Bula do Multaq

Multaq contém uma substância ativa chamada dronedarona. Pertence a um grupo de medicamentos chamado antiarrítmicos que ajudam a regular o seu batimento cardíaco.

Multaq é usado se tem um problema com o seu batimento cardíaco (se o seu coração bate fora do tempo - fibrilhação auricular) e um tratamento chamado cardioversão ter alterado o seu batimento cardíaco para o batimento normal.

Multaq previne a repetição do seu problema de batimento cardíaco irregular.

O seu médico deverá considerar todas as opções de tratamento disponíveis antes de lhe prescrever Multaq.

Não tome Multaq:

• Se tem alergia à dronedarona ou a qualquer outro componente deste medicamento;
• Se tem um problema da condução elétrica do seu coração (bloqueio cardíaco). O seu coração poderá bater muito lentamente ou pode sentir tonturas. Se tiver um pacemaker adaptado para este problema, pode utilizar MULTAQ;
• Se tem um batimento cardíaco muito lento (menos de 50 batimentos por minuto);
• Se o seu ECG (eletrocardiograma) revela um problema cardíaco chamado “prolongamento do intervalo QT corrigido” (este intervalo é superior a 500 milisegundos);
• Se tem um tipo de fibrilhação auricular chamado fibrilhação auricular (FA) permanente. Na FA permanente, a FA encontra-se presente há muito tempo (pelo menos há 6 meses) e uma decisão foi tomada no sentido de não alterar o seu batimento cardíaco de volta ao b7atimento normal através de um tratamento chamado de cardioversão;
• Se tem ou teve um problema em que o seu coração é incapaz de bombear o sangue através do seu corpo tão bem quanto deveria (condição chamada de insuficiência cardíaca). Poderá ter os pés ou as pernas inchadas, dificuldade em respirar enquanto está deitado ou a dormir, ou falta de ar quando se movimenta;
• Se a percentagem de sangue que deixa o seu coração cada vez que contrai é demasiado baixa (condição chamada de disfunção ventricular esquerda);
• Se tomou amiodarona (outro medicamento antiarrítmico) antes ou teve problemas no fígado ou pulmões;
• Se toma medicamentos para tratar infeções (incluindo infeções causadas por fungos ou pelo VIH/SIDA), alergias, problemas do batimento cardíaco, depressão, após um transplante;
• Se tem um problema grave no fígado;
• Se tem um problema grave nos rins;
• Se toma dabigatrano.

Se alguma destas situações se aplica a si, não tome Multaq.

Engula o comprimido inteiro com um pouco de água durante uma refeição. O comprimido não pode ser dividido em doses iguais.

O tratamento com Multaq será supervisionado por um médico com experiência em tratamentos de doenças cardíacas.

Tomar este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Se necessitar de mudar da amiodarona (outro medicamento utilizado para o batimento cardíaco irregular) para o Multaq, o seu médico irá gerir esta troca com precaução.

Que quantidade tomar

A dose habitual é de um comprimido de 400 mg duas vezes ao dia. Tome:

• Um comprimido durante a sua refeição da manhã; e
• Um comprimido durante a sua refeição da noite.

Se pensa que o seu medicamento é demasiado forte ou demasiado fraco, contacte o seu médico ou farmacêutico.

Se parar de tomar Multaq

Não pare de tomar este medicamento sem primeiro falar com o seu médico ou farmacêutico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Se se esqueceu de tomar uma dose deste medicamento, tome a sua próxima dose conforme previsto.

Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar. Tome a dose seguinte à hora habitual.

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Multaq se:

• Tem um problema que dá origem a níveis baixos de potássio ou magnésio no seu sangue. Este problema deve ser corrigido antes de iniciar o tratamento com Multaq;
• Tem mais de 75 anos de idade;
• Tem uma condição em que os vasos que conduzem o sangue aos músculos do coração ficam duros e estreitos (doença arterial coronária).

