Bula do Nesina

Nesina pertence a uma classe de medicamentos denominados inibidores da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase-4), sendo indicado em adultos para:

• Redução dos níveis de açúcar no sangue (glicemia) quando os mesmos estiverem elevados, principalmente após uma refeição, em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2;
• Auxilio na melhoria dos níveis de insulina produzidos por seu próprio organismo após uma refeição;
• Redução da quantidade de açúcar (glicose) produzida pelo organismo.

Como Nesina não atua quando os níveis de glicose no sangue estão baixos, é improvável que cause redução da glicemia abaixo dos níveis normais (hipoglicemia).

É importante se alimentar corretamente, perder peso se necessário, e se exercitar regularmente, para controlar seu diabetes tipo 2. Dieta, perda de peso e exercício são o primeiro tratamento para o diabetes tipo 2 e também auxiliam seus medicamentos antidiabéticos a funcionarem melhor para você.

Nesina é um medicamento que inibe de forma altamente potente e seletiva uma enzima, a dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), que está envolvida na regulação e na produção de insulina e glicose pelo organismo, resultando em um melhor controle dos níveis de glicose no sangue dos pacientes com diabetes tipo 2. Deve ser utilizado em complemento à dieta e aos exercícios.

Nesina é contraindicado se você é alérgico à alogliptina ou aos demais componentes da fórmula e também se você tiver apresentado anteriormente reações alérgicas graves a Nesina.

A dose recomendada de Nesina é de 25 mg uma vez ao dia. Seu médico poderá prescrever Nesina isoladamente (monoterapia) ou com outras medicações utilizadas para tratamento de diabetes.

Nesina pode ser tomado com ou sem alimentos e não deve ser partido antes de engolir.

Tomar Nesina exatamente conforme prescrito por seu médico.

O ajuste de dose deve ser avaliado pelo médico e é recomendado para pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins) moderada ou grave e para pacientes com doença renal em fase terminal que requerem diálise.

Em pacientes com insuficiência renal leve, não é necessário ajuste da dose diária.

Para pacientes com insuficiência renal moderada a dose de Nesina é 12,5 mg uma vez ao dia. Nesina não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min ou uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) acima de 60 mL/min/1,73m²) ou com doença renal em fase terminal que necessitam de hemodiálise nas doses usuais. A avaliação da função renal é recomendada antes do início do uso de Nesina e posteriormente, de modo periódico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.

A dose esquecida deve ser tomada tão logo seja lembrada. No entanto, se estiver muito perto da administração da próxima dose, não a tome; tome somente a dose seguinte e continue com o esquema posológico regular. Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida e não exceda a dose recomendada para cada dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não tome Nesina:

• Se tem alergia à alogliptina ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados no item Qual a composição do Nesina?);
• Se teve alguma reação alérgica grave a qualquer outro medicamento semelhante que tome para controlar o nível de açúcar no sangue. Os sintomas de uma reação alérgica grave podem incluir: erupção na pele, manchas vermelhas salientes na pele (urticária), inchaço do rosto, lábios, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir.

Fale com o seu médico antes de tomar Nesina:

• Se tem diabetes tipo 1 (o seu organismo não produz insulina);
• Se tem cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes que ocorre quando o organismo não consegue usar a glicose porque não há insulina suficiente). Os sintomas incluem sede excessiva, aumento da frequência urinária, perda de apetite, náuseas ou vômitos e rápida perda de peso;
• Se está tomando um medicamento antidiabético conhecido por sulfonilureia (por exemplo, glipizida, tolbutamida, glibenclamida), outro medicamento antidiabético ou insulina. O seu médico pode querer reduzir a sua dose de sulfonilureia, do outro medicamento antidiabético ou da insulina se você toma qualquer um deles com Nesina, de modo a evitar um nível muito baixo de açúcar no sangue (hipoglicemia);
• Se tem uma doença nos rins, ainda pode tomar este medicamento, mas o seu médico pode reduzir a dose;
• Se tem uma doença no fígado;
• Se tem insuficiência cardíaca (alteração na função do coração);
• Se teve reações alérgicas a quaisquer outros medicamentos que toma para controlar a quantidade de açúcar no sangue. Os sintomas podem incluir coceira generalizada e sensação de calor, afetando especialmente a cabeça (couro cabeludo), a boca, a garganta, as palmas das mãos e plantas dos pés (síndrome de Stevens-Johnson);
• Se tem ou teve uma doença no pâncreas.

Alguns pacientes que tomam medicamentos que pertencem à mesma classe da Nesina tiveram penfigóide bolhoso (bolhas grandes, muito firmes e que demoram muitos dias para se romper). Se houver suspeita de penfigóide bolhoso, o uso da Nesina deve ser descontinuado.

Crianças e adolescentes

Nesina não é recomendado a crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, dada a inexistência de dados nestes pacientes.

Outros medicamentos e Nesina

Informe o seu médico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Gravidez e amamentação

Se está grávida ou amamentando, se pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Não há experiência de utilização de Nesina em mulheres grávidas ou durante a amamentação. Nesina não deve ser utilizado durante a gravidez ou a amamentação, a não ser que o seu médico considere que é claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Desconhece-se se Nesina afeta a sua capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tomar Nesina em associação com medicamentos denominados sulfonilureias, insulina ou em terapia de associação com tiazolidinediona mais metformina pode causar níveis baixos de açúcar no sangue (hipoglicemia), que podem afetar a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Durante períodos de sobrecarga no organismo, como acontece em casos de febre, trauma, infecção ou cirurgia, sua necessidade do medicamento pode sofrer alteração; contate seu médico imediatamente se alguma destas condições se aplicar a você.

