NovoRapid 100U/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 10mL de solução de uso subcutâneo

Não use NovoRapid^®:

• Se você é alérgico (hipersensível) à insulina asparte ou a qualquer um dos componentes de NovoRapid^®;
• Se você sentir sintomas de hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue);
• Se a tampa protetora estiver solta ou faltando. Cada frasco-ampola tem uma tampa protetora plástica a prova de adulteração. Se ela não estiver em perfeitas condições quando você adquirir o frasco, devolva-o ao seu fornecedor;
• Se não foi armazenado corretamente ou se foi congelado;
• Se a insulina não estiver límpida e incolor.

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 ano de idade.

Se você utiliza apenas um tipo de insulina:

1. Aspire para a seringa um volume de ar igual à dose de insulina que você vai injetar. Injete o ar dentro do frasco-ampola;
2. Vire o frasco-ampola e a seringa de cabeça para baixo e aspire a dose correta de insulina para a seringa. Retire a agulha do frasco-ampola. A seguir retire o ar da seringa e verifique se a dose está correta.

Se você precisa misturar dois tipos de insulina:

1. Antes de usar, role a insulina NPH entre as mãos até que o líquido esteja uniformemente branco e opaco.
2. Coloque na seringa a mesma quantidade de ar que a dose da insulina NPH. Injete o ar no frasco contendo a insulina NPH e retire a agulha.
3. Coloque na seringa a mesma quantidade de ar que a dose de NovoRapid^®. Injete o ar no frasco contendo NovoRapid^®. Coloque o frasco e a seringa de cabeça para baixo e retire a dose prescrita de NovoRapid^®. Retire o ar da seringa e verifique se a dose está correta.
4. Insira a agulha no frasco da insulina NPH, vire o frasco para e a seringa ao de cabeça para baixo e retire a dose prescrita. Retire o ar da seringa e verifique a dose. Injete a mistura imediatamente.
5. Misture sempre NovoRapid^® e a insulina NPH na mesma sequência.

Siga as instruções dadas pelo seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Como aplicar esta insulina

• Aplique a insulina sob a pele. Use a técnica de aplicação recomendada pelo seu médico ou enfermeiro.
• Mantenha a agulha sob a pele durante pelo menos 6 segundos para certificar-se de que a dose completa foi aplicada.

Para uso em sistema de bomba de infusão

NovoRapid^® nunca deve ser misturado com um outro tipo de insulina quando usado em bomba de infusão.

Siga as instruções e recomendações do seu médico sobre o uso de NovoRapid^® em uma bomba de infusão.

• Antes de utilizar NovoRapid^® na bomba de infusão você deve ter recebido instruções amplas de uso e informações sobre quaisquer ações a serem tomadas em caso de doença, taxas muito altas ou muito baixas de açúcar no sangue ou falha do sistema de bomba;
• Antes de inserir a agulha, utilize água e sabão para lavar suas mãos e a pele onde a agulha será inserida, a fim de evitar qualquer infecção no local da infusão;
• Quando você estiver preenchendo um novo reservatório, certifique-se de não deixar bolhas grandes de ar no interior da seringa ou do cateter;
• A troca do conjunto de infusão (cateter e agulha) deve ser realizada de acordo com as instruções fornecidas com o conjunto de infusão.

Para se obter o benefício da infusão de insulina, e para detectar um possível mau funcionamento da bomba de insulina, é recomendável que você meça o seu nível de açúcar no sangue regularmente.

O que fazer no caso do sistema de bomba falhar

Você sempre deve ter uma insulina alternativa disponível para injeção sob a pele no caso do sistema de bomba de infusão falhar.

Converse com seu médico ou enfermeiro sobre sua dose de insulina. Certifique-se de que você utiliza NovoRapid^® frasco-ampola conforme seu médico recomendou e siga suas orientações com cuidado. Se o seu médico trocou seu tipo ou marca de insulina para outra, a sua dose poderá necessitar de ajustes feitos por ele. Não mude a sua insulina, a menos que o seu médico indique.

Faça uma refeição ou um lanche contendo carboidratos dentro de 10 minutos após a aplicação para evitar hipoglicemia. NovoRapid^® é geralmente administrado imediatamente antes da refeição. Quando necessário, NovoRapid^® pode ser usado logo após a refeição.

NovoRapid^® é para injeção sob a pele (via subcutânea) ou por meio de sistema de bomba para infusão de insulina. NovoRapid^® também pode ser administrado diretamente na veia (via intravenosa) por profissionais de saúde. Nunca injete a insulina diretamente no músculo (via intramuscular).