Enquanto tomar Multaq, informe o seu médico se:

• A sua fibrilhação auricular se tornar permanente durante o tratamento com Multaq. Deverá deixar de tomar Multaq;Tem os pés ou as pernas inchadas, dificuldade em respirar enquanto em repouso ou a dormir, falta de ar enquanto se movimenta, ou aumento de peso (que são sinais e sintomas de insuficiência cardíaca);
• Contacte o seu médico imediatamente se desenvolver algum dos seguintes sinais e sintomas de problemas no fígado: dores ou desconforto na zona do estômago (abdominal), perda de apetite, náusea (enjoo), vómitos, amarelecimento da pele ou da zona branca dos olhos (icterícia), escurecimento não usual da urina, fadiga (especialmente se associada a outros sintomas descritos em cima), comichão;
• Tem falta de ar ou tosse não produtiva. Informe o seu médico para que possa avaliar o seus pulmões.

Se alguma das situações acima se aplica ao seu caso (ou não tiver a certeza de que se aplica), por favor informe o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Multaq.

Exames do coração, dos pulmões e análises ao sangue

Enquanto estiver a tomar Multaq, o seu médico pode efetuar exames para verificar a sua condição de saúde e como o medicamento está a funcionar no seu caso.

• O seu médico poderá observar a atividade elétrica do seu coração através de uma máquina de ECG (eletrocardiograma);
• O seu médico irá pedir análises ao sangue para verificar a sua função hepática antes de começar a tomar Multaq e durante o tratamento;
• Se está a tomar alguns medicamentos contra a formação de coágulos no sangue tal como a varfarina, o seu médico poderá pedir uma análise ao sangue chamada INR para verificar se o medicamento está a funcionar corretamente;
• O seu médico poderá também fazer-lhe outras análises ao sangue. Os resultados de um dos parâmetros da análise ao sangue para verificar a função renal (os níveis de creatinina no sangue) podem sofrer alterações causadas pela toma do Multaq. O seu médico levará isto em conta quando verificar os seus níveis sanguíneos e não irá utilizar o valor “normal” de creatinina no sangue, mas sim outro valor de referência;
• O seu médico poderá verificar os seus pulmões.

Em alguns casos, o tratamento com Multaq pode ter de ser terminado.

Informe por favor qualquer outra pessoa que verifique as suas análises ao sangue de que está a tomar Multaq.

Crianças e adolescentes

Não é recomendada a utilização de Multaq em crianças e adolescentes menores de 18 anos.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

• Não se recomenda a utilização de Multaq se estiver grávida ou se pensa que pode estar grávida;
• Não tome Multaq se for uma mulher em idade fértil que não esteja a utilizar um método contracetivo fiável;
• Se ficar grávida enquanto estiver a tomar Multaq interrompa a toma dos seus comprimidos e fale imediatamente com o seu médico;
• Se estiver a amamentar o seu filho, deve aconselhar-se junto do seu médico antes de tomar Multaq.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Multaq normalmente não afeta a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Contudo, a sua capacidade de conduzir e utilizar máquinas pode ser afetada por efeitos secundários tal como a fadiga (se presente).

Multaq contém lactose.

Lactose é um tipo de açúcar. Se foi informado pelo seu médico de que é intolerante a alguns açúcares, deverá contactá-lo antes de tomar este medicamento.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Foram comunicados os seguintes efeitos secundários com este medicamento:

Fale imediatamente com o seu médico, se notar algum dos seguintes efeitos secundários graves – pode necessitar de assistência médica urgente.

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

• Problema em que o seu coração não bombeia o sangue para todo o organismo de forma adequada (insuficiência cardíaca congestiva). Em estudos clínicos, este efeito secundário foi observado numa taxa similar em doentes que recebiam Multaq e em doentes a que recebiam placebo. Os sinais incluem pés ou pernas inchados, problemas em respirar quando deitado ou a dormir, falta de ar quando se desloca, ou aumento do peso.

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):

• Diarreia, vómitos que quando excessivos, podem levar a problemas nos rins;
• Batimento cardíaco lento.