Como todos os medicamentos, Nesina pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Pare de tomar Nesina e contate imediatamente o médico se sentir alguma das seguintes reações adversas graves:

Frequência Desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Uma reação alérgica. Os sintomas podem incluir: erupção cutânea, urticária (coceira), dificuldade em engolir ou respirar, angioedema (inchaço dos lábios, do rosto, da garganta e da língua) e sensação de desmaio.
• Penfigóide bolhoso (bolhas grandes, muito firmes e que demoram muitos dias para se romper).
• Nefrite túbulo intersticial (inflamação dos rins com a diminuição da produção de urina).
• Uma reação alérgica grave. Os sintomas podem incluir: coceira generalizada (prurido) e sensação de calor, afetando especialmente a cabeça (e couro cabeludo), a boca, a garganta, as palmas das mãos ou plantas dos pés (síndrome de Stevens-Johnson), anafilaxia.
• Dor intensa e persistente no abdômen (região do estômago), que pode estender-se para as costas, assim como originar náuseas e vômitos, uma vez que pode ser sinal de pâncreas inflamado (pancreatite).

Também deve falar com o seu médico se sentir as seguintes reações adversas:

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sintomas de baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) podem ocorrer quando Nesina é administrado em associação com insulina ou sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida, glibenclamida). Os sintomas podem incluir: tremores, suores, ansiedade, visão turva, formigamento nos lábios, palidez, alterações de humor ou sentir-se confuso. O seu açúcar no sangue pode diminuir abaixo do nível normal, mas pode subir novamente com a ingestão de açúcar. É recomendado que ande sempre com pacotinhos de açúcar, bolachas ou suco de fruta açucarado.
• Sintomas como os de resfriado como: dor de garganta, nariz entupido ou bloqueado.
• Erupção na pele.
• Coceira na pele.
• Dor de cabeça.
• Dor de estômago.
• Diarreia.
• Indigestão, azia.

Frequência Desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Problemas de fígado, tais como náuseas ou vômitos, cansaço incomum ou inexplicável, perda de apetite, urina escura ou amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos.

Se você tiver uma reação alérgica, pare de tomar Nesina e informe seu médico imediatamente. Pode ser que seu médico prescreva um medicamento para tratamento da sua reação alérgica e outro medicamento para o diabetes.

Informe ao seu médico se apresentar qualquer efeito adverso incomum ou se algum efeito adverso conhecido não desaparecer ou piorar.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 12,5 mg e 25 mg

• 12,5 mg - embalagens com 30 comprimidos;
• 25 mg - embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 12,5 mg contém:

17 mg (equivalente a 12,5 mg de alogliptina) de benzoato de alogliptina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.
O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e macrogol.

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:

34 mg (equivalente a 25 mg de alogliptina) de benzoato de alogliptina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.
O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e macrogol.

As doses mais altas administradas em estudos clínicos foram doses únicas de 800 mg a indivíduos sadios e doses de 400 mg uma vez ao dia por 14 dias em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2. Não foram observados eventos adversos sérios nestas doses.

Caso ocorra a administração de superdose, são recomendados procedimentos de suporte e medidas habituais de controle das funções vitais, de acordo com as condições clínicas do paciente. Conforme o julgamento do médico, pode ser razoável iniciar a retirada do medicamento ainda não absorvido do trato gastrintestinal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos prescritos, não prescritos, vitaminas e medicamentos à base de plantas. Certos medicamentos podem afetar o controle da glicemia.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Benzoato de Alogliptina foi estudado como monoterapia e em combinação com metformina, sulfonilureia, tiazolidinediona (isoladamente ou em combinação com metformina ou sulfonilureia) ou insulina (isoladamente ou em combinação com metformina).

Um total de 8673 pacientes com diabetes tipo 2 foi randomizado em 10 estudos clínicos de segurança e eficácia, duplo-cegos, controlados por placebo ou ativo, realizados para avaliação dos efeitos de Benzoato de Alogliptina no controle glicêmico. A distribuição racial dos pacientes expostos à medicação do estudo era: 68% caucasianos, 15% asiáticos, 7% negros e 9% outros grupos raciais. A distribuição étnica era 30% hispânicos. Os pacientes tinham idade média de 55 anos (variação de 21 a 80 anos).

Em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com Benzoato de Alogliptina produziu reduções clinicamente e estatisticamente significativas nos níveis de hemoglobina glicada (HbA1c) em comparação ao placebo. Como é comum para os estudos envolvendo tratamento de diabetes tipo 2, a média de redução da A1C com Benzoato de Alogliptina parece ser relacionada aos níveis de elevação da A1C na linha de base (início) do estudo Benzoato de Alogliptina causou alterações semelhantes ao placebo dos lipídeos séricos no basal.

Pacientes com controle glicêmico inadequado com dieta e exercício

Um total de 1768 pacientes com diabetes tipo 2 participou em três estudos duplo-cegos para avaliar a eficácia e a segurança de Benzoato de Alogliptina em pacientes com controle glicêmico inadequado com dieta e exercício. Todos os três estudos tinham um período de observação de 4 semanas, simples-cego com placebo seguido por um período de tratamento randomizado de 26 semanas. Os pacientes que falharam em atingir os objetivos hiperglicêmicos préespecificados durante o período de 26 semanas de tratamento receberam terapia glicêmica de resgate.

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, um total de 329 pacientes (HbA1c média basal = 8%) foram randomizados para receber Benzoato de Alogliptina 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina 25 mg ou placebo uma vez ao dia. O tratamento com Benzoato de Alogliptina 25 mg resultou em melhoras estatisticamente significantes em relação ao valor basal nos níveis de HbA1c e glicemia de jejum (GJ) em comparação ao placebo na semana 26 (Tabela 1). Um total de 8% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina 25 mg e 30% daqueles recebendo placebo necessitaram de terapia de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade ou IMC basal.

A redução média do peso corporal com Benzoato de Alogliptina foi semelhante ao placebo.

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 em um estudo, controlado por placebo, de monoterapia com Benzoato de Alogliptina*.