Sempre alterne os locais em que você injeta, dentro da mesma região, para diminuir o risco de formação de caroços ou lesões na pele.

Os melhores lugares para você se aplicar são:

• A parte da frente da sua cintura (abdômen), a parte superior dos braços, parte da frente das suas coxas ou os glúteos. A insulina agirá mais rapidamente se for injetada na parte da frente da sua cintura. Você deve medir seu nível de açúcar no sangue regularmente.

A insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) é o único tipo de insulina que pode ser misturada com NovoRapid^® e a mistura deve injetada imediatamente sob a pele (via subcutânea). NovoRapid^® deve ser aspirado para a seringa antes de aspirar a sua insulina NPH.

Posologia do NovoRapid

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NovoRapid^® apresenta início de ação mais rápido e com menor duração da ação do que a insulina humana regular. Devido ao início de ação mais rápido, NovoRapid^® deve ser usado imediatamente antes da refeição ou quando necessário logo após a refeição. Devido à menor duração de ação, NovoRapid^® apresenta um menor risco de causar episódios de hipoglicemia noturna. A dose de NovoRapid^® é individual e determinada de acordo com as necessidades do paciente. Normalmente, deve ser utilizado em associação com uma insulina de ação intermediária ou de ação prolongada utilizada pelo menos uma vez ao dia. A necessidade individual de insulina em adultos e crianças está normalmente entre 0,5 e 1,0 U/kg/dia. Em um tratamento de regime basal-bolus, 50 a 70% da insulina necessária pode ser fornecida por NovoRapid^® e o restante por insulina de ação intermediária ou de ação prolongada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de aplicar sua insulina, a sua glicemia pode aumentar muito. Isso é chamado de hiperglicemia. Isto também pode acontecer:

• Se você tomar repetidamente menos insulina do que o necessário;
• Se você tiver uma infecção ou febre;
• Se você comer mais do que o habitual;
• Se você se exercitar menos do que o usual.

Os sinais de alerta aparecem gradualmente. Eles incluem:

Aumento da micção, sede, falta de apetite, malestar (náuseas ou vômitos), sonolência ou fadiga, pele seca e corada, boca seca e hálito com cheiro de fruta (acetona). Se você sentir qualquer um desses sintomas, meça seu açúcar no sangue, teste sua urina para detectar cetonas, se possível, e procure auxílio médico imediatamente. Estes sinais podem indicar uma condição séria chamada cetoacidose diabética (acúmulo de ácido no sangue, pois o organismo está utilizando gordura ao invés de açúcar) que, se não for tratada, pode resultar em coma diabético e consequentemente morte.

Se você apresentar qualquer um desses sinais, teste seu nível de açúcar no sangue, se possível teste sua urina para cetonas, e procure orientação médica imediatamente.

Se você parar de usar sua insulina:

Isto pode levar a hiperglicemia grave (nível de açúcar no sangue muito alto) e cetoacidose. Não pare de usar sua insulina sem conversar com seu médico, ele lhe dirá o que é necessário fazer.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Leia toda a bula com atenção antes de começar a usar este medicamento.

Mantenha esta bula com você. Você pode precisar lê-la novamente.

Se você tiver dúvidas adicionais, pergunte ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Este medicamento foi prescrito para você. Não o dê para outras pessoas, pois poderá causar danos até mesmo se os sintomas forem semelhantes aos seus.

Se qualquer efeito colateral ficar sério, ou se você notar qualquer efeito colateral não mencionado nesta bula, consulte seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Antes de usar NovoRapid^®

• Verifique o rótulo para ter certeza de que é o tipo correto de insulina;
• Retire a tampa protetora.

Tenha cuidado especial ao usar NovoRapid^®

• Se você tiver problema nos rins ou fígado, ou com suas glândulas suprarrenais, hipófise ou tireoide;
• Se você se exercitar mais do que o usual ou se você quiser alterar sua alimentação habitual, já que isso pode afetar seu nível de açúcar no sangue;
• Se você estiver doente: continue usando sua insulina e consulte seu médico;
• Se você for viajar para o exterior: viajar por zonas de fuso horário diferentes pode afetar sua necessidade de insulina e o horário de suas aplicações. Consulte seu médico se você está planejando viajar.

Crianças

NovoRapid^® pode ser usado em crianças a partir de 1 ano de idade preferencialmente à insulina humana regular, quando for necessário um início de ação rápido. Por exemplo, quando é difícil definir a dosagem para a criança em relação ao tamanho das refeições, antes delas serem finalizadas.