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas):

• Inflamação dos pulmões (incluindo fibrose e estreitamento dos pulmões). Os sinais incluem falta de ar e tosse não produtiva.

Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas):

• Problemas de fígado incluindo insuficiência do fígado com potencial risco de vida. Os sinais incluem dor ou desconforto na área do estômago (abdominal), perda de apetite, náuseas, vómitos, pele ou parte branca dos olhos amarelada (icterícia), escurecimento anormal da urina, fadiga (especialmente em associação com outros sintomas listados acima), comichão;
• Reações alérgicas, incluindo inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta.

Outros efeitos secundários incluem:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em cada 10 utilizadores):

• Alterações no resultados do nível da creatinina nas suas análises de sangue;
• Alterações no seu ECG (eletrocardiograma) chamado QTc Bazett prolongado.

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 utilizadores):

• Problemas com a sua digestão, tais como diarreia, náuseas, vómitos e dor de estômago;
• Sensação de cansaço;
• Problemas de pele como erupção cutânea ou comichão;
• Alteração nos resultados das análises ao sangue utilizadas para avaliar a função hepática (do fígado).

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 utilizadores):

• Outros problemas de pele como por exemplo vermelhidão ou eczema (vermelhidão, comichão, sensação de queimadura ou aparecimento de bolhas);
• Aumento da sensibilidade da sua pele ao sol;
• Alteração do sabor das coisas.

Raros (podem afetar até 1 em 1.000 utilizadores):

• Perda do seu sentido de paladar;
• Inflamação dos vasos sanguíneos (vasculite incluindo vasculite leucocitoclástica).

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Multaq comprimidos revestidos por película está disponível em embalagens de 20, 50, 60 comprimidos em blisters opacos de PVC e alumínio e blisters unidose de PVC e alumínio perfurados de 100x1 comprimidos.

Cada comprimido revestido por película contém:

400 mg de dronedarona (na forma de cloridrato).

Os outros componentes do núcleo do comprimido são a hipromelose (E464), amido de milho, crospovidona (E1202), poloxâmero 407, lactose monohidratada, sílica anidra coloidal, estearato de magnésio (E572).

Os outros componentes do revestimento do comprimido são hipromelose (E464), macrogol 6000, dióxido de titânio (E171), cera de carnaúba (E903).

Contacte imediatamente o seu médico ou o serviço de urgências ou hospital. Leve consigo a embalagem do medicamento.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

O seu médico pode recomendar-lhe a toma de um medicamento usado para evitar a formação de coágulos de sangue, de acordo com a sua condição.

O Multaq e alguns medicamentos podem afetar a ação uns dos outros e causar efeitos secundários graves. O seu médico poderá alterar a dose de quaisquer outros medicamentos que esteja a tomar.

Não deve tomar quaisquer dos seguintes medicamentos em conjunto com Multaq:

• Outros medicamentos como por exemplo a flecainida, propafenona, quinidina, disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona, usados para controlar o batimento cardíaco irregular ou acelerado;
• Alguns medicamentos para infeções fúngicas tais como o cetoconazol, voriconazol, itraconazol ou posaconazol;
• Alguns medicamentos para a depressão chamados antidepressivos tricíclicos;
• Alguns medicamentos tranquilizantes chamados fenotiazinas;
• Bepridil para a dor no peito causada por doença cardíaca;
• Telitromicina, eritromicina ou claritromicina (antibióticos para infeções);
• Terfenadina (um medicamento para alergias);
• Nefazodona (um medicamento para a depressão);
• Cisaprida (um medicamento para o refluxo do seu estômago para a sua boca, de ácido e alimentos);
• Ritonavir (um medicamento para a infeção pelo VIH/SIDA);
• Dabigatrano (um medicamento para prevenção da formação de coágulos sanguíneos).

