Resultados de Eficácia
Num estudo matricial a eficácia de Olmesartana Medoxomila associada à Hidroclorotiazida (OM/HCT) foi avaliada em 502 pacientes com hipertensão (PA diastólica casual média entre 100 e 115 mm Hg). Foram utilizadas as doses de OM/HCT respectivamente de 20 mg ou 40 mg e/ou 12,5 mg ou 25 mg e placebo. As reduções observadas na PA diastólica casuais foram de -8,2 mm Hg no placebo, - 16,4 mm Hg na dose de 20/12,5 mg, -17,3 mm Hg na dose de 40/12,5 mg e de -21,9 mm Hg na dose máxima de 40/25 mg.
As reduções na PA sistólica nas mesmas doses citadas anteriormente foram respectivamente:
- -3,3 mm Hg, -20,1 mm Hg, -20,6 mm Hg e -26,8 mm Hg.
Nesse mesmo estudo o tratamento dos grupos com OM em monoterapia confirmou os dados de estudos anteriores, ou seja, reduções de PAD (pressão arterial diastólica) de -13,8 mm Hg e PAS (pressão arterial sistólica) -15,5 mm Hg (OM 20 mg/dia) e PAD de -14,6 mm Hg e PAS -16,0 mm Hg (OM 40 mg/dia). Em outro estudo de desenho aberto, não comparativo, de escalonamento de dose (total de 24 semanas) testou-se a eficácia da Olmesartana Medoxomila em monoterapia (20 mg e 40 mg), associada à Hidroclorotiazida (12,5 mg e 25 mg) e com adição de besilato de anlodipino à associação OM/HCT (5 mg e 10 mg). A cada quatro semanas os pacientes que não alcançaram a meta de PA ≤ 130/85 mm Hg passaram para a fase seguinte. Ao final das oito semanas de monoterapia, observou-se uma redução de -10,7 e -17,7 mm Hg na PAD e PAS, respectivamente. Na fase de terapia combinada, a redução na PAD foi de -16,1 mm Hg e na PAS de -29,3 mm Hg. Após a adição de anlodipino, observou-se uma maior redução na PAD de -18,2 mm Hg e na PAS de -33,7 mm Hg.
Nesse mesmo estudo, avaliou-se o alcance das metas de PA em dois grupos distintos de pacientes pela classificação da JNC VI-E.U.A:
- Estágio I=PAS entre 140-159 mm Hg ou PAD 90-99 mm Hg e estágio II = PAS ≥160 mm Hg ou PAD ≥ 100 mm Hg.
No estágio I, 89% e no estágio 2, 54% dos pacientes alcançaram a meta rigorosa (PA ≤ 130/85 mm Hg) após 16 semanas de tratamento, ou seja, partindo da monoterapia com OM 20 mg até a associação OM/HCT 40/25 mg. A mesma análise para a meta de PA≤ 140/90 mm Hg mostrou, respectivamente, o alcance por 94% e 75% dos pacientes. Em estudos de longo prazo por até dois anos, o efeito redutor da pressão arterial da associação foi mantido. O efeito anti-hipertensivo foi independenteh da idade ou sexo e a resposta global à combinação foi semelhante para pacientes negros e não negros. Não foram observadas mudanças significativas na frequência cardíaca com o tratamento em combinação no estudo controlado por placebo.
O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em uma semana e foi máximo após quatro semanas. Após administração oral de Hidroclorotiazida, o aumento de diurese ocorreu nas primeiras duas horas e foi máximo em aproximadamente quatro horas. A duração da ação diurética foi de seis a 12 horas.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Olmesartana Medoxomila
É um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, é convertido por hidrólise em Olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um bloqueador seletivo do receptor de angiotensina II do subtipo AT1.
A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A Olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1 e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. Sua ação é independente da via de síntese da angiotensina II.
O bloqueio do receptor AT1 de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador sobre a secreção de renina, entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática e nos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da Olmesartana sobre a pressão arterial.
Não é esperado o aparecimento de tosse devido à alteração da resposta à bradicinina pelo fato de a Olmesartana Medoxomila não inibir a ECA.
Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia cardiovascular.
A Olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1 quando comparada ao receptor AT2.
Doses orais de 2,5 a 40 mg de Olmesartana Medoxomila inibem o efeito pressórico da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório está relacionada com a dose. Com doses de Olmesartana Medoxomila maiores que 40 mg se obtêm mais de 90% de inibição em 24 horas.
