Resultados de Eficácia
Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS)
A eficácia de Armodafinila no auxílio da vigília em pacientes com sonolência excessiva associada à apneia obstrutiva do sono (SAOS) foi estabelecida em dois estudos clínicos duplo-cegos, multicêntricos, controlados por placebo, de grupos paralelos, de 12 semanas conduzidos em pacientes ambulatoriais que atenderam aos critérios de SAOS.
Os critérios incluíram:
- Sonolência excessiva ou insônia, associada e episódios frequentes de dificuldade para respirar durante o sono, assim como características como ronco alto, cefaleia pela manhã ou boca seca ao acordar; ou;
- Sonolência excessiva ou insônia; e resultado do exame de polissonografia demonstrando: mais de cinco apneias obstrutivas por hora de sono, cada uma com duração superior a 10 segundos; e um ou mais dos seguintes sinais: despertares frequentes associados com episódios de apneia, braditaquicardia ou dessaturação arterial de oxigênio em associação com apneia. Adicionalmente, para participar dos estudos todos os pacientes deveriam apresentar sonolência excessiva, demonstrada por pontuação ≥ 10 na Escala de Sonolência de Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS), apesar do tratamento contínuo com CPAP. Foi requerida evidência de que a CPAP era eficaz na redução de episódios de apneia/hipopneia, assim como a documentação sobre o uso de CPAP.
Era requerido que os pacientes usassem adequadamente o CPAP, definido pelo uso por ≥ 4 horas/noite em ≥ 70% das noites. O uso de CPAP foi mantido durante os estudos.
Em ambos os estudos os desfechos primários de eficácia foram:
- Latência para dormir, avaliada pelo Teste de Manutenção de Vigília (Maintenance of Wakefulness Test, MWT), e;
- Alteração no estado geral de doença do paciente, avaliada por Impressão Clínica Global de Alteração (Clinical Global Impression of Change, CGI-C) na visita final. Para que o estudo fosse considerado satisfatório era necessário que fossem apresentadas melhoras estatisticamente significativas para ambos os desfechos.
O MWT mede a latência (em minutos) para o início do sono. Foi realizado MWT estendido com sessões de teste a cada duas horas entre as 9 horas e 19 horas. A análise primária foi a média de latências de sono nas primeiras quatro sessões de teste (9 horas e 15 horas). Para cada sessão de teste foi solicitado que o indivíduo tentasse manter-se acordado sem a utilização de medidas extraordinárias; a sessão era finalizada após 30 minutos caso o indivíduo não dormisse ou imediatamente caso o indivíduo dormisse. A CGI-C é uma escala de 7 pontos, centralizada em Sem Alteração, e que varia de Muito Pior para Muito Melhor. Não foi realizada nenhuma orientação específica para os avaliadores com relação aos critérios a serem utilizados para avaliação dos pacientes.
No primeiro estudo um total de 395 pacientes com SAOS foram randomizados para Armodafinila 150 mg/dia, Armodafinila 250 mg/dia ou placebo. Os pacientes tratados com Armodafinila apresentaram melhora estatisticamente significativa na capacidade de permanecer acordado em relação aos pacientes tratados com placebo conforme medido por MWT na visita final. Um número estatisticamente significativo maior de pacientes tratados com Armodafinila apresentaram melhora na condição clínica geral, conforme avaliado pela escala CGI-C na visita final. O tempo médio para latência (em minutos) em relação ao basal para MWT é apresentado na Tabela 1 abaixo, assim com a alteração média de MWT na visita final em relação ao basal. O percentual de pacientes que apresentaram qualquer grau de melhoria em CGI-C nos estudos clínicos é apresentado na Tabela 2 abaixo. As duas doses de Armodafinila apresentaram efeitos estatisticamente significativos, de magnitude semelhante, sobre MWT e também CGI-C.
No segundo estudo um total de 263 pacientes com SAOS foram randomizados para Armodafinila 150 mg/dia ou placebo. Os pacientes tratados com Armodafinila apresentaram melhora significativa sobre a capacidade de vigília em comparação ao grupo tratado com placebo, conforme avaliado por MWT (Tabela 1). Um número estatisticamente significativo maior de pacientes tratados com Armodafinila apresentaram melhora na condição clínica geral, conforme avaliado pela escala CGI-C (Tabela 2).
O sono noturno medido com polissonografia não foi avaliado pelo uso de Armodafinila em quaisquer dos estudos.