Terá de informar o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:

• Outros medicamentos como por exemplo o verapamil, diltiazem, nifedipina, metoprolol, propranolol ou digoxina, utilizados no tratamento da tensão arterial alta, da dor no peito provocada por doença coronária;
• Alguns medicamentos para diminuir o colesterol no seu sangue (tais como a sinvastatina, lovastatina, atorvastatina ou rosuvastatina);
• Alguns medicamentos que evitam a formação de coágulos sanguíneos tais como dabigatrano ou varfarina;
• Alguns medicamentos para a epilepsia como o fenobarbital, carbamazepina ou fenitoína;
• Sirolimus, tacrolimus, everolimus e ciclosporina (utilizados após um transplante);
• Hipericão – um medicamento de origem vegetal usado para a depressão;
• Rifampicina – para a tuberculose.

Multaq com alimentos e bebidas

Não beba sumo de toranja enquanto estiver a tomar Multaq. Este sumo pode aumentar os níveis de dronedarona no sangue e pode aumentar a possibilidade de ter efeitos secundários.

Sumo de toranja (inibidor do CYP 3A4)

A toma de doses repetidas de 300 ml de sumo de toranja três vezes ao dia resultou num aumento da exposição à Dronedarona de 3 vezes. Consequentemente, os doentes devem ser aconselhados a evitar bebidas contendo sumo de toranja enquanto estiverem a tomar Dronedarona.

Fonte: conteúdo extraído Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: terapêutica cardíaca, antiarrítmico classe III, código ATC: C01BD07

Mecanismo de ação

Dependendo do modelo utilizado, em animais, a Dronedarona previne a ocorrência de fibrilhação auricular ou restaura o ritmo sinusal normal. Em diversos modelos animais demonstra também um efeito preventivo da taquicardia e fibrilhação ventriculares. Estes efeitos resultam provavelmente das suas propriedades eletrofisiológicas pertencentes a todas as quatro classes de Vaughan-Williams. A Dronedarona é um bloqueador multicanal, que inibe as correntes de potássio (incluindo IK(Ach), IKur, IKr, IKs) prolongando assim o potencial de ação no músculo cardíaco e os períodos refratários (Classe III). Possui também uma ação inibitória sobre as correntes de sódio (Classe Ib) e de cálcio (Classe IV). Não possui uma ação antagonista competitiva das atividades adrenérgicas (Classe II).

Propriedades farmacodinâmicas

Em modelos animais, a Dronedarona reduz a frequência cardíaca. Prolonga a duração do ciclo Wenckebach e dos intervalos AH-, PQ-, QT-; sem efeito marcado ou com um ligeiro aumento nos intervalos QTc-, e sem qualquer alteração nos intervalos HV- e QRS-. Aumenta o período refratário efetivo (PRE) da aurícula e nódulo aurículo-ventricular e o PRE ventricular foi ligeiramente prolongado, com um grau mínimo de dependência reversa da frequência.

A Dronedarona diminui a pressão sanguínea arterial e a contractilidade miocárdica (dP/dt max) sem qualquer alteração da fração de ejeção ventricular esquerda, reduzindo também o consumo em oxigénio do miocárdio.

A Dronedarona possui propriedades vasodilatadoras, nas artérias coronárias (relacionadas com a ativação da via do óxido nítrico) e nas artérias periféricas.

A Dronedarona apresenta efeitos antiadrenérgicos indiretos, bem como um efeito antagonista parcial da estimulação adrenérgica. Reduz a pressão sanguínea alfa-adrenérgica como resposta à epinefrina e a expressão dos recetores beta 1 e beta 2 como resposta ao isoproterenol.

Eficácia clínica e segurança

Redução do risco de hospitalização relacionada com a FA:

No ATHENA, um estudo multicêntrico, multinacional, duplamente cego e aleatorizado controlado por placebo, foi demonstrada a eficácia da Dronedarona na redução da hospitalização relacionada com FA em doentes com FA ou com historial de FA e com fatores de risco associados.

