Oksana 100mg, caixa com 60 cápsulas moles

Esilato de Nintedanibe (substância ativa) é indicado para o tratamento e retardo da progressão da fibrose pulmonar idiopática (FPI).

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida ao nintedanibe, amendoim, soja, ou a qualquer excipiente do produto e durante a gravidez.

Esilato de Nintedanibe está classificado na categoria de risco D na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Esilato de Nintedanibe cápsulas moles deve ser ingerido com água e junto com alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O tratamento com Esilato de Nintedanibe deve ser iniciado por médicos com experiência no diagnóstico e tratamento da FPI. A dose recomendada é de 150 mg duas vezes ao dia, administrados em intervalos de 12 horas.

Posologia

Além do tratamento sintomático, se for o caso, o manejo dos eventos adversos de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode incluir a redução da dose e a interrupção temporária até que a reação adversa específica tenha se solucionado a níveis que permitam a continuação da terapia. O tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode ser reiniciado com a dose completa (150 mg duas vezes ao dia) ou com uma dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia). Se o paciente não tolerar 100 mg duas vezes ao dia, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) deve ser descontinuado.

Pode ser necessária modificação de dose ou descontinuação de tratamento devido a elevações de enzimas hepáticas. Em casos de interrupções devido a elevação de transaminases (AST ou ALT) > 3 vezes o limite superior de normalidade (LSN), assim que as transaminases voltarem aos valores basais, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode ser reintroduzido com uma dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia), a qual subsequentemente pode ser aumentada para a dose completa (150 mg duas vezes ao dia).

População pediátrica

Não foram realizados estudos clínicos para determinar a segurança e eficácia de Esilato de Nintedanibe em pacientes pediátricos

Idosos (≥ 65 anos)

Não foram observadas diferenças gerais na segurança e na eficácia em pacientes idosos em comparação aos pacientes com idade abaixo de 65 anos, não sendo necessário ajuste da dose com base na idade do paciente.

Raça

Com base na análise farmacocinética (FC) populacional, a princípio, nenhum ajuste de dose de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) é necessário. Dados de segurança para pacientes negros são limitados.

Peso corporal

Com base na análise farmacocinética (FC) populacional, a princípio, nenhum ajuste de dose de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) é necessário.

Insuficiência renal

Menos de 1% da dose única de nintedanibe é excretada via renal. Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. A segurança, eficácia e farmacocinética de nintedanibe não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal grave (<30 ml/min de CrCL).

Insuficiência hepática

Nintedanibe é predominantemente eliminado por excreção biliar/fecal (> 90%). Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência hepática leve com base em dados clínicos (Child-Pugh A). A segurança e a eficácia de nintedanibe não foram investigadas em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C); portanto, Esilato de Nintedanibe não é recomendado nestes pacientes.

Esquecimento de dose

A dose recomendada deve ser administrado no próximo horário programado (agendado). Havendo esquecimento da dose o paciente não deve receber uma dose adicional. Não se deve exceder a dose diária máxima recomendada de 300 mg.

Diarreia 

Nos estudos INPULSIS, a diarreia foi o evento gastrointestinal mais frequente, relatado em 62,4% dos pacientes tratados com Esilato de Nintedanibe versus 18,4% com placebo. Na maioria dos pacientes, o evento foi de intensidade leve a moderada e ocorreu durante os primeiros 3 meses de tratamento. A diarreia levou à descontinuação do nintedanibe em 4,4% dos pacientes.

A diarreia deve ser tratada aos primeiros sinais com hidratação adequada e medicamentos antidiarreicos, por exemplo, loperamida; e pode exigir a redução da dose do tratamento (para 100 mg duas vezes ao dia) ou até mesmo a interrupção do tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Náusea e vômito

Foram eventos adversos frequentemente relatados. Na maioria dos pacientes com náuseas e vômitos, o evento foi de intensidade leve a moderada. Náusea levou à descontinuação de nintedanibe em 2,0% dos pacientes. Vômitos levaram à descontinuação em 0,8% dos pacientes. Se os sintomas persistirem mesmo com tratamento de suporte adequado (incluindo terapia antiemética), pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento.