Gravidez e Amamentação

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de usar qualquer medicamento.

Se você está grávida, planejando engravidar ou amamentando, procure seu médico para orientação.

NovoRapid^® pode ser usado durante a gravidez e a amamentação. Sua dose de insulina poderá ser ajustada durante a gravidez e após o parto. O controle cuidadoso do diabetes, principalmente a prevenção da hipoglicemia, é importante para a saúde do seu bebê.

Se você está grávida não pare de usar sua insulina e procure orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento pode ser utilizado durante a gravidez desde que sob prescrição médica ou do cirurgião dentista.

Dirigindo e usando máquinas

Se seu nível de açúcar no sangue estiver baixo ou alto, sua concentração e capacidade de reagir podem ser afetadas e, portanto, a sua habilidade para dirigir ou operar máquinas também. Tenha em mente que isto pode por você ou os outros em risco.

Pergunte ao seu médico se você pode dirigir um carro:

• Se você tem hipoglicemias frequentemente;
• Se você tem dificuldade em reconhecer uma hipoglicemia.

NovoRapid^® apresenta um efeito rápido, porém, se ocorrer hipoglicemia, ela pode se instalar logo após a aplicação, quando comparado à insulina humana regular.

Alterações da pele no local da aplicação

O local da aplicação deve ser alternado para ajudar a prevenir alterações no tecido adiposo sob a pele, tais como espessamento da pele, encolhimento da pele ou caroços sob a pele. A insulina pode não funcionar muito bem se você aplicar em uma área irregular, encolhida ou mais espessa. Informe o seu médico se você detectar quaisquer alterações da pele no local da aplicação. Informe o seu médico se atualmente você estiver aplicando nessas áreas afetadas antes de começar a aplicar em uma área diferente. O seu médico pode pedir-lhe para verificar mais frequentemente o nível de açúcar no sangue e ajustar a dose de insulina ou de outros medicamentos antidiabéticos.

Este medicamento pode causar doping.

Assim como qualquer medicamento, NovoRapid^® pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os pacientes os apresentem.

Os efeitos colaterais podem ocorrer com certas frequências, que são definidas como:

• Muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Raro: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Muito raro: ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento.

Reação muito comum

• Baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia).

Reação incomum

• Sinais de alergia: podem ocorrer reações (dor, vermelhidão, urticária, inflamação, inchaço e coceira) no local da injeção (reações alérgicas locais). Estes sinais geralmente desaparecem após algumas semanas de tratamento. Se não desaparecerem, consulte seu médico. Consulte seu médico imediatamente:
  • Se os sinais de alergia se espalharem para outras partes do seu corpo;
  • Se você repentinamente se sentir indisposto, começar a transpirar, sentir mal-estar (vômito), tiver dificuldade para respirar, tiver batimentos cardíacos rápidos, sentir-se tonto;
• Distúrbios visuais: quando você inicia o tratamento com insulina, você pode ter alterações de visão, porém a reação é, geralmente, passageira;
• Alterações de pele no local da aplicação: Se você aplicar insulina no mesmo local, o tecido gorduroso (adiposo) pode encolher (lipoatrofia) ou aumentar (lipohipertrofia) (podem ocorrer em até 1 em 100 pacientes). Caroços sob a pele também podem ser causados pelo acúmulo de uma proteína chamada amilóide (amiloidose cutânea, a frequência com que isso ocorre é desconhecida). A insulina pode não funcionar muito bem se você aplicar em uma área irregular, encolhida ou mais espessa. Alterne o local da aplicação a cada aplicação para ajudar a prevenir essas alterações na pele.
• Inchaço das articulações: Quando você inicia o tratamento com insulina, a retenção de água pode causar inchaço dos tornozelos e outras articulações. Geralmente, isso desaparece logo;
• Retinopatia diabética (uma doença dos olhos relacionada ao diabetes que pode levar a perda da visão): Se você tem retinopatia diabética e sua glicemia melhorou muito rápido, a retinopatia pode piorar. Consulte seu médico.

Reação rara

• Neuropatia dolorosa (dor devido à lesão no nervo, associada ao diabetes): se o seu nível de glicose (açúcar) no sangue melhorar muito rapidamente, você pode sentir dor. Isto é chamado neuropatia dolorosa aguda e é, geralmente, passageira.

Reação muito rara

• Reação alérgica grave a NovoRapid^® ou a um de seus componentes (chamada de reação alérgica sistêmica).