Os doentes deveriam ter pelo menos um fator de risco (incluindo a idade, hipertensão, diabetes, ter sofrido anteriormente um acidente vascular cerebral, diâmetro auricular esquerdo 50 mm ou FEVE < 0,40) em associação com FA/AFL e ritmo sinusal, ambos documentados no decorrer dos últimos 6 meses. Não foram incluídos os doentes que receberam Dronedarona nas 4 semanas que antecederam a aleatorização. Os doentes podiam estar em processo de FA/AFL ou em ritmo sinusal após conversão espontânea ou na sequência de quaisquer procedimentos.

Foram aleatorizados quatro mil seiscentos e vinte e oito doentes (4.628) tendo estes sido tratados durante um máximo de 30 meses (mediana do tempo de acompanhamento: 22 meses) ou com 400 mg de Dronedarona duas vezes ao dia (2.301 doentes) ou com placebo (2.327 doentes), para além da sua terapia convencional que incluía bloqueadores beta (71%), inibidores da ECA ou ARAII (69%), digitálicos (14%), antagonistas do cálcio (14%), estatinas (39%), anticoagulantes orais (60%), terapêutica antiagregante crónica (6%) e/ou diuréticos (54%).

O objetivo primário deste estudo era o tempo até à primeira hospitalização devido a causas cardiovasculares ou a morte por qualquer causa.

A idade dos doentes variou entre os 23 e os 97 anos, tendo 42% dos doentes mais de 75 anos de idade. Quarenta e sete por cento (47%) dos doentes eram do sexo feminino e a maioria eram Caucasianos (89%).

A maioria tinha hipertensão (86%) e doença cardíaca estrutural (60%) (incluindo doença arterial coronária: 30%; insuficiência cardíaca congestiva (ICC): 30%; FEVE < 45%: 12%).

Vinte e cinco por cento (25%) apresentavam FA no início do estudo.

Comparativamente com o placebo a Dronedarona reduziu em 24,2% a incidência de hospitalização por acontecimentos cardiovasculares ou morte por qualquer causa (p<0,0001).

A redução da hospitalização por causas cardiovasculares ou da morte por qualquer causa foi consistente em todos os sub-grupos, independentemente das características de base ou dos medicamentos (inibidores da ACE ou ARAIIs; bloqueadores beta, digitálicos, estatinas, antagonistas do cálcio, diuréticos).

Figura 1 – Estimativas do risco relativo (Dronedarona 400 mg duas vezes ao dia versus placebo) com intervalos de confiança de 95% de acordo com as características iniciais selecionadas primeira hospitalização devido a causas cardiovasculares ou a morte por qualquer causa

^a Determinado a partir do modelo de regressão de Cox.
^b Valor de P para a interação entre as características iniciais e o tratamento efetuado com base no modelo de regressão de Cox.
^c Antagonistas do cálcio com efeitos de diminuição da frequência cardíaca restringidos ao diltiazem, verapamil e bepridil.

Foram obtidos resultados semelhantes na incidência da hospitalização por causas cardiovasculares, com uma redução de risco de 25,5% (p <0,0001).

No decorrer deste estudo o número de mortes por qualquer causa foi comparável entre os grupos em que foi administrada Dronedarona (116/2.301) e os grupos em que foi administrado placebo (139/2.327).

Manutenção do ritmo sinusal:

Nos estudos EURIDIS e ADONIS, foram aleatorizados um total de 1.237 doentes com um episódio anterior de FA ou de FLA, tratados num contexto de ambulatório ou com 400 mg de Dronedarona duas vezes ao dia (n = 828) ou com placebo (n = 409), para além das terapias convencionais (que incluíam anticoagulantes orais, bloqueadores beta, inibidores da ECA ou ARAIIs, agentes antiplaquetários crónicos, diuréticos, estatinas, digitálicos e antagonistas do cálcio). Os doentes tiveram pelo menos um episódio de FA/FLA documentado por ECG durante os últimos 3 meses, estiveram em ritmo sinusal durante pelo menos uma hora e foram acompanhados durante 12 meses. Nos doentes aos quais seria administrada amiodarona, teve de efetuar-se um ECG cerca de 4 horas após a primeira administração, de forma a verificar a boa tolerabilidade do fármaco. Outros medicamentos antiarrítmicos tiveram de ser retirados pelo menos durante 5 semividas plasmáticas antes da primeira administração.