Narcolepsia
A eficácia de Armodafinila no auxílio da vigília em pacientes com sonolência excessiva associada à narcolepsia foi estabelecida em um estudo clínico duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo, de grupos paralelos, de 12 semanas conduzidos em pacientes ambulatoriais que atenderam aos critérios de narcolepsia. Um total de 196 pacientes foi randomizado para receber Armodafinila 150 mg/dia, Armodafinila 250 mg/dia ou placebo.
Os critérios de narcolepsia incluíram:
- Cochilos recorrentes durante o dia ou lapsos de sono que ocorrem praticamente diariamente por ao menos três meses, além de perda bilateral súbita do tônus postural muscular em associação com emoção intensa (cataplexia); ou;
- Queixa de sonolência excessiva ou fraqueza muscular repentina associada aos seguintes sintomas: paralisia do sono, alucinações hipnagógicas, comportamentos automáticos, episódio maior de interrupção do sono; e resultado do exame de polissonografia demonstrando que: latência de sono inferior a 10 minutos ou latência de sono com movimento rápido de olhos (REM) inferior a 20 minutos e Teste de Latência de Sono Múltiplo (Multiple Sleep Latency Test, MSLT) que demonstre média de latência de sono inferior a 5 minutos e início de dois ou mais períodos de sono REM sem doença médica ou mental que explique os sintomas observados. Para participação no estudo foi requerido que todos os pacientes tivessem registro de forma objetiva da sonolência diurna excessiva, através de MSLT com latência para sono de 6 minutos ou menos e ausência e qualquer outra doença médica ou psiquiátrica ativa, incluindo o MSLT, avaliação polissonográfica objetiva da capacidade dos pacientes de adormecer em ambiente sem estímulos e latência medida (em minutos) para a média do início do sono em 4 sessões com intervalos de 2 horas. Para realização de cada sessão de teste o indivíduo foi orientado a deitar quietamente e tentar dormir; a sessão era finalizada após 20 minutos caso o indivíduo não dormisse ou imediatamente caso o indivíduo dormisse.
Os desfechos primários de eficácia foram:
- Latência para dormir, avaliada pelo Teste de Manutenção de Vigília (Maintenance of Wakefulness Test, MWT), e;
- Alteração no estado geral de doença do paciente, avaliada por Impressão Clínica Global de Alteração (Clinical Global Impression of Change, CGI-C) na visita final. Cada sessão de teste MWT era finalizada após 20 minutos caso o indivíduo não dormisse ou imediatamente caso o indivíduo dormisse.
Pacientes tratados com Armodafinila apresentaram melhora significativa sobre a capacidade de vigília por MWT na visita final para cada dose comparado com placebo em comparação ao grupo tratado com placebo (Tabela 1). Um número estatisticamente significativo maior de pacientes tratados com Armodafinila em cada dose apresentaram melhora na condição clínica geral, conforme avaliado pela escala CGI-C na visita final (Tabela 2).
As duas doses de Armodafinila produziram efeitos estatisticamente significantes de magnitudes semelhantes sobre CGI-C. Apesar de efeito estatisticamente significante sobre MWT ter sido observado para cada dose, a magnitude do efeito foi maior para a dose mais elevada.
O sono noturno medido com polissonografia não foi avaliado pelo uso de Armodafinila.
Distúrbio do sono por trabalho em turnos
A eficácia de Armodafinila no auxílio da vigília em pacientes com sonolência excessiva associada ao distúrbio do sono por trabalho em turnos foi demonstrada em estudo clínico duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo, de grupos paralelos, de 12 semanas. Um total de 254 pacientes com distúrbio crônico do sono por trabalho em turnos foram randomizados para receber Armodafinila 150 mg/dia ou placebo.
Todos os pacientes atenderam os critérios para distúrbio crônico do sono por trabalho em turnos, que incluíram:
- Queixa primária de sonolência excessiva ou insônia que está temporariamente associada a um período de trabalho (geralmente trabalho noturno) que ocorre durante a fase habitual de sono ou polissonografia e MSLT que demonstre perda do padrão de sono normal (perturbação da ritmicidade cronobiológica); e;
- Ausência de doença médica ou mental à qual os sintomas possam ser associados; e;
- Os sintomas não atendem aos critérios de outros distúrbios do sono que cause insônia ou sonolência excessiva (tal como síndrome jet lag).