Se algum dos efeitos colaterais se agravar ou se você perceber quaisquer efeitos colaterais não mencionados nesta bula, informe o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Se você tem função reduzida dos rins ou do fígado, ou se você tem mais de 65 anos, você deve verificar seu nível de açúcar no sangue mais regularmente e conversar com seu médico sobre alterações na sua dose de insulina.

Solução injetável - insulina asparte, 100 U/mL em um frasco-ampola.

Embalagem contendo 1 frasco-ampola, com 10 mL.

Via subcutânea e intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 ano.

Cada mL da solução contém:

100 U de insulina asparte (equivalente a 3,5 mg).

Excipientes: glicerol, fenol, metacresol, cloreto de zinco, cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico dihidratado, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

O frasco-ampola contém 10 mL de solução injetável, correspondente a 1000 U de insulina asparte obtida por tecnologia do DNA recombinante.

Se você usar insulina em excesso, seu açúcar no sangue pode ficar muito baixo (isto é chamado de hipoglicemia ou hipo). Isto também pode acontecer:

• Se você comer muito pouco ou não fizer uma refeição;
• Se você fizer mais exercícios que o habitual.

Os sinais de alerta de uma hipoglicemia podem aparecer de repente e podem incluir:

• Suor frio, pele fria e pálida, dor de cabeça, batimentos cardíacos rápidos, mal-estar, fome excessiva, alterações temporárias na visão, sonolência, cansaço e fraqueza incomuns, nervosismo ou tremor, ansiedade, confusão mental e dificuldade de concentração.

Se você sentir sinais de hipoglicemia:

• Coma um alimento açucarado e então meça seu açúcar no sangue.

Se o seu nível de açúcar no sangue estiver muito baixo:

• Coma um pouco de açúcar ou um alimento açucarado (doces, biscoitos, suco de fruta), depois descanse. Sempre carregue consigo doces, biscoitos ou suco de fruta, por precaução.

Quando os sintomas de hipoglicemia tiverem desaparecido ou quando os níveis de glicose no sangue estiverem estáveis, continue seu tratamento com insulina.

Informe às pessoas relevantes que você tem diabetes e quais podem ser as consequências, incluindo o risco de desmaio (ficar inconsciente) durante a hipoglicemia.

Informe às pessoas relevantes que se você desmaiar, eles devem virar você de lado e procurar ajuda médica imediatamente. Eles não devem lhe dar qualquer comida ou bebida. Isso pode engasgá-lo.

Você pode se recuperar mais rapidamente da inconsciência com uma injeção do hormônio glucagon dada por alguém que saiba como usá-lo. Se você receber glucagon, você precisará de glicose ou de um alimento açucarado assim que recuperar a consciência. Se você não responder ao tratamento com glucagon, você terá de ser tratado no hospital. Entre em contato com seu médico ou uma unidade de emergência após uma injeção de glucagon para descobrir a razão da sua hipoglicemia a fim de evitá-la outras vezes.

• Se uma hipoglicemia grave e prolongada não for tratada poderá causar dano cerebral (temporário ou permanente) e até mesmo morte;
• Se você tiver uma hipoglicemia que fizer você desmaiar, ou hipoglicemias frequentes, converse com seu médico. A quantidade ou intervalo de aplicações de sua insulina, sua alimentação ou exercícios podem necessitar de ajustes.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos alteram sua concentração de açúcar no sangue e isso podem influenciar a sua dose de insulina. Estão listados a seguir os medicamentos mais comuns que podem afetar seu tratamento com insulina. Consulte seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se você está usando ou usou recentemente outros medicamentos, mesmo aqueles não prescritos. Informe seu médico, principalmente, se você está usando algum dos medicamentos abaixo que podem afetar seu nível de açúcar no sangue.

Se você usar algum dos medicamentos a seguir, seu nível de açúcar no sangue pode diminuir (hipoglicemia):

Antidiabéticos orais, inibidores da monoaminoxidase (IMAO) (usados para tratar depressão), beta-bloqueadores (usados para tratar pressão alta), inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) (usados para tratar certas condições cardíacas ou pressão alta), salicilatos (usados para aliviar a dor e baixar a febre), esteroides anabólicos (como testosterona), sulfonamidas (usadas para tratar infecções) e outros medicamentos para o tratamento do diabetes.

Se você usar algum dos medicamentos a seguir, seu nível de açúcar no sangue pode aumentar (hiperglicemia):

Anticoncepcionais orais (para o controle de natalidade), tiazidas (usadas para tratar hipertensão arterial e retenção excessiva de líquido), glicocorticoides (como “cortisona”, usados no tratamento da inflamação), hormônios da tireoide (usados para tratar distúrbios da glândula tireoide), simpatomiméticos (como epinefrina [adrenalina], ou salbutamol, terbutalina usados para tratar asma), hormônio do crescimento (medicamento para estimulação do crescimento somático e esquelético e que exerce grande influência nos processos metabólicos do corpo) e danazol (medicamento que atua na ovulação).