A idade dos doentes variava entre os 20 e os 88 anos, tratando-se na sua maioria de doentes Caucasianos (97%), do sexo masculino (69%). As comorbilidades mais comuns foram a hipertensão (56,8%) e a doença coronária estrutural (41,5%) incluindo doença cardíaca coronária (21,8%).

Nos dados combinados dos estudos EURIDIS e ADONIS, bem como nos ensaios individuais, a Dronedarona atrasou de forma consistente a tempo até à primeira recorrência de FA/AFL (objetivo primário). Comparativamente com o placebo, a Dronedarona diminuiu em 25% o risco de primeira recorrência de FA/AFL durante os 12-meses em que o estudo decorreu (p = 0,00007). A mediana do tempo decorrido entre a aleatorização e a primeira recorrência de FA/AFL no grupo da Dronedarona foi de 116 dias, i.e. 2,2-vezes mais prolongado do que no grupo do placebo (53 dias).

O estudo DIONYSOS comparou a eficácia e segurança da Dronedarona (400 mg duas vezes ao dia) versus a amiodarona (600 mg diários durante 28 dias, seguidos depois de 200 mg diários nos dias subsequentes) durante 6 meses. Foram aleatorizados um total de 504 doentes com FA documentada, 249 receberam Dronedarona e 255 receberam amiodarona. Os doentes tinham idades compreendidas dos 28 aos 90 anos, 49% tinham mais de 65 anos. A incidência do objetivo primário de eficácia definido como a primeira recorrência de FA ou a descontinuação do estudo deste fármaco devido a intolerância ou falta de eficácia aos 12 meses foi de 75% no grupo da Dronedarona e de 59% no grupo da amiodarona (taxa de risco = 1,59, valor-logarítmico de p <0,0001). A recorrência de FA foi respetivamente de 63,5% vs 42%. As recorrências de FA (incluindo ausência de conversão) foram mais frequentes no grupo da Dronedarona, enquanto que as descontinuações prematuras do estudo do fármaco devido a intolerância foram mais frequentes no grupo da amiodarona. A incidência do objetivo primário de segurança, definido como a ocorrência de acontecimentos específicos da tiroide, hepáticos, pulmonares, neurológicos, cutâneos, oculares ou gastrointestinais ou a descontinuação prematura do estudo do fármaco na sequência de qualquer efeito adverso apresentou uma redução de 20% no grupo da Dronedarona, comparativamente com o grupo da amiodarona (p = 0,129). Esta redução foi motivada pela ocorrência de uma diminuição significativa dos acontecimentos neurológicos e da tiroide e de uma tendência para a ocorrência de menos acontecimentos cutâneos e oculares e de menos descontinuações prematuras do estudo, comparativamente com o grupo da amiodarona.
Observaram-se mais efeitos adversos gastrointestinais no grupo da Dronedarona, maioritariamente diarreia (12,9% versus 5,1%).

Doentes que no decorrer do mês anterior apresentam sintomatologia de insuficiência cardíaca mesmo em repouso ou após efetuarem pequenos esforços, ou que tenham sido hospitalizados por insuficiência cardíaca no decorrer do mês anterior:

O estudo ANDROMEDA foi efetuado em 627 doentes hospitalizados, com agravamento da disfunção ventricular esquerda ou novo caso de insuficiência cardíaca, com pelo menos um episódio de dispneia em repouso ou após efetuarem pequenos esforços (classe funcional III ou IV da classificação da NYHA) ou nos quais se tenha verificado a ocorrência de dispneia paroxística noturna durante o mês anterior à sua admissão no estudo. Os doentes tinham idades compreendidas dos 27 aos 96 anos, 68% tinham mais de 65 anos. Este estudo foi interrompido prematuramente dado ter-se verificado um desequilíbrio relativamente ao número de mortes ocorridas no grupo ao qual era administrado Dronedarona [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027].