Importante destacar que nem todos os pacientes com queixas de sonolência que trabalhavam em turnos atenderam os critérios de diagnóstico de distúrbio do sono por trabalho em turnos. No estudo clínico apenas pacientes com sintomas por ao menos 3 meses foram incluídos no estudo. Para os pacientes participarem do estudo foi requerido de trabalhassem por no mínimo 5 noites por mês, apresentassem sonolência excessiva durante o turno de trabalho (pontuação MSLT ≤ 6 minutos), e apresentassem insônia diurna documentada por polissonografia.
Os desfechos primários de eficácia foram:
- Latência para dormir, avaliada pelo Teste de Latência de Sono Múltiplo (Multiple Sleep Latency Test, MSLT) realizado durante turno de trabalho simulado e na visita final; e;
- Alteração no estado geral de doença do paciente, avaliada por Impressão Clínica Global de Alteração (Clinical Global Impression of Change, CGI-C) na visita final.
Pacientes tratados com Armodafinila apresentaram melhora significativa sobre o prolongamento do tempo para início do sono em comparação com pacientes tratados com placebo, conforme medido pelo MSLT realizado à noite na visita final (Tabela 1).
Um número estatisticamente significativo maior de pacientes tratados com Armodafinila apresentaram melhora na condição clínica geral, conforme avaliado pela escala CGI-C na visita final (Tabela 2).
O sono diurno medido com polissonografia não foi avaliado pelo uso de Armodafinila.
Tabela 1. Média Basal da Latência para Dormir e Alteração em Relação ao Basal na Visita Final (MWT e MSLT em minutos)
| Distúrbio |
Medida |
Armodafinila 150 mg* |
Armodafinila 250 mg* |
Placebo |
| Basal |
Alteração em Relação ao Basal |
Basal |
Alteração em Relação ao Basal |
Basal |
Alteração em Relação ao Basal |
| SAOS I |
MWT |
21,5 |
1,7 |
23,3 |
2,2 |
23,2 |
-1,7 |
| SAOS II |
MWT |
23,7 |
2,3 |
- |
- |
23,3 |
-1,3 |
| Narcolepsia |
MWT |
12,1 |
1,3 |
9,5 |
2,6 |
12,5 |
-1,9 |
| Distúrbio do sono por trabalho em turnos |
MSLT |
2,3 |
3,1 |
- |
- |
2,4 |
0,4 |
*Significativamente diferente do que placebo para todos os estudos (p<0,05).
Tabela 2. Impressão Clínica Global de Alteração (CGI-C) (Percentual de Pacientes que Melhoraram na Visita Final)
| Distúrbio |
Armodafinila 150 mg* |
Armodafinila 250 mg* |
Placebo |
| SAOS I |
71% |
74% |
37% |
| SAOS II |
71% |
- |
53% |
| Narcolepsia |
69% |
73% |
33% |
| Distúrbio do sono por trabalho em turnos |
79% |
- |
59% |
*Significativamente diferente do que placebo para todos os estudos (p<0,05).
Características Farmacológicas
Armodafinila é um agente promotor da vigília para administração oral. A Armodafinila é o R-enantiômero da modafinila, que é uma mistura 1:1 dos enantiômeros R e S.
O mecanismo de ação pelo qual a Armodafinila promove a vigília é desconhecido. A Armodafinila (R-modafinila) possui propriedades farmacológicas semelhantes às da modafinila (mistura de R- e S-modafinila), conforme estudos realizados em animais e in vitro. Os enantiômeros R e S apresentam ação farmacológica semelhante em animais.
A Armodafinila e a modafinila apresentam ação de promoção da vigília semelhante à de agentes simpatomiméticos, incluindo anfetamina e metilfenidato, apesar de o perfil farmacológico não ser idêntico ao das aminas simpatomiméticas.
A vigília induzida pela modafinila pode ser atenuada pelo antagonista do receptor α1-adrenérgico, prazosina; no entanto, a modafinila é inativa em outros sistemas de ensaio in vitro conhecidamente responsivos a agonistas α-adrenérgicos, tal como a preparação do ducto deferente de camundongo.
