Bula do Onpattro

O princípio ativo no Onpattro^® é a patisirana sódica.

O Onpattro^® é um medicamento destinado ao tratamento de uma doença chamada amiloidose hereditária ATTR (hATTR) em pacientes com polineuropatia em estágio 1 ou 2, que ocorre em famílias e pode ser transmitida dos pais biológicos para os filhos de ambos sexos.

O Onpattro^® é utilizado apenas em adultos.

A amiloidose hATTR é causada por problemas no organismo com uma proteína chamada “transtirretina” (TTR). Esta proteína é feita principalmente no fígado e transporta vitamina A e outras substâncias pelo corpo. Em pessoas com esta doença, as proteínas TTR podem se desajustar e assumir uma forma anormal. Essas proteínas mal ajustadas podem se agrupar formando depósitos chamados de “amiloide”.

O depósito amiloide pode se acumular em torno dos nervos, coração e outros locais do corpo, impedindo-os de funcionar normalmente. Isso causa os sintomas dessa doença.

O Onpattro^® atua diminuindo a quantidade de proteína TTR que o fígado produz. Isso significa que há menos proteína TTR no sangue que pode formar o depósito amiloide. Dessa forma, ele ajuda a reduzir os efeitos dessa doença.

Você não deve usar o Onpattro^®:

• Se você já teve uma reação alérgica grave à patisirana sódica ou a qualquer outro componente deste medicamento. Se tiver dúvidas, fale com o seu médico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado o Onpattro^®.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Quanto de Onpattro^® é usado em cada dose?

O seu médico calculará o quanto de Onpattro^® você irá usar. Isto dependerá do seu peso corporal.

A dose habitual de Onpattro^® é de 0,3 miligramas (mg) por quilograma (kg) de peso corporal, administrada uma vez a cada 3 semanas.

Como o Onpattro^® é administrado?

O Onpattro^® será administrado por um médico ou enfermeiro. É administrado por gotejamento em uma veia (“infusão intravenosa”) durante cerca de 80 minutos.

Se você estiver tolerando bem as infusões na Clínica, seu médico pode conversar com você sobre um profissional de saúde realizar as suas infusões em casa.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Onpattro^®

Antes de cada infusão de Onpattro^®, você receberá medicamentos por via oral (pela boca) ou intravenosa que ajudam a diminuir a probabilidade de reações relacionadas com a infusão. Estes incluem anti-histamínicos, um corticosteroide (um medicamento que diminui a inflamação) e um analgésico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perder uma consulta para receber o Onpattro^®, pergunte ao seu médico ou enfermeiro quando agendar o seu próximo tratamento.

Em caso de dúvidas procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O Onpattro^® contém 3,99 miligramas (mg) de sódio (principal componente de cozinha/ sal de mesa) por mililitro (mL). Isto equivale a 0,2% da ingestão diária máxima recomendada de sódio para um adulto.

Reações relacionadas à infusão

O Onpattro^® é administrado em gotejamento em uma veia (chamado de “infusão intravenosa”). Durante o tratamento com Onpattro^®, podem ocorrer reações relacionadas à infusão. Antes de cada infusão de Onpattro^®, você receberá medicamentos para ajudar a diminuir a probabilidade de reações relacionadas com a infusão.

Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se tiver sinais de uma reação relacionada com a infusão. Esses sinais estão listados no começo da seção "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Onpattro?".

Se você tiver uma reação relacionada com a infusão, o seu médico ou enfermeiro poderá diminuir ou interromper a infusão e você poderá ter de tomar outros medicamentos. Quando estas reações acabam ou melhoram, o seu médico ou enfermeiro pode decidir iniciar a infusão novamente.

Níveis baixos de vitamina A no sangue e suplementos de vitamina A

O tratamento com Onpattro^® reduz a quantidade de vitamina A no sangue. Seu médico irá lhe dizer para tomar um suplemento de vitamina A todos os dias. Converse com seu médico se você notar uma mudança em sua visão.

Níveis muito altos ou muito baixos de vitamina A podem prejudicar o desenvolvimento do feto. Portanto, mulheres em idade fértil não devem estar grávidas ao iniciar o tratamento com Onpattro^® e devem utilizar método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Onpattro^®.

Crianças e adolescentes

Não se sabe o quão seguro e eficaz o Onpattro^® é em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Gravidez e Aleitamento

Gravidez

Antes de iniciar o tratamento com Onpattro^®, informe o seu médico se estiver grávida, se pensa estar grávida ou se planeja engravidar. Você não deve receber infusão de Onpattro^® se estiver grávida. Se engravidar enquanto estiver sendo tratada com este medicamento, informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Aleitamento

Antes de iniciar o tratamento com Onpattro^®, informe o seu médico se estiver amamentando.

Isso ocorre porque o medicamento pode passar para o leite da mãe e não se sabe como isso afetará o bebê. Você e seu médico decidirão se o benefício da amamentação é maior que o risco para o seu bebê.

Durante o período de aleitamento materno ou doação de leite humano, só utilize medicamentos com conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis no bebê.

Contracepção

Se você é uma mulher que pode engravidar, você deve utilizar um método de contracepção eficaz durante o tratamento com Onpattro^® e durante 12 semanas após a última dose. Fale com o seu médico ou enfermeiro sobre os métodos contraceptivos adequados.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Acredita-se que o Onpattro^® não tenha ou tenha influência negligenciável na capacidade de dirigir ou usar máquinas. O seu médico irá te dizer se a sua condição o permite conduzir veículos e utilizar máquinas com segurança.