Octreotídeo e lanreotídeo (usados no tratamento de acromegalia, um distúrbio hormonal raro que, geralmente, ocorre em adultos de meia idade, causada pelo excesso de produção de hormônio de crescimento pela hipófise) podem diminuir ou aumentar seu nível de açúcar no sangue.

Os beta-bloqueadores (usados no tratamento da pressão alta) podem reduzir ou ocultar os primeiros sintomas de alerta que lhe ajudam a reconhecer uma hipoglicemia.

Tiazolidinedionas (classe de medicamentos antidiabéticos orais usados para o tratamento de diabetes tipo 2)

Alguns portadores de diabetes tipo 2 de longa data, com doença cardíaca ou derrame prévio que são tratados com tiazolidinedionas em combinação com insulina podem desenvolver insuficiência cardíaca.

Informe seu médico assim que possível, se você apresentar sinais de insuficiência cardíaca como falta de ar, ou aumento rápido no peso, ou inchaço localizado (edema).

Usando NovoRapid^® com alimentos e bebidas

Se você ingerir bebidas alcoólicas, sua necessidade de insulina pode mudar, já que seu nível de açúcar no sangue pode aumentar ou diminuir. É recomendado um monitoramento cuidadoso.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicêmico da insulina.

Resultados de Eficácia

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Adultos

Dois estudos de segurança e eficácia, abertos, controlados com comparador ativo, com seis meses de duração^1,2 foram realizados para comparar a segurança e eficácia de Insulina Asparte e Insulina Asparte em pacientes adultos com diabetes tipo 1. Visto que os desenhos e os resultados dos estudos foram muito similares, os dados mostrados são apenas de um estudo. Insulina Asparte foi administrado subcutaneamente imediatamente antes das refeições e insulina humana regular foi administrada subcutaneamente 30 minutos antes das refeições. A insulina humana NPH foi administrada como insulina basal em dose única diária ou em doses divididas. Alterações ma HbA1c e as taxas de incidência de hipoglicemia grave (determinada pelo número de eventos que requer intervenção por terceiros) foram comparáveis entre os dois tratamentos neste estudo assim como no outro estudo clínico mencionado. Cetoacidose diabética não foi relatada em nenhum dos estudos com adultos e nenhum dos grupos de tratamento.

Tabela 1. Administração subcutânea de Insulina Asparte em pacientes com diabetes tipo 1 (24 semanas; n=882)²

-	Insulina Asparte + insulina NPH	Insulina Asparte + insulina NPH
N	596	286
HbA1c inicial (%)*	7,9 ± 1,1	8,0 ± 1,2
Alteração da HbA1c inicial (%)	0,1 ± 0,8	0,0 ± 0,8
Diferença entre os tratamentos na média da HbA1c (95% intervalo de confiança)	-0,2 (-0,3, -0,1)
Dose de insulina inicial (UI/Kg/24 horas)*	0,7 ± 0,2	0,7 ± 0,2
Dose de insulina no final do estudo (UI/Kg/ 24 horas)*	0,7 ± 0,2	0,7 ± 0,2
Pacientes com hipoglicemia grave (n, %)**	104 (17%)	54 (19%)
Peso corporal inicial (Kg)*	75,3 ± 14,5	75,9 ± 13,1
Variação de peso inicial (Kg)*	0,5 ± 3,3	0,9 ± 2,9

* Valores são a média ± DP.
** Hipoglicemia grave se refere à hipoglicemia associada com sintomas do sistema nervosa central e que requerem a intervenção de outra pessoa ou hospitalização.

Um estudo de segurança e eficácia, aberto, controlado com comparador ativo, com seis meses de duração3 foi realizado para comparar a segurança e eficácia de Insulina Asparte e insulina humana regular em pacientes com diabetes tipo 2 (Tabela 2). Insulina Asparte foi administrado subcutaneamente imediatamente antes das refeições e insulina humana regular foi administrada subcutaneamente 30 minutos antes das refeições. Insulina humana NPH foi administrada como insulina basal em dose única diária ou em doses divididas. Alterações na HbA1c e as taxas de hipoglicemia grave (determinada pelo número de eventos que requer intervenção por terceiros) foram comparáveis em ambos os tratamentos.