Doentes com Fibrilhação Auricular Permanente:

O estudo PALLAS, um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, investigou o benefício clínico da Dronedarona 400 mg duas vezes ao dia, juntamente com a terapêutica padrão, em doentes com fibrilhação auricular permanente e fatores de risco adicionais (doentes com insuficiência cardíaca congestiva ~ 69%, doença arterial coronária ~ 41%, AVC prévio ou TIA ~ 27%; FEVE ≤ 40% ~ 20.7% e doentes com idade 75 anos com hipertensão e diabetes ~ 18%). O estudo foi terminado prematuramente após randomização de 3149 doentes (placebo = 1577; Dronedarona = 1572) devido ao aumento significativo de insuficiência cardíaca (placebo = 33; Dronedarona = 80; HR = 2.49 (1.66- 3.74)]; AVC [placebo = 8; Dronedarona = 17; HR = 2.14 (0.92-4.96)] e morte cardiovascular [placebo = 6; Dronedarona = 15; HR = 2.53 (0.98-6.53)].

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Dronedarona é bem absorvida (pelo menos 70%) após administração oral, no estado alimentado. No entanto, devido ao efeito de primeira passagem associado ao seu metabolismo pré-sistémico, a biodisponibilidade absoluta da Dronedarona (administrada conjuntamente com alimentos) é de 15%.

A ingestão concomitante de alimentos aumenta em media 2- a 4-vezes a biodisponibilidade da Dronedarona. Após administração oral no estado alimentado, as concentrações plasmáticas máximas da Dronedarona e do seu principal metabolito ativo circulante (metabolito N-debutil) são alcançadas dentro de 3 a 6 horas. Após administração repetida de 400 mg duas vezes ao dia, o estado estacionário é alcançado dentro de 4 a 8 dias de tratamento, sendo que a mediana da taxa de acumulação da Dronedarona varia entre os 2,6 e os 4,5. A mediana da C_max da Dronedarona no estado estacionário é de 84-147 ng/ml e a exposição ao seu metabolito principal N-debutil é semelhante à exposição ao composto que lhe deu origem. A farmacocinética da Dronedarona e do seu metabolito N-debutil apresenta em ambos os casos um desvio moderado relativamente à proporcionalidade da dose: isto porque um aumento de 2 vezes na dose administrada resulta num aumento de cerca de 2,5- a 3,0-vezes na que diz respeito à C_max e à AUC.

Distribuição

A ligação da Dronedarona às proteínas plasmáticas e do seu metabolito N-debutil in vitro é respetivamente de 99,7% e de 98,5% e não é saturável. Ambos os compostos se ligam maioritariamente à albumina. Após a administração por via intravenosa (IV) o volume de distribuição no estado estacionário (Vss) varia entre os 1200 e os 1400 L.

Biotransformação

A Dronedarona é extensamente metabolizada, principalmente pelo CYP 3A4. A via metabólica predominante inclui a N-debutilação para formar o metabolito ativo circulante maioritário seguida de oxidação, desaminação oxidativa para formar o metabolito inativo ácido propanoico, seguida de oxidação e de oxidação direta. As monoamino oxidases contribuem parcialmente para o metabolismo do metabolito ativo da Dronedarona.

O metabolito N-debutil apresenta atividade farmacodinâmica, sendo no entanto 3 a 10-vezes menos potente que a Dronedarona. Este metabolito contribui para a atividade farmacológica da Dronedarona em seres humanos.