As concentrações plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II e a atividade de renina plasmática aumentaram após a administração única e repetida de Olmesartana Medoxomila a indivíduos sadios e pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80 mg de Olmesartana Medoxomila teve influência mínima sobre os níveis de aldosterona e nenhum efeito sobre o potássio sérico.
Hidroclorotiazida
É um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da Hidroclorotiazida reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da renina plasmática, na secreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e bicarbonato e redução do potássio sérico. A ativação do sistema renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a coadministração de um antagonista do receptor de angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada a esses diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido.
A combinação de Olmesartana Medoxomila e Hidroclorotiazida resulta em efeito anti-hipertensivo aditivo que aumenta em função da dose. A interrupção da terapia com Olmesartana Medoxomila isolada ou associada com Hidroclorotiazida não resultou em efeito rebote.
Farmacocinética
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção
Olmesartana Medoxomila
Olmesartana Medoxomila é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para Olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A Olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com uma meia-vida de eliminação de 6-15 horas. A farmacocinética da Olmesartana é linear após doses orais únicas e doses orais múltiplas maiores que as doses terapêuticas. Os níveis no estado de equilíbrio são atingidos após as primeiras doses e não ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária.
Após a administração, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmáx) após administração oral é atingida após aproximadamente 2 horas. Os alimentos não afetam a sua biodisponibilidade.
Após a rápida e completa conversão da Olmesartana Medoxomila em Olmesartana durante a absorção não há aparentemente nenhum metabolismo adicional da Olmesartana. O clearance plasmático total é de 1,3 L/h, com um clearance renal de 0,5-0,7 L/h.
Aproximadamente de 30% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes, pela bile.
O volume de distribuição da Olmesartana é de 16 a 29 litros. A Olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nas hemácias. A ligação proteica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de Olmesartana muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas.
Estudos em ratos mostraram que a Olmesartana atravessa a barreira hematoencefálica em quantidade mínima, e alcança o feto através da barreira placentária. É detectada no leite materno em níveis baixos.
Hidroclorotiazida
A concentração máxima de Hidroclorotiazida é atingida após 1,5-2 horas de sua administração oral em associação à Olmesartana Medoxomila. A ligação de Hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68%, e seu volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 L/kg. Quando os níveis plasmáticos de Hidroclorotiazida foram acompanhados por, no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. No mínimo, 60% da dose oral é eliminada em estado inalterado dentro de 48 horas. O clearance renal está entre 250-300 mL/min e a meia-vida de eliminação é de 10-15 horas.
Cruza a barreira placentária, mas não a hematoencefálica, e é excretada no leite materno.
A administração concomitante de Olmesartana Medoxomila e Hidroclorotiazida não resultou em alterações clinicamente significantes na farmacocinética das duas substâncias em indivíduos saudáveis.
Populações especiais
Pediatria
A farmacocinética da Olmesartana não foi investigada em menores de 18 anos.
Geriatria
A farmacocinética da Olmesartana foi estudada em idosos com 65 anos ou mais. Em geral, as concentrações plasmáticas máximas foram similares entre os adultos jovens e os idosos, sendo que nestes foi observado um pequeno acúmulo com a administração de doses repetidas (a ASC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a aproximadamente 30% de redução no clearance renal).
Sexo
Foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da Olmesartana nas mulheres em comparação aos homens. A ASC e a Cmáx foram de 10 a 15% maiores em mulheres do que em homens.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de Olmesartana mostraram-se elevadas quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 20 mL/min), a ASC foi aproximadamente triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da Olmesartana em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada.
Insuficiência hepática
Um aumento de aproximadamente 48% na ASC0- foi observado em pacientes com insuficiência hepática moderada em comparação com controles saudáveis e, em comparação com os controles equivalentes, foi observado um aumento na ASC de cerca de 60%.
Pacientes utilizando sequestradores de ácidos biliares
A administração concomitante de 40 mg de Olmesartana Medoxomila e 3,750mg de colesevelam em indivíduos saudáveis resultou em 28% de redução do Cmáx e 39% de redução da ASC da Olmesartana. Efeitos mais brandos, 4% e 15% de redução em Cmáx e ASC respetivamente, foi observado quando a Olmesartana é administrada 4 horas antes do colesevelam.
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