Função hepática

A segurança e a eficácia de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C). Por isso, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) não é recomendado nestes pacientes. Com base no aumento da exposição, o risco de eventos adversos pode ser aumentado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).

Casos de lesões hepáticas induzidas por droga foram observados no tratamento com nintedanibe. A administração de nintedanibe foi associada com elevações das enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gama-glutamil transferase (GGT)) e bilirrubina. Os aumentos das transaminases e bilirrubina foram reversíveis com a redução de dose ou interrupção. Os níveis de transaminases hepáticas e bilirrubina devem ser investigados antes do início do tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa), e periodicamente após esta fase (por exemplo, a cada visita do paciente) ou quando clinicamente indicado.

Pacientes com baixo peso corporal (<65 kg), asiáticos e pacientes do sexo feminino possuem um risco maior de elevação das enzimas hepáticas.

A exposição ao nintedanibe aumentou linearmente com a idade do paciente, o que também pode resultar em um maior risco de desenvolver elevações das enzimas hepáticas. Recomenda-se um acompanhamento próximo de pacientes com estes fatores de risco.

Se forem mensuradas elevações de transaminase (AST ou ALT) >3 vezes o LSN, recomenda-se a redução de dose ou a interrupção da terapia com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) e o paciente deve ser rigorosamente monitorado. Assim que as transaminases voltarem aos valores basais, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode ser retomado à dose completa (150 mg duas vezes ao dia) ou ser reintroduzido com a dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia) a qual pode ser subsequentemente aumentada até a dose completa.

Se qualquer elevação nos testes hepáticos estiver associada com sinais ou sintomas clínicos de danos hepáticos, por exemplo, icterícia, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado. Causas alternativas de elevações nas enzimas hepáticas devem ser investigadas.

Hemorragia

A inibição de VEGFR pode estar associada a um risco aumentado de hemorragia. Nos estudos INPULSIS, a frequência de pacientes que apresentaram eventos adversos de sangramento foi ligeiramente maior no braço Esilato de Nintedanibe (10,3%) do que no braço placebo (7,8%). Epistaxe não grave foi o evento de sangramento mais frequente.

Eventos sérios de sangramento ocorreram com frequências baixas e semelhantes nos 2 grupos de tratamento (placebo: 1,4%; Esilato de Nintedanibe: 1,3%). Os pacientes com risco conhecido para sangramento, incluindo pacientes com predisposição hereditária para sangramento ou pacientes que recebem uma dose completa de tratamento anticoagulante, não foram incluídos nos estudos INPULSIS. Portanto, esses pacientes devem ser tratados com Esilato de Nintedanibe somente se o benefício esperado superar o risco potencial.

Eventos tromboembólicos arteriais

Foram excluídos dos estudos INPULSIS pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Eventos tromboembólicos arteriais foram raramente relatados: em 0,7% dos pacientes no grupo placebo e em 2,5% no grupo tratado com nintedanibe. Embora os eventos adversos refletindo doença isquêmica do coração tenham sido equilibrados entre os grupos nintedanibe e placebo, uma maior porcentagem de pacientes apresentou infartos do miocárdio no grupo nintedanibe (1,6%) em comparação ao grupo placebo (0,5%). Tratar pacientes com maior risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronária conhecida, requer cuidados. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de isquemia miocárdica aguda.

Tromboembolismo venoso

Não foi observado aumento do risco de tromboembolismo venoso em pacientes tratados com nintedanibe nos estudos INPULSIS. Devido ao mecanismo de ação do nintedanibe, os pacientes podem ter um risco aumentado de eventos tromboembólicos.

Perfurações gastrointestinais

Não foi observado aumento no risco de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com nintedanibe nos estudos INPULSIS. Devido ao mecanismo de ação de nintedanibe, os pacientes podem ter um risco maior de perfuração gastrointestinal. Casos de perfurações gastrointestinais foram relatados no período pós-comercialização.