Eliminação

Após a administração oral, aproximadamente 6% da dose marcada é excretada na urina maioritariamente na forma de metabolitos (não foi excretado na urina qualquer composto inalterado) sendo 84% excretada nas fezes principalmente na forma de metabolitos. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da Dronedarona varia entre 130 a 150 L/h. A semivida de eliminação terminal da Dronedarona é de cerca de 25-30 horas, sendo a do seu metabolito N-debutil de cerca de 20-25 horas. Nos doentes, a Dronedarona e o seu metabolito são completamente eliminados do plasma num horizonte temporal de 2 semanas após a interrupção do tratamento com 400 mg duas vezes ao dia.

Populações especiais

O perfil farmacocinético da Dronedarona obtido em doentes com FA é consistente como o obtido em indivíduos saudáveis. O género, a idade e o peso são fatores que influenciam a farmacocinética da Dronedarona. Cada um destes fatores tem uma influência limitada na Dronedarona.

Género:

Comparativamente com os doentes do sexo masculino, nos doentes do sexo feminino, a exposição à Dronedarona e ao seu metabolito N-debutil são em média 1,3- a 1,9-vezes superiores.

Idosos:

Do número total de indivíduos envolvidos nos estudos clínicos da Dronedarona, 73% tinham idade igual ou superior a 65 anos e mais de 34% tinham idade igual ou superior a 75 anos. Nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos, a exposição à Dronedarona foi 23% superior comparativamente com os doentes com idade inferior a 65 anos.

Compromisso hepático:

Em indivíduos com insuficiência hepática moderada, a exposição à fração livre da Dronedarona sofre um aumento de 2 vezes. A exposição ao metabolito ativo sofre uma diminuição de 47%.

Não foi avaliado o efeito do compromisso hepático grave na farmacocinética da Dronedarona.

Compromisso renal:

O efeito do compromisso renal na farmacocinética da Dronedarona não foi avaliado num estudo específico. No entanto, não é de prever que o compromisso renal modifique a farmacocinética da Dronedarona, uma vez que não foi excretado na urina qualquer composto inalterado e aproximadamente 6% da dose foi excretada na forma de metabolitos.

Dados de segurança pré-clínica

Com base num teste do micronúcleo in vivo efetuado em ratos e quatro testes in vitro, a Dronedarona não apresentou efeitos genotóxicos.

Nos estudos de carcinogenicidade oral, com duração de 2-anos, a dose mais elevada de Dronedarona administrada durante 24 meses foi de 70 mg/kg/dia em ratos e de 300 mg/kg/dia em ratinhos. Observou-se um aumento da incidência de tumores da glândula mamária em ratinhos fêmea, sarcomas histiocíticos em ratinhos e hemangiomas ao nível dos nódulos linfáticos mesentéricos em ratos, todas as situações descritas se manifestaram apenas nos testes efetuados com a dose mais elevada (correspondente a uma exposição de 5 a 10 vezes superior à dose terapêutica humana). Tanto nos animais, como nos seres humanos, os hemangiomas não constituem alterações pré-cancerosas e não se transformam em hemangiosarcomas malignos. Nenhuma destas observações foi considerada relevante para os seres humanos.

Em estudos de toxicidade crónica, maioritariamente no rato, pode observar-se uma fosfolipidose ligeira e reversível (acumulação de macrófagos com citoplasma espumoso) nos nódulos linfáticos mesentéricos. Este efeito é considerado como sendo específico para esta espécie, não sendo relevante para os seres humanos.

A Dronedarona administrada em doses muito elevadas em ratos, provocou efeitos marcados no desenvolvimento embrionário-fetal, tais como um aumento das perdas pós-implantação, redução do peso fetal e placentário e malformações externas, viscerais e do esqueleto.

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Características do medicamento

O Multaq é um comprimido revestido por película (comprimido) branco, oval, com marcação de uma dupla onda num dos lados e a marcação “4142” no outro lado.

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Sanofi-Aventis Groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
França

Fabricante:
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave,
F-33565 Carbon Blanc Cedex - França

Chinoin Pharmaceuticals and Chemical Works Private Co. Ltd
Manufacturing site Veresegyhaz
2112 Veresegyhaz Lévai u.5
Hungria

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