-	Benzoato de Alogliptina 25 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 128	N = 63
Valor basal (média)	7,9	8,0
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-0,6	0
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC de 95%)	-0,6‡ (-0,8, - 0,3)	-
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%	44% (58/131)‡	23% (15/64)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 129	N = 64
Valor basal (média)	172	173
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-16	11
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC de 95%)	-28‡ (-40, -15)	-

*População de intenção de tratamento, utilizando a última observação durante o estudo.
^†Médias dos quadrados mínimos ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica e duração do diabetes
^‡p<0,01 comparado ao placebo

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por ativo, um total de 655 pacientes (HbA1c média basal = 8,8%) foram randomizados para receber Benzoato de Alogliptina 25 mg isolado, pioglitazona 30 mg isolada, Benzoato de Alogliptina 12,5 mg com pioglitazona 30 mg ou Benzoato de Alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg uma vez ao dia. A administração concomitante de Benzoato de Alogliptina 25 mg com pioglitazona 30 mg resultou em melhoria estatisticamente significativa na HbA1c e GJ basal comparado o Benzoato de Alogliptina 25 mg isolado e a pioglitazona 30 mg isolada (Tabela 2). Um total de 3% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina 25 mg administrado concomitantemente com pioglitazona 30 mg, 11% daqueles recebendo Benzoato de Alogliptina 25 mg isolado e 6% daqueles recebendo pioglitazona 30 mg isolada necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade ou IMC basal.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre a pioglitazona isolada e Benzoato de Alogliptina quando administrados concomitantemente com pioglitazona.

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 em um estudo controlado por ativo de Benzoato de Alogliptina, pioglitazona e Benzoato de Alogliptina em combinação com pioglitazona*

-	Benzoato de Alogliptina 25 mg	Pioglitazona 30 mg	Benzoato de Alogliptina 25 mg+ pioglitazona 30 mg
HbA1c (%)	N=160	N=153	N=158
Valor basal (média)	8,8	8,8	8,8
Variação do valor basal (média ajustada)†	-1,0	-1,2	-1,7
Diferença de Benzoato de Alogliptina 25 mg (média ajustada † com IC de 95%)	-	-	-0,8† (-1,0, -0,5)
Diferença da pioglitazona 30 mg (média ajustada† com IC de 95%)	-	-	-0,6† (-0,8, -0,3)
% de pacientes (nM) alcançando HbA1C <7%	24% (40/164)	34% (55/163)	63% (103/164)‡
Glicemia de jejum (mg/dL)	N=162	N=157	N=162
Valor basal (média)	189	189	185
Variação do valor basal (média ajustada)†	-26	-37	-50
Diferença de Benzoato de Alogliptina 25 mg (média ajustada † com IC de 95%)	-	-	-24‡ (-34, -15)
Diferença da pioglitazona 30 mg (média ajustada† com IC de 95%)	-	-	-13‡ (-22, -4)

*População de intenção de tratar usando a última observação do estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, região geográfica e valor basal.
^‡ p<0,01 comparado com Benzoato de Alogliptina 25 mg ou pioglitazona 30 mg.

Em um estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, um total de 784 pacientes inadequadamente controlados com dieta e exercício isolados (HbA1c média basal = 8,4%) foram randomizados para 1 de 7 grupos de tratamento:

• Placebo, cloridrato de metformina 500 mg ou cloridrato de metformina 1000 mg duas vezes ao dia, Benzoato de Alogliptina 12,5 mg duas vezes ao dia ou Benzoato de Alogliptina 25 mg uma vez ao dia;
• Benzoato de Alogliptina 12,5 mg em combinação com cloridrato de metformina 500 mg ou cloridrato de metformina 1000 mg duas vezes ao dia.

Ambos os braços de tratamento com administração concomitante (Benzoato de Alogliptina 12,5 mg + cloridrato de metformina 500 mg e Benzoato de Alogliptina 12,5 mg + cloridrato de metformina 1000 mg) resultaram em melhoras significantes na HbA1c e na glicemia de jejum quando comparados com seus regimes individuais de alogliptina e metformina (Tabela 3). Os braços de administração concomitante demonstraram melhoras na glicemia pós-prandial de 2 horas (GPP) comparados com Benzoato de Alogliptina isolado ou metformina isolada (Tabela 3). Um total de 12,3% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina 12,5 mg + cloridrato de metformina 500 mg, 2,6% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina 12,5 mg + cloridrato de metformina 1000 mg, 17,3% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina 12,5 mg, 22,9% dos pacientes recebendo cloridrato de metformina 500 mg, 10,8% dos pacientes recebendo cloridrato de metformina 1000 mg e 38,7% dos pacientes recebendo placebo necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade, raça ou IMC basal.

A redução média do peso corporal foi semelhante entre a metformina isolada e Benzoato de Alogliptina quando coadministrado com metformina.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 para Benzoato de Alogliptina e metformina isolados e em combinação em pacientes com diabetes mellitus tipo 2*

-	Placebo	NE 12,5 mg 2x/dia	MET 500 mg 2x/dia	MET 1000 mg 2x/dia	NES 12,5 mg + MET 500 mg 2x/dia	NES 12,5 mg + MET 1000 mg 2x/dia
HbA1c	N=102	N=104	N=103	N=108	N=102	N=111
Valor basal (média)	8,5	8,4	8,5	8,4	8,5	8,4
Variação do valor basal (média ajustada†)	0,1	-0,6	-0,7	-1,1	-1,2	-1,6
Diferença da metformina (média ajustada† com 95% IC)	-	-	-	-	-0,6‡ (-0,9,-0,3)	-0,4‡ (-0,7,- 0,2)
Diferença de Benzoato de Alogliptina (média ajustada† com 95% IC)	-	-	-	-	-0,7‡ (-1,0,-0,41)	-1,0‡ (-1,3,- 0,7)
% de pacientes (n/N) atingindo HbA1c <7% §	4% (4/102)	20% (21/104)	27% (28/103)	34% (37/108)	47%‡ (48/102)	59%‡ (66/111)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N=105	N=106	N=106	N=110	N=106	N=112
Valor basal (média)	187	177	180	181	176	185
Variação do valor basal (média ajustada†)	12	-10	-12	-32	-32	-46
Diferença da metformina (média ajustada† com 95% IC)	-	-	-	-	-20‡ (-33,-8)	-14‡ (-26,-2)
Diferença de Benzoato de Alogliptina (média ajustada† com 95% IC)	-	-	-	-	-22‡ (-35,-10)	-36‡ (-49,- 24)
Glicemia de jejum de 2 horas (mg/dL)¶	N=26	N=34	N=28	N=37	N=31	N=37
Valor basal (média)	236	272	247	266	261	268
Variação do valor basal (média ajustada†)	-21	-43	-49	-54	-68	-86‡
Diferença da metformina (média ajustada† com 95% IC)	-	-	-	-	-19 (-49,11)	-32‡ (-58,-5)
Diferença de Benzoato de Alogliptina (média ajustada† com 95% IC)	-	-	-	-	-25 (-53,-3)	-43‡ (-70,- 16)