A Armodafinila é um agonista indireto do receptor de dopamina; tanto a Armodafinila quanto a modafinila se ligam in vitro ao transportador de dopamina e inibem e recaptura de dopamina. Para a modafinila esta atividade foi associada in vivo com o aumento dos níveis de dopamina extracelular em algumas regiões dos cérebros dos animais. A modafinila não apresentou atividade de promoção da vigília em camundongos geneticamente modificados para ausência de transportador de dopamina, o que sugere que sua atividade é dependente de tal receptor. No entanto, os efeitos de promoção da vigília da modafinila, ao contrário dos da anfetamina, não foram antagonizados pelo antagonista do receptor de dopamina haloperidol em ratos. Adicionalmente, o alfa-metil-p-tirosina, inibidor da síntese de dopamina, bloqueia a ação da anfetamina, no entanto não bloqueia a atividade locomotora induzida pela modafinila.
Adicionalmente aos efeitos de promoção da vigília e capacidade de aumentar a atividade locomotora em animais, a modafinila produz efeitos psicoativos e de euforia, alterações no humor, percepção, pensamento e sentimentos típicos de outros estimulantes do SNC em humanos. A modafinila apresenta propriedades de reforço, conforme evidenciado pela autoadministração em macacos previamente treinados para autoadministração de cocaína; a modafinila também foi parcialmente discriminada como estimulante.
Com base nos estudos pré-clínicos conduzidos, os principais metabólitos da modafinila e Armodafinila, ácido e sulfona, aparentemente não contribuem às propriedades de ativação do SNC dos compostos originais.
Propriedades farmacocinéticas
A Armodafinila exibe cinética linear independente do tempo após administração de dose oral única e múltipla. O aumento da exposição sistêmica é proporcional no intervalo de dose de 50 a 400 mg. Não foi observada alteração da cinética independente do tempo durante as 12 semanas de administração. O estado estável aparente para Armodafinila foi atingido dentro de 7 dias após a administração. No estado estacionário, a exposição sistêmica para a Armodafinila é 1,8 vezes a exposição observada após uma única dose. Os perfis de concentração-tempo do R-enantiômero após administração de uma dose única de 50 mg de Armodafinila ou 100 mg de modafinila são quase superponíveis. No entanto, o Cmáx e AUC0-∞ da Armodafinila no estado estacionário foram aproximadamente 37% e 70% maiores, respectivamente, após administração de 200 mg de Armodafinila do que os valores correspondentes após administração de modafinila, devido à depuração mais rápida do enantiômero S (meia-vida de eliminação de aproximadamente 4 horas) em comparação com o enantiômero R.
Absorção
A Armodafinila é rapidamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade oral absoluta não foi determinada devido à insolubilidade aquosa da Armodafinila, que impede a administração intravenosa. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 2 horas em jejum. O efeito alimentar na biodisponibilidade geral de Armodafinila é considerado mínimo; no entanto, o tempo para atingir a concentração máxima (tmáx) pode ser adiado em aproximadamente 2-4 horas no estado alimentado.
Uma vez que o atraso no tmáx também está associado a elevadas concentrações plasmáticas mais tarde, o alimento pode potencialmente afetar o início e o tempo de ação farmacológica para Armodafinila.
Distribuição
A Armodafinila tem volume aparente de distribuição de aproximadamente 42 L. Os dados específicos de ligação à proteína da Armodafinila não estão disponíveis. No entanto, a modafinila se liga moderadamente às proteínas plasmáticas (aproximadamente 60%), principalmente à albumina. O potencial para interações de Armodafinila com drogas altamente dependentes de proteínas é considerado mínimo.
Eliminação
Após a administração oral de Armodafinila, a Armodafinila exibe um declínio mono exponencial aparente da concentração plasmática máxima. O t½ terminal aparente é de aproximadamente 15 horas. A depuração oral de Armodafinila é de aproximadamente 33 mL/min.
Metabolismo
Dados in vitro e in vivo mostram que a Armodafinila sofre delapidação hidro lítica, oxidação S e hidroxila cão de anel aromático, com subsequente conjugação glucoronida dos produtos hidroxilados. A hidrólise de amida é a via metabólica mais proeminente, com a formação de sulfona pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 / 5 sendo a próxima em importância. Os outros produtos oxidativos são formados muito lentamente in vitro para permitir a identificação das enzimas responsáveis. Apenas dois metabolitos atingem concentrações apreciáveis no plasma (ácido R-modafinil e modafinila sulfona).