Cuidados particulares devem ser tomados quando se tratam pacientes que passaram por cirurgia abdominal prévia, têm histórico recente de perfuração de órgão oco, histórico prévio de úlcera péptica, doença diverticular ou recebendo concomitantemente corticoesteroides ou anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs). Portanto, Esilato de Nintedanibe (substância ativa) somente deve ser iniciado pelo menos 4 semanas após a cirurgia maior, incluindo cirurgia abdominal.

A terapia com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que desenvolvem perfuração gastrointestinal.

Complicações na cicatrização da ferida

Com base no mecanismo de ação, nintedanibe pode afetar a cicatrização de feridas. Não foi observado aumento na frequência de comprometimento da cicatrização de feridas nos estudos clínicos. Não foram realizados estudos dedicados para investigar o efeito de nintedanibe na cicatrização de feridas.

Portanto, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) só deve ser iniciado ou - em caso de interrupção peri-operatória – retomado com base na avaliação clínica da cicatrização adequada da ferida.

Lecitina de soja

Esilato de Nintedanibe (substância ativa) cápsulas moles contém lecitina de soja.

Efeitos sobre capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar cuidado quando forem conduzir ou utilizar máquinas durante o tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Fertilidade

Baseando-se em investigações pré-clínicas, não existe evidência de comprometimento da fertilidade masculina. Dos estudos de toxicidade subcrônica e crônica, não há evidências que a fertilidade de fêmeas de ratos seja prejudicada a um nível de exposição sistêmica comparável com a máxima dose humana recomendada (MDHR) de 150 mg duas vezes ao dia. O nintedanibe reduziu a fertilidade das fêmeas de ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a máxima dose humana recomendada (MDHR) (em uma base de ASC com uma dose oral de 100 mg/kg/dia).

Os efeitos incluíram aumentos na reabsorção e perda pós-implantação e uma redução no índice gestacional. Foram observadas alterações no número e no tamanho dos corpos lúteos nos ovários em estudos de toxicidade crônica em ratos e camundongos. Um aumento no número de fêmeas com reabsorções foi observado somente em exposições aproximadamente iguais à MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral de 20 mg/kg/dia). Nintedanibe não teve efeitos sobre a fertilidade dos machos em ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral de 100 mg/kg/dia).

Mulheres em idade fértil recebendo tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) devem ser aconselhadas a utilizar métodos anticoncepcionais adequados durante e pelo menos 3 meses após a última dose de Esilato de Nintedanibe (substância ativa). Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem recebendo tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa).

Gravidez

Não há informações sobre o uso de Esilato de Nintedanibe em mulheres grávidas, mas os estudos pré-clínicos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Em estudos de toxicidade em reprodução em animais, nintedanibe causou mortes embriofetais e efeitos teratogênicos em ratos e coelhos numa dose menor até aproximadamente 5 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em adultos (em uma base de AUC plasmática em doses orais maternas de 2,5 e 15 mg/kg/dia em ratos e coelhos, respectivamente).

Nintedanibe diminuiu a viabilidade pós-natal de filhotes de rato durante os 4 primeiros dias pós-natal quando as fêmeas prenhes foram expostas a menos do que o MRHD (em uma base de AUC com uma dose oral materna de 10 mg/kg/dia). Como nintedanibe pode causar dano fetal também em humanos, não deve ser utilizado durante a gravidez, e é aconselhável que se realize testes de gravidez antes do tratamento com Esilato de Nintedanibe.

As pacientes do sexo feminino devem ser aconselhadas a notificar seu médico ou farmacêutico caso engravidem durante o tratamento; caso a paciente engravide enquanto estiver recebendo Esilato de Nintedanibe, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto. Deve-se considerar o término do tratamento.