NES = Benzoato de Alogliptina; MET = cloridrato de metformina.
*População de intenção de tratar usando a última observação durante o estudo antes da descontinuação da medicação do estudo duplo-cego ou terapia de resgate com sulfonilureia para pacientes que necessitaram de resgate.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, região geográfica e valor basal.
^‡ p< 0,05 quando comparado com metformina e Benzoato de Alogliptina isolados
^§ Comparado usando regressão logística
^¶ População de intenção de tratar usando dados disponíveis na Semana 26.

Terapia combinada

Terapia combinada com metformina

Um total de 2081 pacientes com diabetes tipo 2 participou de dois estudos de 26 semanas, duplo-cegos, controlados por placebo para avaliar a eficácia e a segurança de Benzoato de Alogliptina como terapia adjuvante à metformina. Em ambos os estudos, os pacientes apresentavam controle inadequado com a metformina na dose de pelo menos 1500 mg por dia ou com a dose máxima tolerada. Todos os pacientes entraram em um período de observação de 4 semanas, simplescego, com placebo antes da randomização. Os pacientes que não atingiram os objetivos hiperglicêmicos préespecificados durante o período de tratamento de 26 semanas receberam terapia de resgate glicêmico.

No primeiro estudo de 26 semanas, controlado por placebo um total de 527 pacientes já recebendo metformina (HbA1c média basal = 8%) foram randomizados para receber Benzoato de Alogliptina 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de metformina (dose mediana = 1700 mg) durante o período de tratamento.

Benzoato de Alogliptina 25 mg em combinação com metformina resultou em melhora estatisticamente significativa em relação ao valor basal nos níveis de HbA1c e glicemia de jejum na semana 26 quando comparado ao placebo (Tabela 4). Um total de 8% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina 25 mg e 24% dos pacientes recebendo placebo necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1C não foi afetada por gênero, idade, IMC basal ou dose basal de metformina.

A redução média do peso corporal foi semelhante entre Benzoato de Alogliptina e placebo quando administrado em combinação com metformina.

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 em um estudo controlado por placebo de Benzoato de Alogliptina como terapia adicional à metformina*

	Benzoato de Alogliptina 25 mg + metformina	Placebo + metformina
HbA1c (%)	N = 203	N = 103
Valor basal (média)	7,9	8,0
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-0,6	-0,1
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC de 95%)	-0,5‡ (-0,7, -0,3)	-
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%	44% (92/207)‡	18% (19/104)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 204	N = 104
Valor basal (média)	172	180
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-17	0
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC de 95%)	-17‡ (-26, -9)	-

* População de intenção de tratamento, utilizando a última observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de metformina.
^‡ p < 0,001 em comparação ao placebo.

No segundo estudo de 26 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, um total de 1554 pacientes já recebendo metformina (HbA1c média basal = 8,5%) foram randomizados para um de 12 grupos de tratamento duplo-cego:

• Placebo;
• 12,5 mg ou 25 mg de Benzoato de Alogliptina isolado;
• 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona isolada ou 12,5 mg ou 25 mg de Benzoato de Alogliptina em combinação com 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona.

Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de metformina (dose mediana = 1700 mg) durante o período de tratamento. A coadministração de Benzoato de Alogliptina e pioglitazona resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA1c e na GJ comparado ao placebo, o Benzoato de Alogliptina isolado ou à pioglitazona isolada quando adicionados à terapia de base com metformina (Tabela 5, Figura 1). Além disso, as melhoras da HbA1c basal foram comparáveis entre Benzoato de Alogliptina isolado e pioglitazona isolada (15 mg, 30 mg e 45 mg) na Semana 26. Um total de 4%, 5% ou 2% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina 25 mg com 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona, 33% dos pacientes recebendo placebo, 13% dos pacientes recebendo Benzoato de Alogliptina 25 mg e 10%, 15% ou 9% dos pacientes recebendo 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazona isolada necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade ou IMC basal.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre pioglitazona isolada e Benzoato de Alogliptina quando coadministrado com pioglitazona.

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos em um estudo de 26 semanas de Benzoato de Alogliptina, pioglitazona e Benzoato de Alogliptina em combinação com pioglitazona quando adicionados à metformina*