Excreção
Os dados específicos da excreção da Armodafinila não estão disponíveis. No entanto, a modafinila é principalmente eliminada através do metabolismo, predominantemente no fígado, com menos de 10% do composto original excretado na urina. Um total de 81% da radioatividade administrada foi recuperada em 11 dias após a administração, predominantemente na urina (80% vs. 1,0% nas fezes).
Populações específicas
Idade
Em um estudo clínico, a exposição sistêmica de Armodafinila foi aproximadamente 15% mais elevada em indivíduos idosos (≥65 anos de idade, N = 24), correspondendo a aproximadamente 12% do clearance oral mais baixo (CL / F), em comparação com indivíduos jovens (18 -45 anos de idade, N = 25). A exposição sistêmica a Armodafinila ácido (metabólito) foi aproximadamente 61% e 73% maior para o Cmáx e AUC0-Ʈ, respectivamente, comparado com indivíduos jovens. A exposição sistêmica do metabolito sulfona foi aproximadamente 20% mais baixa para indivíduos idosos em comparação com indivíduos jovens. Uma análise de subgrupo de idosos teve idosos com idade ≥75 e 65-74 anos de idade com aproximadamente 21% e 9% de depuração oral, respectivamente, em comparação com jovens. A exposição sistêmica foi aproximadamente 10% maior nos indivíduos com 65-74 anos de idade (N = 17) e 27% maior nos indivíduos com idade ≥75 anos (N = 7), respectivamente, quando comparados aos jovens. A mudança é considerada clinicamente significativa para pacientes idosos, no entanto, porque alguns pacientes têm maior exposição ao mesmo, deve-se considerar o uso de doses menores.
Gênero
A análise farmacocinética populacional sugere que não há efeito do gênero na farmacocinética do Armodafinila.
Etnia
A influência da raça / etnia na farmacocinética do Armodafinila não foi estudada.
Insuficiência hepática
A farmacocinética e o metabolismo da modafinila (mistura racêmica) foram examinados em pacientes com cirrose hepática (6 homens e 3 mulheres). Três pacientes apresentavam cirrose no estágio B ou B + e 6 pacientes apresentavam cirrose no estágio C ou C + (segundo os critérios de pontuação de Child-Pugh). Clinicamente, 8 dos 9 pacientes tinham icterícia e todos tinham ascite.
Nestes pacientes, o clearance oral da modafinila diminuiu cerca de 60% e a concentração no estado estacionário duplicou em comparação com os pacientes normais.
Insuficiência Renal
Em um estudo de dose única de 200 mg de modafinila, a insuficiência renal crónica grave (clearance de creatinina ≤ 20 mL /min) não influenciou significativamente a farmacocinética do modafinila, mas a exposição ao ácido modafinila (metabolito) aumentou 9 vezes.
Dados de Segurança Pré-clínicos
Carcinogênese
Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, a Armodafinila foi administrada em doses orais de até 300 mg/kg/dia em machos e 100 mg/kg/dia em fêmeas durante aproximadamente dois anos, não foram observados efeitos tumorigênicos.
Em um estudo de carcinogenicidade em ratos, a modafinila foi administrada em doses orais de até 60 mg/kg/dia durante dois anos; não foram observados efeitos tumorigênicos.
Nas doses mais elevadas estudadas em camundongos e ratos, as exposições ao plasma de Armodafinila (AUC) foram inferiores às dos humanos no MRHD de Armodafinila (250 mg/dia).
Mutagênese
A Armodafinila foi negativa em ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro e ensaio de aberração cromossómica in vitro em linfócitos humanos.
A modafinila foi negativa numa série de ensaios in vitro (mutação reversa bacteriana, linfoma de camundongo tk, aberração cromossômica em linfócitos humanos, transformação celular em células de embrião de camundongo BALB/3T3) ou in vivo (micronúcleos da medula óssea de camundongo).
Fertilidade
Estudo sobre a fertilidade de desenvolvimento embrionário precoce (para implantação) não foi conduzido para a Armodafinila.
A administração oral de modafinila (doses de até 480 mg/kg/dia) a ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, e a manutenção nas fêmeas até o dia 7 da gestação, produziu um aumento no tempo para se acasalar com a dose mais alta; não foram observados efeitos em outros parâmetros de fertilidade ou reprodução. A dose sem efeito de 240 mg/kg/dia foi associada a uma AUC plasmática por meio de Armodafinila inferior à humana no MRHD de Armodafinila.
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