os pacientes		Pacientes tratados
	AZA N = 323	Micofenolato de Mofetila N = 327	AZA N = 289	Micofenolato de Mofetila N = 289
Morte ou retransplante	49 (15,2%)	42 (12,8%)	33 (11,4%)	18 (6,2%)
Diferença ponderada entre tratamentos	2,6%		5,3%
Limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança unicauda	-2,5%		+0,9%

Transplante hepático

Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os pacientes receberam Micofenolato de Mofetila, 1 g, duas vezes ao dia IV, por 14 dias, seguido de Micofenolato de Mofetila, 1,5 g, duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia IV, seguida por azatioprina 1 - 2 mg/kg/dia por via oral, em associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora. Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano.

Resultados

Em uma análise primária (intenção de tratamento), Micofenolato de Mofetila, em associação com ciclosporina A e corticosteroide, foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p = 0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.

Rejeição em seis meses/ morte ou retransplante em um ano

	AZA N = 287	Micofenolato de Mofetila N = 278
Rejeição tratada comprovada por biópsia em seis meses	137 (47,7%)	107 (38,5%)
Morte ou retransplante em um ano	42 (14,6%)	41 (14,7%)

Tratamento da rejeição refratária

Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia versus corticosteroide intravenoso foi realizado em 150 receptores de transplante renal com rejeição aguda e refratária do enxerto. O parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no estudo.

Resultados

A incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de probabilidade sequencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária, usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o monitoramento sequencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da entrada no estudo (p = 0,062).

Perda do enxerto ou morte em seis meses

	Corticoide IV N = 73	Micofenolato de Mofetila N = 77
Perda do enxerto ou morte em seis meses	19 (26,0%)	11 (14,3%)

Referências:

1. Sollinger H. W. for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995; 60(3):225-232.
2. The European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995: 345:1321-25
3. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil of the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61(7):1029-1037.
4. The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection. Transplantation 1996; 61:722-729
5. Kobashigawa J. A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients. Transplantation 1998; 66(4):507-515.

Cracaterísticas Farmacoógicas

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Farmacodinâmica

O Micofenolato de Mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isso impede a oxidação do IMP a xantose-5’-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas.

Farmacocinética

A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes que recebem uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal que recebem 1 g oral ou intravenoso de MMF.

Absorção

Após a administração oral, Micofenolato de Mofetila sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média de Micofenolato de Mofetila oral, baseada na AUC do MPA, está relacionada em 94% à de Micofenolato de Mofetila IV.

Micofenolato de Mofetila pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, Micofenolato de Mofetila está abaixo do limite de quantificação (0,4 mcg/mL).

No período de pós-transplante recente (< 40 dias), os pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da C_máx de aproximadamente 40% comparada ao período de pós-transplante tardio (3 - 6 meses). Isso se refere à farmacocinética não linear do MPA. No índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a transplante renal, os valores da AUC do MPA na fase póstransplante imediata após administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa são comparáveis àqueles observados após administração oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral, resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de Micofenolato de Mofetila.

A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) de Micofenolato de Mofetila quando administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia em pacientes submetidos a transplante renal. Porém, a C_máx do MPA diminuiu 40% na presença de alimento.

Equivalência de formas farmacêuticas orais

A bioequivalência de Micofenolato de Mofetila foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg mostraram-se equivalentes a quatro cápsulas de 250 mg.

Distribuição

Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente observa-se aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática. Esse valor é dependente da função renal, as alterações na ligação da albumina após o início da terapia podem explicar a farmacocinética não linear do MPA.

Metabolismo

O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase (isoforma UGT1A9) para formar o glucoronídeo fenólico do MPA inativo (MPAG) In vivo, o MPAG é convertido novamente em MPA livre através da recirculação entero-hepática. Um acil-glucoronídeo menor (AcMPAG) também é formado. AcMPAG é farmacologicamente ativo e é suspeito de ser responsável por alguns dos efeitos colaterais do MMF (diarreia, leucopenia).

Eliminação

Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (< 1% da dose) na urina. Micofenolato de Mofetila marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG.

Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG (> 100 mcg/mL), pequenas quantidades são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA.

A disposição de MPA depende de vários transportadores. Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) e proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2) estão envolvidos na disposição do MPA; isoformas OATP, MRP2 e proteína resistente ao câncer da mama (BCRP) são transportadores associados à excreção biliar dos glucoronídeos. A proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 1 (MDR1) também é capaz de transportar MPA, mas a sua contribuição parece estar restrita ao processo de absorção. Nos rins, MPA e seus metabólitos interagem potencialmente com os transportadores de ânions orgânicos renais.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Comprometimento renal

Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m²) foi de 28 - 75% maior em relação à observada em voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi de três a seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG. Não se estudou o efeito de doses múltiplas de Micofenolato de Mofetila em pacientes com disfunção renal crônica grave.

Pacientes com retardo na função do enxerto renal

Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal pós-transplante, a AUC0-12 média do MPA foi comparável à observada em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo na função do enxerto. Ajuste na dose de Micofenolato de Mofetila não parece ser necessário. A AUC0-12 média do MPAG plasmático foi de duas a três vezes maior que em pacientes sem retardo na função do enxerto renal pós-transplante.

Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam; acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno.

Comprometimento hepático

A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos relativos, por doença do parênquima hepático em voluntários com cirrose alcoólica tratados com Micofenolato de Mofetila oral ou intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre esses processos dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar primária, pode apresentar efeito diferente.

População geriátrica (> 65 anos)

A farmacocinética do Micofenolato de Mofetila e dos seus metabólitos não se encontra alterada nos pacientes geriátricos transplantados, quando comparada aos pacientes transplantados mais jovens.

Dados de segurança não-clínicos

Os sistemas hematopoiético e linfático foram os primeiros a serem comprometidos em estudos toxicológicos realizados com Micofenolato de Mofetila em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Esses efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou menores que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica equivalentes ou menores que a exposição na dose recomendada. Efeitos gastrintestinal e renal compatíveis com desidratação também foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores que a exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica de Micofenolato de Mofetila parece ser compatível com os eventos adversos observados em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de segurança de maior relevância para os pacientes.

Carciogenicidade

Em modelos experimentais, Micofenolato de Mofetila não foi tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de carcinogenicidade em animais resultou em, aproximadamente, duas a três vezes a exposição sistêmica (AUC ou C_máx) observada em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2 g/dia e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou C_máx) observada em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia.

Genotoxicidade

Dois ensaios genotóxicos (ensaio de linfoma/timidina quinase em ratos e ensaio de aberração micronuclear em ratos) mostraram o potencial de Micofenolato de Mofetila de causar instabilidade cromossômica em doses com níveis altamente tóxicos.

Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster chinês) não mostraram atividade mutagênica.

Comprometimento da fertilidade

Micofenolato de Mofetila não apresentou efeito na fertilidade de ratos machos em doses orais de até 20 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a essa dose representa duas a três vezes a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e 1,3 - 2 vezes a exposição sistêmica em pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3 g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade em animais fêmeas, doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a essa dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas com crias ou nas gerações subsequentes.

Toxicidade reprodutiva

Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90 mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esses níveis é equivalente a cerca de menos de 0,5 vez a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco.

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MS 1.0063.0228

Farmacêutico Responsável:
Rafael Nunes Princesval
CRF-RJ nº 17295

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