	Placebo	NES 25 mg	PIO 15 mg	PIO 30 mg	PIO 45 mg	NES 25 mg + PIO 15 mg	NES 25 mg + PIO 30 mg	NES 25 mg + PIO 45 mg
HbA1C	N=126	N=123	N=127	N=123	N=126	N=127	N=124	N=126
Valor basal (média)	8,5	8,6	8,5	8,5	8,5	8,5	8,5	8,6
Variação do valor basal (média ajustada†)	-0,1	-0,9	-0,8	-0,9	-1,0	-1,3‡	-1,4‡	-1,6‡
Diferença da pioglitazona (média ajustada com 95% IC)	-	-	-	-	-	-0,5‡ (-0,7,- 0,3)	-0,5‡ (-0,7,- 0,3)	-0,6‡ (-0,8,- 0,4)
Diferença de Benzoato de Alogliptina (média ajustada com 95% IC)	-	-	-	-	-	-0,4‡ (-0,6,- 0,1)	-0,5‡ (-0,7,- 0,3)	-0,7‡ (-0,9,- 0,5)
Pacientes (%) atingindo HbA1C<7%	6% (8/129)	27% (35/129)	26% (33/129)	30% (38/129)	36% (47/129)	55% (71/130)‡	53% (69/130)‡	60% (78/130)‡
Glicemia de jejum (mg/dL)	N=129	N=126	N=127	N=125	N=129	N=130	N=126	N=127
Valor basal (média)	177	184	177	175	181	179	179	178
Variação do valor basal (média ajustada†)	7	-19	-24	-29	-32	-38‡	-42‡	-53‡
Diferença da pioglitazona (média ajustada com 95% IC)	-	-	-	-	-	-14‡ (-24,- 5)	-13‡ (-23,- 3)	-20‡ (-30,- 11)
Diferença de Benzoato de Alogliptina (média ajustada† com 95% IC)	-	-	-	-	-	-19‡ (-29,- 10)	-23‡ (-33,- 13)	-34‡ (-44,- 24)

NES = Benzoato de Alogliptina ; PIO = pioglitazona.
*População de intenção de tratar usando a última observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, região geográfica, dose de metformina e valor basal.
^‡ p< 0,01 quando comparado com doses correspondentes de pioglitazona e Benzoato de Alogliptina isolados.

Figura 1: Alteração da HbA1C basal na Semana 26 com Benzoato de Alogliptina e pioglitazona isolados e Benzoato de Alogliptina em combinação com pioglitazona quando adicionados à metformina

População de intenção de tratar usando a última observação realizada no estudo.

* P<0,001 comparado às doses correspondentes de Benzoato de Alogliptina isolado ou pioglitazona isolada

Legenda:
LS Mean Change in A1C (%): Variação na média dos mínimos quadrados da HbA1c (%).
Baseline mean A1C: HbA1C basal média.
Pioglitazone: pioglitazona.

Terapia combinada com tiazolidinediona

Em um estudo de 26 semanas controlado por placebo, um total de 493 pacientes inadequadamente controlados com tiazolidinediona isolada ou em combinação com metformina ou uma sulfonilureia (10 mg) (HbA1c média basal = 8%) foram randomizados para receber Benzoato de Alogliptina 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de pioglitazona (dose mediana = 30 mg) durante o período de tratamento; aqueles que também foram tratados anteriormente com metformina (dose mediana = 2000 mg) ou sulfonilureia (dose mediana = 10 mg) antes da randomização foram mantidos na terapia combinada durante o período de tratamento. Todos os pacientes foram incluídos em um período de observação de 4 semanas, simples-cego, com placebo antes da randomização. Os pacientes que não alcançaram os objetivos glicêmicos pré-especificados durante o período de 26 semanas de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de Benzoato de Alogliptina 25 mg uma vez ao dia à terapia com pioglitazona resultou em melhora estatisticamente significativa em relação ao valor basal de HbA1c e glicemia de jejum na Semana 26 em comparação ao placebo (Tabela 7). Um total de 9% dos pacientes que estavam recebendo Benzoato de Alogliptina 25 mg e 12% dos pacientes recebendo placebo necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1c não foi afetada por gênero, idade, IMC basal ou dose basal de pioglitazona.

Reduções clinicamente significativas na HbA1c foram observadas com Benzoato de Alogliptina comparada com placebo independentemente se os indivíduos estivessem recebendo tratamento concomitante com metformina ou sulfonilureia (-0,2% placebo versus -0,9% Benzoato de Alogliptina) ou pioglitazona isolada (0% placebo versus -0,52% Benzoato de Alogliptina).

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre Benzoato de Alogliptina e placebo quando administrados em combinação com pioglitazona.

Tabela 6: Parâmetros glicêmicos em um estudo de 26 semanas, controlado por placebo, de Benzoato de Alogliptina como terapia adicional à pioglitazona*

-	Benzoato de Alogliptina 25 mg + pioglitazona ± metformina ± sulfonilureia	Placebo + pioglitazona ± metformina ± sulfonilureia
HbA1c (%)	N = 195	N = 95
Valor basal (média)	8,0	8,0
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-0,8	-0,2
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC de 95%)	-0,6‡ (-0,8, -0,4)	-
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%	49% (98/199)‡	34% (33/97)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 197	N = 97
Valor basal (média)	170	172
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-20	-6
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC de 95%)	-14‡ (-23, -5)	-

* População de intenção de tratar, utilizando a última observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica, regime terapêutico basal (pioglitazona, pioglitazona+metformina ou pioglitazona+sulfonilureia) e dose basal de pioglitazona.
^‡ p < 0,01 em comparação ao placebo.

Terapia combinada com pioglitazona e metformina

Em um estudo de 52 semanas, com comparador ativo, um total de 803 pacientes com controle inadequado (HbA1C média = 8,2%) em um regime atual de pioglitazona 30 mg e pelo menos 1500 mg de metformina por dia, ou a dose máxima tolerada, foram randomizados para receber a adição de Benzoato de Alogliptina 25 mg ou a titulação de pioglitazona de 30 mg para 45 mg depois de período de observação de 4 semanas, simples-cego, com placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de metformina (dose mediana = 1700 mg). Os pacientes que não alcançaram os objetivos hiperglicêmicos pré-especificados durante o período de 52 semanas de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

Em combinação com pioglitazona e metformina, Benzoato de Alogliptina 25 mg mostrou-se estatisticamente superior em reduzir a HbA1C e a glicemia de jejum comparado com a titulação de pioglitazona de 30 mg para 45 mg na Semana 26 e na Semana 52 (Tabela 8; resultados apenas para a Semana 52). Um total de 11% dos pacientes no grupo de tratamento com Benzoato de Alogliptina 25 mg e 22% dos pacientes no grupo de titulação da pioglitazona necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora na HbA1C não foi afetada por gênero, idade, raça, ou IMC basal.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante em ambos os braços do tratamento.