Tabela 2. Administração subcutânea de Insulina Asparte em pacientes com diabetes tipo 2 (6 meses; n=176)³

-	Insulina Asparte + insulina NPH	Insulina Asparte + insulina NPH
N	90	86
HbA1c inicial (%)*	8,1 ± 1,2	7,8 ± 1,1
Alteração da HbA1c inicial (%)	-0,3 ± 1,0	-0,1 ± 0,8
Diferença entre os tratamentos na média da HbA1c (95% intervalo de confiança)	-0,1 (-0,4, -0,1)
Dose de insulina inicial (UI/Kg/24 horas)*	0,6 ± 0,3	0,6 ± 0,3
Dose de insulina no final do estudo (UI/Kg/ 24 horas)*	0,7 ± 0,3	0,7 ± 0,3
Pacientes com hipoglicemia grave (n, %)**	0,7 ± 0,3	5 (8%)
Peso corporal inicial (Kg)*	88,4 ± 13,3	85,8 ± 14,8
Variação de peso inicial (Kg)*	1,2 ± 3,0	0,4 ± 3,1

* Valores são a média ± DP.
** Hipoglicemia grave se refere a hipoglicemia associada com sintomas do sistema nervosa central e que requerem a intervenção de outra pessoa ou hospitalização.

População pediátrica

Um estudo de segurança e eficácia, com grupos paralelos e 24 semanas de duração⁴ com crianças e adolescentes com diabetes tipo 1 (n = 283) com idade entre 6 e 18 anos, comparou dois regimes de tratamento com múltiplas doses subcutâneas diárias:

Insulina Asparte (n = 187) ou insulina humana regular (n = 96). Insulina NPH foi administrada como insulina basal. Insulina Asparte demonstrou controle glicemico comparável ao da insulina humana regular, como medido pela alteração na HbA1c (Tabela 3) e ambos os grupos de tratamentos tiveram incidência de hipoglicemia comparáveis. A administração subcutânea de Insulina Asparte e insulina humana regular também foi comparada em um estudo de segurança e eficácia com crianças com diabetes tipo 1 ( n = 26) com idade entre 2 e 6 anos com efeito similar na HbA1c e na hipoglicemia⁵ .

Tabela 3. Administração subcutânea de Insulina Asparte em crianças com diabetes tipo 1 (24 semanas; n=283)⁴

-	Insulina Asparte + insulina NPH	Insulina Asparte + insulina NPH
N	187	96
HbA1c inicial (%)*	8,3 ± 1,2	8,3 ± 1,3
Alteração da HbA1c inicial (%)	0,1 ± 1,0	0,1 ± 1,1
Diferença entre os tratamentos na média da HbA1c (95% intervalo de confiança)	0,1 (-0,5, -0,1)
Dose de insulina inicial (UI/Kg/24 horas)*	0,4 ± 0,2	0,6 ± 0,2
Dose de insulina no final do estudo (UI/Kg/ 24 horas)*	0,4 ± 0,2	0,7 ± 0,2
Pacientes com hipoglicemia grave (n, %)**	11 (6%)	9 (9%)
Cetoacidose diabética (n, %)	10 (5%)	2 (2%)
Peso corporal inicial (Kg)*	50,6 ± 19,6	48,7 ± 15,8
Variação de peso inicial (Kg)*	2,7 ± 3,5	2,4 ± 2,6

* Valores são a média ± DP.
** Hipoglicemia grave se refere a hipoglicemia associada com sintomas do sistema nervosa central e que requerem a intervenção de outra pessoa ou hospitalização.

Gravidez

Um estudo de segurança e eficácia, aberto e randomizado6 comparou Insulina Asparte (n = 157) versus insulina humana regular (n =165) em 322 mulheres grávidas com diabetes tipo 1. Dois terços das pacientes incluídas já estavam grávidas quando entraram no estudo. A taxa de malformações congênitas foi de 5,7% com Insulina Asparte versus 7,3% com insulina humana. A diferença não foi estatisticamente significativa. 80% das pacientes em ambos os grupos alcançou HbA1c média abaixo de 6,5% durante a gravidez, e não houve diferença significativa na incidência de hipoglicemia materna.

A Insulina Asparte reduz de maneira eficiente a glicemia e as excursões glicêmicas com menos eventos hipoglicêmicos noturnos. Estudos clínicos controlados foram conduzidos em aproximadamente 2.000 pacientes, comparando Insulina Asparte (Insulina Asparte) com insulina humana. A terapia intensificada com Insulina Asparte resultou em um controle metabólico superior quando comparado à insulina humana em portador de diabetes tipo 1, quando avaliada a HbA1c após 6 meses de tratamento.