Lactação

Não há informações sobre a excreção de nintedanibe e seus metabólitos no leite humano. Estudos pré-clínicos mostraram que pequenas quantidades de nintedanibe e seus metabólitos (≤ 0,5% da dose administrada) foram secretadas no leite de ratas lactantes. Não pode ser excluído risco para os recém-nascidos/bebês. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Esilato de Nintedanibe está classificado na categoria de risco D na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Resumo do perfil de segurança

O nintedanibe foi estudado em estudos clínicos com 1.529 pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI).

Os dados de segurança fornecidos a seguir baseiam-se em dois estudos de fase 3, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, em 1.061 pacientes, comparando o tratamento com nintedanibe 150 mg duas vezes ao dia com o placebo durante 52 semanas (INPULSIS-1 e INPULSIS-2).

Os eventos adversos mais frequentemente relatados associados ao uso de nintedanibe incluíram diarreia, náuseas e vômitos, dor abdominal, diminuição do apetite, perda de peso e aumento das enzimas hepáticas.

Tabela 6: Reações adversas:

¹ O termo representa um grupo de eventos que descreve um conceito médico abrangente ao invés de uma única condição ou termo MedDRA.
² Sangramentos graves e não graves, sendo alguns destes fatais, foram observados no período póscomercialização.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O nintedanibe é um substrato da glicoproteína-P (P-gp). O nintedanibe demonstrou não ser um substrato ou inibidor de OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ou MRP-2 in vitro. O nintedanibe também não foi um substrato de BCRP. Foi considerado apenas um fraco inibidor potencial de OCT-1, BCRP e P-gp, através de observações in vitro, o que é considerado de baixa relevância clínica. O mesmo se aplica para nintedanibe sendo um substrato de OCT-1.

Inibidores da P-gp

Inibidores potentes da P-gp (por exemplo, cetoconazol ou eritromicina) podem aumentar a exposição ao nintedanibe. Nesses casos, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à tolerabilidade de nintedanibe. O manejo de eventos adversos pode requerer interrupção, redução da dose ou descontinuação da terapia com Esilato de Nintedanibe (substância ativa). Em um estudo dedicado de interação medicamentosa, a coadministração com cetoconazol aumentou a exposição ao nintedanibe em 1,61 vezes com base na ASC e em 1,83 vezes com base na C_máx.

Indutores da P-gp

Indutores potentes da P-gp (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína e hipérico (erva-de-são-joão)) podem diminuir a exposição ao nintedanibe. Deve-se considerar a seleção de uma medicação concomitante alternativa sem ou com mínimo potencial de indução da P-gp. Em um estudo de interação medicamentosa com rifampicina, a exposição ao nintedanibe diminuiu em 50,3% com base na ASC e em 60,3% com base na C_máx.

Enzimas do citocromo (CYP)

Apenas uma extensão menor da biotransformação de nintedanibe consistiu em vias de CYP. O nintedanibe e seus metabólitos, a porção de ácido livre BIBF 1202 e seu glicuronídeo BIBF 1202 não inibiram ou induziram as enzimas CYP em estudos pré-clínicos. Portanto, considera-se baixa a probabilidade de interações medicamentosas com nintedanibe com base no metabolismo de CYP.

Tratamento concomitante com pirfenidona

O tratamento concomitante de nintedanibe com pirfenidona foi investigado em um estudo com desenho de grupo paralelo em pacientes japoneses com FPI. Vinte e quatro pacientes foram tratados durante 28 dias com 150 mg de nintedanibe duas vezes ao dia. Em 13 pacientes, nintedanibe foi adicionado ao tratamento crônico com doses padrão de pirfenidona.

Onze pacientes receberam monoterapia de nintedanibe. A exposição ao nintedanibe tendeu a ser menor quando o nintedanibe foi administrado com pirfenidona em seu topo, comparado à administração de nintedanibe em monoterapia. O nintedanibe não exerceu nenhum efeito sobre a farmacocinética de pirfenidona. Devido à curta duração da exposição concomitante e ao baixo número de pacientes, nenhuma conclusão sobre a segurança e eficácia da combinação pode ser tirada.

Outros medicamentos

O potencial de interações de nintedanibe com contraceptivos hormonais não foi explorado.