Tabela 7: Parâmetros glicêmicos em um estudo de 52 semanas, controlado, de Benzoato de Alogliptina como terapia combinada com pioglitazona e metformina*

-	Benzoato de Alogliptina 25 mg + pioglitazona 30 mg + metformina	Pioglitazona 45 mg + metformina
HbA1c (%)	N = 397	N = 394
Valor basal (média)	8,2	8,1
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-0,7	-0,3
Diferença em relação a pioglitazona 45 mg + metformina (média ajustada† com IC de 95%)	-0,4‡ (-0,5, -0,3)	-
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%c	33% (134/404)§	21% (85/399)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 399	N = 396
Valor basal (média)	162	162
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-15	-4
Diferença em relação em relação a pioglitazona 45 mg + metformina (média ajustada† com IC de 95%)	-11§ (-16, -6)	-

* População de intenção de tratamento, utilizando a última observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica, e dose basal de metformina.
^‡ Não inferior e estatisticamente superior a metformina+pioglitazona ao nível de significância unicaudal de 0,025.
^§ p<0,001 comparado a pioglitazona 45 mg + metformina.

Terapia combinada com sulfonilureia

Um estudo duplo-cego de 26 semanas de duração foi realizado para a avaliar a eficácia e a segurança de Benzoato de Alogliptina como terapia adicional à gliburida em pacientes com diabetes tipo 2. Um total de 500 pacientes inadequadamente controlados com sulfonilureia (HbA1c média basal = 8,1%) foram randomizados para receber Benzoato de Alogliptina 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de gliburida (dose média = 10 mg) durante o período de tratamento. Todos os pacientes foram incluídos em um período de observação de 4 semanas, simples-cego, com placebo antes da randomização. Os pacientes que não alcançaram os objetivos glicêmicos específicos definidos pelo estudo durante o período de 26 semanas de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de Benzoato de Alogliptina 25 mg uma vez ao dia à terapia com gliburida resultou em melhoras estatisticamente significativas em relação ao valor basal nos níveis de HbA1c na semana 26 em comparação à adição de placebo (Tabela 8). As melhorias na GJ observadas com Benzoato de Alogliptina 25 mg não foram estatisticamente significativas em comparação com placebo. Um total de 16% dos pacientes que receberam Benzoato de Alogliptina 25 mg e 28% dos que receberam placebo necessitaram de resgate glicêmico.

A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade, IMC basal ou dose basal de gliburida.

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre Benzoato de Alogliptina e placebo quando administrados em combinação com gliburida.

Tabela 8: Parâmetros glicêmicos em um estudo de 26 semanas, controlado por placebo, de Benzoato de Alogliptina como terapia adicional à gliburida*

-	Benzoato de Alogliptina 25 mg + gliburida	Placebo + gliburida
HbA1c (hemoglobina glicada) (%)	N = 197	N = 97
Valor basal (média)	8,1	8,2
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†	-0,5	0
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC de 95%)	0,5‡ (-0,7, -0,3)	-
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%	35% (69/198) ‡	18% (18/99)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 198	N = 99
Valor basal (média)	174	177
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada† )	-8	2
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com IC de 95%)	-11 (-22, 1)	-

*População de intenção de tratamento, utilizando a última observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de gliburida
^‡ p < 0,001 em comparação ao placebo.

Terapia combinada com insulina

Um estudo duplo-cego de 26 semanas de duração, com um total de 390 pacientes inadequadamente controlados com insulina isolada (42%) ou em combinação com metformina (58%) (HbA1c média basal = 9,3%) foram randomizados para receber Benzoato de Alogliptina 12,5 mg, Benzoato de Alogliptina 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos nos seus esquemas posológicos de insulina (dose média = 55 UI) na randomização e aqueles previamente tratados com insulina em combinação com a metformina (dose média = 1700 mg) antes da randomização continuaram com o regime de combinação durante o período de tratamento. Os pacientes incluídos no estudo podiam estar em uso de insulina de ação rápida, lenta ou ultra-lenta (basal) ou em uso de insulina mista. Os pacientes que não alcançaram os objetivos hiperglicêmicos específicos durante os 26 meses de tratamento receberam terapia de resgate glicêmico.

A adição de Benzoato de Alogliptina 25 mg uma vez ao dia à terapia com insulina resultou em melhoras estatisticamente significativas em relação ao valor basal nos níveis de HbA1c e GJ na semana 26 em comparação à adição de placebo (Tabela 9). Um total de 20% dos pacientes que receberam Benzoato de Alogliptina 25 mg e 40% daqueles que receberam placebo necessitaram de resgate hiperglicêmico.

A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade, IMC basal ou dose basal diária de insulina.

Reduções clínicas significativas de HbA1c foram observadas com Benzoato de Alogliptina comparado ao placebo independentemente se os pacientes também receberem terapia concomitante com metformina e insulina (-0,2% de placebo versus -0,8% de Benzoato de Alogliptina) ou insulina isolada (0,1% de placebo versus 0,7% de Benzoato de Alogliptina).

O aumento médio do peso corporal foi semelhante entre Benzoato de Alogliptina e placebo quando administrados em combinação com insulina.

Tabela 9: Parâmetros glicêmicos em um estudo de 26 semanas, controlado por placebo, de Benzoato de Alogliptina como terapia adicional à insulina*

-	Benzoato de Alogliptina 25 mg + Insulina ± metformina	Placebo + Insulina ± metformina
HbA1c (hemoglobina glicada) (%)	N = 126	N = 126
Valor basal (média)	9,3	9,3
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-0,7	-0,1
Diferença em relação ao placebo (média ajustada com IC DE 95%†)	-0,6‡ (-0.8, -0.4)	-
% de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%	8% (10/129)	1% (1/129)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 128	N = 127
Valor basal (média)	186	196
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†)	-12	6
Diferença em relação ao placebo (média ajustada com IC de 95%†)	-18‡ (-33, -2)	-

* População de intenção de tratamento, utilizando a última observação durante o estudo.
^† Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica, regime de tratamento basal (insulina ou insulina+metformina) e dose basal diária inicial de insulina.
^‡ p < 0,05 em comparação ao placebo.