Referências Bibliográficas

1. Estudo: ANA/DCD/035 de segurança e eficácia com seis meses de duração, multicêntrico, multinacional, randomizado, paralelo, aberto, comparando a insulina humana análoga X14 (insulina asparte) com a insulina humana regular como insulina prandial em regime de múltiplas injeções em pacientes com diabetes tipo 1.
2. Estudo: ANA/DCD/036 de segurança e eficácia com seis meses de duração, multicêntrico, randomizado, paralelo, aberto, comparando a insulina humana análoga X14 (insulina asparte) e insulina humana regular, com a insulina humana como insulina prandial em regime de múltiplas injeções em pacientes com diabetes tipo 1.
3. Estudo: ANA/DCD/037 de segurança e eficácia com seis meses de duração, multicêntrico, randomizado, paralelo, aberto, comparando a insulina humana análoga X14 (insulina asparte) e a insulina humana regular, com a insulina humana como insulina prandial em regime de múltiplas injeções em pacientes com diabetes tipo 2.
4. Estudo: ANA-2126 Terapia basal/ bolus com insulina asparte (NovoRapid^®) versus insulina humana regular (Novolin^® R) ou insulina lispro (Humalog^®) em combinação com a NPH: estudo aberto, randomizado, grupos paralelos, multicêntrico em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1.
5. Estudo: ANA-1415 Terapia com insulina asparte prandial versus terapia com insulina humana prandial em crianças de 2 a 6 anos de idade com diabetes tipo 1. Estudo de segurança e eficácia randomizado, multicêntrico, aberto e cruzado.
6. Estudo: ANA-1474 de segurança e a eficácia randomizado, grupos paralelos, aberto, multinacional comparando a insulina asparte (NovoRapid^®) com a insulina humana (Novolin^® R), usado em regime de injeções múltiplas, no tratamento de diabetes tipo 1 em gestantes, focando nos resultados de hipoglicemia materna e na gravidez.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Insulina Asparte apresenta um início de ação mais rápido comparado à insulina humana regular, juntamente com uma concentração de glicose reduzida, como avaliado dentro das primeiras quatro horas após uma refeição. Insulina Asparte tem uma menor duração de ação comparado à insulina humana regular após injeção subcutânea.

Quando Insulina Asparte é injetado subcutaneamente, o início de ação ocorre de 10 a 20 minutos da injeção. O efeito máximo é exercido entre 1 e 3 horas após a injeção. A duração de ação é de 3 a 5 horas.

A Insulina Asparte é equipotente à insulina humana regular em base molar.

Adultos

Estudos clínicos com pacientes com diabetes Tipo 1 demonstraram uma glicemia pós-prandial inferior com Insulina Asparte quando comparado com insulina humana regular. Em dois estudos abertos de longa duração com pacientes com diabetes Tipo 1, compreendendo 1070 e 884 pacientes, respectivamente, Insulina Asparte reduziu a hemoglobina glicada em 0,12 pontos percentuais [95% I.C. 0,03;0,22] e 0,15 pontos percentuais [95% I.C. 0,05;0,26] quando comparado à insulina humana regular;a uma diferença de limitada significância clinica.

Idosos

Um estudo farmacocinético/farmacodinâmico duplo-cego cruzado, randomizado comparando Insulina Asparte com insulina humana regular foi realizado com pacientes idosos com diabetes tipo 2 (19 pacientes com idade de 65 a 83 anos, idade média 70 anos). As diferenças relativas nas propriedades farmacodinâmicas (GIR_max,AUCGIR, 0-120 min) entre Insulina Asparte e insulina humana regular em idosos foram similares àquelas observadas em voluntários sadios e em pacientes mais jovens com diabetes.

Crianças e adolescentes

Quando administrado em crianças, Insulina Asparte demonstrou controle similar da glicose a longo prazo quando comparado à insulina humana regular. Um estudo clínico comparando insulina humana regular pré-prandial com Insulina Asparte pós-prandial foi realizado com crianças pequenas (26 pacientes com idade de 2 a 6 anos) e um estudo farmacocinético/farmacodinâmico de dose única foi realizado em crianças (6-12 anos) e adolescentes (13-17 anos). O perfil farmacodinâmico da Insulina Asparte nas crianças foi similar ao observado em adultos.

Estudos clínicos em pacientes com diabetes Tipo 1 demonstraram um risco reduzido de hipoglicemia noturna com Insulina Asparte quando comparado com insulina humana regular. O risco de hipoglicemia durante o dia não foi significativamente aumentado.