Características Farmacológicas 

---

Mecanismo de Ação

Concentrações aumentadas dos hormônios incretina, tais como o peptídio glucagon símile 1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados na corrente sanguínea a partir do intestino delgado em resposta ao consumo de uma refeição. Estes hormônios provocam a secreção de insulina dependente de glicose pelas células beta pancreáticas, mas são inativados pela enzima DPP-4 dentro de minutos. O GLP-1 também reduz a secreção de glucagon a partir das células alfa pancreáticas, reduzindo a produção hepática de glicose.

Em pacientes que apresentam diabetes tipo 2, há redução dos níveis de GLP-1 mas a resposta da insulina ao GLP-1 é preservada. A alogliptina é um inibidor da DPP-4 que torna mais lenta a inativação dos hormônios incretina, aumentando, dessa forma, suas concentrações na corrente sanguínea e reduzindo as concentrações da glicemia em jejum e pós-prandial de maneira dependente da glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A alogliptina ligase seletivamente a e inibe a atividade da DPP-4, mas não a atividade da DPP-8 ou da DPP-9 in vitro, em concentrações próximas das exposições terapêuticas.

Propriedades Farmacodinâmicas

A administração de dose única de Benzoato de Alogliptina a indivíduos sadios resultou em inibição máxima da DPP-4 no período de 2 a 3 horas após a administração e excedeu 93% na faixa de doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição de DPP-4 permaneceu acima de 80% após 24 horas para doses de  25 mg. As exposições máxima e total ao GLP-1 ativo durante 24 horas nas doses de Benzoato de Alogliptina de 25 mg até 200 mg foram 3 a 4 vezes mais elevadas com Benzoato de Alogliptina em comparação ao placebo. Em um estudo de 16 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, Benzoato de Alogliptina 25 mg causou diminuição do glucagon pós-prandial, enquanto aumentou os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial em comparação ao placebo durante um período de 8 horas depois de uma refeição padronizada. Não está claro se estes achados estão relacionados com as variações no controle glicêmico geral em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo, Benzoato de Alogliptina 25 mg provocou reduções na glicemia pós-prandial de 2 horas comparado ao placebo (-30 mg/dL versus17 mg/dL, respectivamente).

A administração de doses múltiplas de alogliptina a pacientes que apresentavam diabetes tipo 2 também causou inibição máxima de DPP-4 dentro de 1 a 2 horas e excedeu 93% com todas as doses (25 mg, 100 mg e 400 mg) depois de uma dose única e depois de 14 dias de administração uma vez ao dia. Com estas doses de Benzoato de Alogliptina, a inibição de DPP-4 permaneceu acima de 81% em 24 horas após 14 dias de administração.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo randomizado, controlado por placebo, de 4 braços e grupo paralelo, 257 pacientes receberam 50 mg de alogliptina, 400 mg de alogliptina, 400 mg de moxifloxacina ou placebo uma vez ao dia por um total de 7 dias.

Não foi observado aumento no QTc com nenhuma das doses de alogliptina. Com a dose de 400 mg, as concentrações plasmáticas máximas de alogliptina foram 19 vezes maiores que as concentrações máximas depois da dose clínica máxima recomendada de 25 mg.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Benzoato de Alogliptina foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2.

Após a administração de doses orais únicas de até 800 mg em indivíduos sadios, a concentração plasmática máxima da alogliptina (T_max mediano) ocorreu 1 a 2 horas após a administração. Na dose clínica máxima recomendada de 25 mg, Benzoato de Alogliptina foi eliminado com meia-vida terminal média (T1/2) de aproximadamente 21 horas.

Após a administração de doses múltiplas de até 400 mg por 14 dias em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2, o acúmulo de alogliptina foi mínimo, com aumentos nas exposições total e máxima de 34% e 9%, respectivamente. As exposições total e máxima à alogliptina foram elevadas de modo proporcional com doses únicas e múltiplas de alogliptina entre 25 mg e 400 mg. O coeficiente de variação entre indivíduos para a ASC da alogliptina foi 17%. A farmacocinética de Benzoato de Alogliptina também se mostrou similar em indivíduos sadios e em pacientes que apresentavam diabetes tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de Benzoato de Alogliptina é aproximadamente 100%. A administração de Benzoato de Alogliptina com uma refeição rica em lípides não resultou em alteração nas exposições total e máxima à alogliptina. Portanto, Benzoato de Alogliptina poderá ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Após uma infusão intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina a indivíduos sadios, o volume de distribuição durante a fase terminal foi de 417 litros, indicando que o fármaco é bem distribuído aos tecidos.

Alogliptina apresenta ligação de 20% às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A alogliptina não sofre metabolismo extenso e 60%-71% da dose é excretada como fármaco não metabolizado na urina.

Foram detectados dois metabólitos menores após a administração de uma dose oral de [¹⁴C] alogliptina: alogliptina N-desmetilada, M-I (<1% do composto precursor) e alogliptina N-acetilada, M-II (<6% do composto precursor). M-I é um metabólito ativo e um inibidor da DPP-4, similar à molécula precursora; M-II não apresenta qualquer atividade inibidora em relação à DPP-4 ou a outras enzimas relacionadas à DPP. Dados in vitro indicam que a CYP2D6 e a CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina.

A alogliptina existe predominantemente como o enantiômero (R) (>99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo ao enantiômero (S). O enantiômero (S) não é detectável na dose clínica máxima recomendada de 25 mg.

Excreção

A via de eliminação primária da radioatividade derivada da [14C] alogliptina ocorreu por excreção renal (76%), com 13% recuperados nas fezes, atingindo uma recuperação total de 89% da dose radioativa administrada. A depuração renal da alogliptina (9,6 L/h) indica alguma secreção tubular renal ativa e a depuração sistêmica foi 14,0 L/h.

Populações Específicas

Insuficiência renal

Um estudo aberto de dose única foi conduzido para avaliar a farmacocinética da alogliptina na dose de 50 mg em pacientes que apresentavam insuficiência renal crônica, em comparação a controles sadios.

Em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina (CrCl) ≥60 a <90 mL/min), observou-se um aumento aproximado de 1,2 vezes na ASC da alogliptina. Como aumentos dessa magnitude não são considerados clinicamente relevantes, o ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve não é recomendado.

Em pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl) ≥30 a <60 mL/min), observou-se um aumento aproximado de 2 vezes na ASC plasmática. Para manutenção de exposições sistêmicas semelhantes de Benzoato de Alogliptina àquelas observadas em função renal normal, a dose recomendada é de 12,5 mg uma vez ao dia para pacientes com insuficiência renal moderada.

Em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl) ≥15 a <30 mL/min) e pacientes apresentando insuficiência renal crônica terminal (CrCl < 15 mL/min ou que requerem diálise), observou-se um aumento aproximado de 3 a 4 vezes na ASC plasmática de alogliptina, respectivamente. Aproximadamente 7% da droga foi removida em sessões de diálise de 3 horas. Benzoato de Alogliptina não recomendado para pacientes com insuficiência renal grave ou com doença renal em fase terminal que necessitam de hemodiálise nas doses usuais.

Insuficiência hepática

A exposição total à alogliptina foi aproximadamente 10% menor e a exposição máxima foi aproximadamente 8% menor em pacientes com comprometimento hepático moderado, em comparação aos indivíduos sadios. A magnitude destas reduções não foi considerada clinicamente significativa. Pacientes que apresentam comprometimento hepático grave (Child-Pugh Grau C) não foram estudados. Deve-se ter cautela ao administrar Benzoato de Alogliptina para pacientes com doença hepática.

Gênero

Não é necessário ajuste da dose de Benzoato de Alogliptina com base no gênero. O gênero não causou qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptina.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose de Benzoato de Alogliptina com base na idade. A idade não causou qualquer efeito significativo na farmacocinética da alogliptina.

Crianças

Não foram realizados estudos que caracterizam a farmacocinética da alogliptina em pacientes pediátricos.

Raça

Não é necessário ajuste da dose de Benzoato de Alogliptina com base na raça. A raça (branca, negra e asiática) não causou qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptina.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade

Ratos receberam doses de 75, 400 e 800 mg/kg/dia de alogliptina durante dois anos.

Não foram observados tumores relacionados ao fármaco com até 75 mg/kg ou aproximadamente 32 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição da ASC. Em doses maiores (aproximadamente 308 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg), uma combinação de adenomas e carcinomas de célula C da tireóide aumentou em ratos machos mas não em fêmeas. Não foram observados tumores relacionados ao fármaco em camundongos depois da administração de 50, 150 ou 300 mg/kg/dia de alogliptina por dois anos ou até aproximadamente 51 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição da ASC.

A alogliptina não foi mutagênica ou clastogênica no teste de Ames com S. typhimurium e E. coli, com e sem ativação metabólica, ou no ensaio citogenético em células de linfoma de camundongo. A alogliptina foi negativa no estudo in vivo de micronúcleo de camundongo.

Em um estudo de fertilidade em ratos, a alogliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento ou fertilidade em dose de até 500 mg/kg/dia ou aproximadamente 172 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg com base na exposição da ASC.

Dados sobre interações medicamentosas

Avaliação in vitro das interações medicamentosas

Estudos in vitro indicam que a alogliptina não é indutora de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ou inibidora de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes.

Avaliação in vivo das interações medicamentosas

Efeitos da alogliptina na farmacocinética de outros fármacos

Em estudos clínicos, a alogliptina não elevou de modo significativo a exposição sistêmica aos fármacos a seguir que são metabolizados pelas isozimas CYP ou que são excretados inalterados na urina (Figura 2). Não é recomendado ajuste da dose de Benzoato de Alogliptina com base nos resultados dos estudos farmacocinéticas descritos.

Figura 2: Efeito da alogliptina na exposição farmacocinética a outros fármacos

* A varfarina foi administrada uma vez ao dia em uma dose estável na faixa de 1 mg – 10 mg. A alogliptina não teve efeito significante no tempo de protrombina (TP) ou na Razão Internacional Normalizada (INR).
** Cafeína (substrato de 1A2), tolbutamida (substrato de 2C9), dextrometorfano (substrato de 2D6), midazolam (substrato de 3A4) e fexofenadina (substrato de P-gp) foram administrados como um coquetel.

Efeitos de outros fármacos na farmacocinética da alogliptina

Não há alterações clinicamente significantes na farmacocinética da alogliptina quando Benzoato de Alogliptina é administrado concomitantemente com os fármacos descritos abaixo (Figura 3).

Figura 3: Efeito de outros fármacos na exposição farmacocinética da alogliptina

Nesina deve ser conservado na embalagem original e à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimido revestido 12,5 mg

O comprimido revestido de Nesina 12,5 mg é a amarelo, oval, biconvexo.

Comprimido revestido 25 mg

O comprimido revestido de Nesina 25 mg é vermelho claro, oval, biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.7817.0906

Farm. Resp.:
Luciana Lopes da Costa
CRF-GO nº 2.757

Fabricado e embalado (embalagem primária e secundária) por:
Takeda Pharma Ltda
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5
Ed. CQ - Jaguariúna - SP

Ou

Fabricado e embalado (embalagem primária) por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5
Ed. CQ - Jaguariúna - SP

Embalado (embalagem secundária) por:
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A
VPR 1 - Quadra 2-A – Módulo 4
Daia - Anápolis - GO

Registrado por:
Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.
Rua Bonnard (Green Valley I) nº 980 - Bloco 12 - Nível 3 - Sala A - Alphaville Empresarial
Barueri - SP - CEP 06465-134
C.N.P.J.: 61.082.426/0002-07
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.