Gravidez

Um estudo clínico comparando a segurança e eficácia da Insulina Asparte versus insulina humana regular no tratamento de mulheres grávidas com diabetes Tipo 1 (322 grávidas expostas (Insulina Asparte: 157; insulina humana regular: 165)) não indicou nenhum efeito adverso da Insulina Asparte na gravidez ou na saúde do feto/recém-nascido. Adicionalmente, os dados de um estudo clínico incluindo 27 mulheres com diabetes gestacional, randomizadas para tratamento com Insulina Asparte versus insulina humana (Insulina Asparte: 14; insulina humana regular: 13) demonstraram perfis de segurança similares entre os tratamentos assim como aumento significativo no controle da glicemia pós-prandial no grupo tratado com Insulina Asparte.

Propriedades Farmacocinéticas

Na molécula de Insulina Asparte, a substituição do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 reduz a tendência à formação de hexâmeros, conforme observado com a insulina humana regular. Insulina Asparte é, portanto, mais rapidamente absorvido da camada subcutânea em comparação à insulina humana regular.

O tempo para atingir a concentração máxima é, em média, metade daquele para a insulina humana regular. Uma concentração plasmática máxima média de 492 pmol/L foi atingida em 40 minutos após uma dose subcutânea de 0,15 U/Kg de peso corporal em pacientes com diabetes tipo 1. As concentrações de insulina retornam ao nível basal em aproximadamente 4 a 6 horas após a aplicação.

A taxa de absorção foi relativamente mais lenta em portadores de diabetes tipo 2, resultando em uma C_max menor (352 ± 240 pmol/L) e um t_max mais tardio (60 minutos). A variabilidade intraindividual no tempo para a concentração máxima é significativamente menor para Insulina Asparte do que para a insulina humana regular, enquanto a variabilidade intraindividual no C_max para Insulina Asparte é maior.

Crianças e adolescentes

As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de Insulina Asparte foram investigadas em crianças (6-12 anos) e adolescentes (13-17 anos) com diabetes Tipo 1. A Insulina Asparte foi rapidamente absorvida em ambos os grupos de idade, com t_max similares aos dos adultos. Entretanto, a C_max diferiu entre os grupos de idade, enfatizando a importância da titulação individual de Insulina Asparte.

Idosos

As diferenças relativas nas propriedades farmacocinéticas entre Insulina Asparte e insulina humana regular em pacientes idosos (65-83 anos, idade média 70 anos) com diabetes tipo 2 foram similares àquelas observadas em voluntários sadios e em pacientes mais jovens com diabetes. Uma taxa de absorção diminuída foi observada em idosos, resultando em um t_max posterior (82 minutos (faixa interquartil: 60-120)), enquanto o C_max foi similar ao observado em pacientes mais jovens com diabetes tipo 2 e levemente menor do que em pacientes com diabetes tipo 1.

Disfunção hepática

Um estudo farmacocinético de dose única de Insulina Asparte foi realizado com 24 voluntários com função hepática variando de normal a severamente alterada. Em pacientes com disfunção hepática a taxa de absorção foi reduzida e mais variável, resultando em t_max atrasado de 50 min, aproximadamente, em pacientes com função hepática normal à 85 min em pacientes com disfunção hepática moderada e severa. AUC, C_max e CL/F foram similares em pacientes com função hepática reduzida comparado com pacientes com função hepática normal.

Disfunção renal

Um estudo farmacocinético de dose única de Insulina Asparte foi realizado com 18 voluntários com função renal variando de normal a severamente alterada. Nenhum efeito aparente dos valores de clearance da creatinina na AUC, CL/F e C_max de Insulina Asparte foi encontrado. Os dados foram limitados em pacientes com disfunção renal moderada e severa. Pacientes com disfunção renal que necessitam de tratamento com diálise não foram investigados. 

Dados de segurança pré-clínicos

Dados não clínicos não revelam perigo especial para humanos, tendo como base os estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para reprodução. Em testes in vitro, incluindo a ligação aos receptores de insulina e de IGF-1 e efeitos no crescimento celular, a Insulina Asparte se comportou de maneira extremamente similar à insulina humana. Estudos também demonstraram que a dissociação da ligação com o receptor de insulina da Insulina Asparte é equivalente à da insulina humana.

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Registro MS 1.1766.0016

Farmacêutico responsável:
Laura F. O. Azevedo
CRF/SP nº 100487

Fabricado por:
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Ou
Novo Nordisk A/S
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Ou
Novo Nordisk A/S
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