Como todos os medicamentos, o Onpattro^® pode causar efeitos colaterais, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Reações relacionadas à infusão

As reações relacionadas à infusão são muito comuns (podem afetar mais do que 1 em 10 pessoas).

Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se tiver algum dos seguintes sinais de uma reação relacionada com a infusão durante o tratamento. A infusão pode precisar ser diminuída ou interrompida, e você pode precisar tomar outros medicamentos.

• Dor de estômago.
• Sentir-se mal (náusea).
• Dores no corpo, incluindo dor nas costas, pescoço ou articulações.
• Dor de cabeça.
• Sentir-se cansado (fadiga).
• Arrepios.
• Tontura.
• Tosse, falta de ar ou outros problemas respiratórios.
• Vermelhidão da face ou do corpo (rubor), pele quente, erupção cutânea ou coceira.
• Desconforto no peito ou dor no peito.
• Ritmo cardíaco rápido.
• Pressão arterial baixa ou alta.
• Desmaio.
• Dor, vermelhidão, sensação de queimação ou inchaço no local da infusão ou perto dele.
• Inchaço do rosto.

Outros efeitos colaterais

Informe o seu médico ou enfermeiro se você notar algum dos seguintes efeitos colaterais:

Reação muito comum: podem afetar mais de 1 em 10 pessoas

• Inchaço dos braços ou pernas (edema periférico).

Reação comum: pode afetar até 1 em 10 pessoas

• Dor nas articulações (artralgia).
• Espasmos musculares.
• Indigestão (dispepsia).
• Falta de ar (dispneia).
• Vermelhidão da pele (eritema).
• Sentir-se tonto ou desmaiar (vertigem).
• Nariz entupido ou com corrimento nasal (rinite).
• Irritação ou infecção das vias aéreas (sinusite, bronquite).

Relato de efeitos colaterais

Se você tiver algum efeito colateral, fale com o seu médico. Isto inclui quaisquer efeitos colaterais possíveis não listados nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução intravenosa 2 mg/mL

Embalagem com 1 frasco de vidro de 10 mL. Cada frasco contém 5 mL de solução.

Uso por infusão intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco contém:

10,5 mg de patisirana sódica (equivalente à 10 mg de patisirana).

Excipientes: dimetilaminobutanoato de heptatriacontatetraenila, metoxipolietilenopropilcarbamato de dimiristilglicerila, levoalfafosfatidilcolina distearoila, colesterol, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, fosfato de potássio monobásico, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Este medicamento será administrado pelo seu médico ou enfermeiro. No caso improvável de você receber uma dose maior do que a recomendada (uma superdose), o seu médico ou enfermeiro irá verificar se existem efeitos colaterais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou enfermeiro se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isso inclui medicamentos que você pode obter sem receita médica e medicamentos fitoterápicos.

Informe o seu médico ou cirurgião-dentista se estiver tomando qualquer outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser prejudicial à sua saúde.

Não aplicável.

Resultados de Eficácia

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A Patisirana contém patisirana, um pequeno ácido ribonucleico de interferência de cadeia dupla (siRNA), formulado como nanopartículas lipídicas para distribuição aos hepatócitos. A patisirana liga-se especificamente a uma sequência geneticamente conservada na região 3' não traduzida (3'UTR) do RNA mensageiro (RNAm) da transtirretina (TTR) mutante e tipo selvagem.

A fórmula estrutural é:

Abreviaturas: A, adenosina; C, citidina; G, guanosina; U, uridina; Cm, 2'-O-metilcitidina; Um, 2'-Ometiluridina; dT, timidina.

A eficácia da Patisirana foi demonstrada em um estudo global, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 225 pacientes com amiloidose hATTR com uma mutação de TTR e polineuropatia sintomática. Os pacientes foram randomizados em 2: 1 para receber 0,3 mg/kg de Patisirana ou placebo por infusão intravenosa uma vez a cada 3 semanas durante 18 meses. Todos os pacientes receberam prémedicação com um corticosteroide, paracetamol e bloqueadores H1 e H2.

No estudo, 148 pacientes receberam Patisirana e 77 pacientes receberam placebo. A mediana de idade dos pacientes na linha de base foi de 62 (variação de 24 a 83) anos e 74% dos pacientes eram do sexo masculino, 26% eram do sexo feminino. A maioria dos pacientes era caucasiana (72%), seguida por asiática (23%), negra (2%) e outras etnias (2%). Os pacientes eram da Europa Ocidental (44%), América do Norte (21%), Ásia (20%), América Central e do Sul (8%) ou Europa Oriental (8%). Trinta e nove (39) diferentes mutações de TTR foram representadas; as mais comuns (≥ 5%) foram V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) e S50R (5%). Aproximadamente 10% dos pacientes tinham a mutação V30M com início precoce dos sintomas (<50 anos de idade). Na linha de base, 46% dos pacientes apresentavam doença no estágio 1 (deambulação sem comprometimento; neuropatia sensitiva, motora e autonômica leve principalmente nos membros inferiores) e 53% apresentavam doença no estágio 2 (necessidade de deambulação com auxílio; progressão moderada de comprometimento principalmente nos membros inferiores, membros superiores e tronco). Aproximadamente metade (53%) dos pacientes já havia feito tratamento prévio com tafamidis, meglumina ou diflunisal. Quarenta e nove por cento (49%) e 50% dos pacientes tinham uma Classe I ou II da New York Heart Association (NYHA), respectivamente; aqueles com classe funcional III ou IV da NYHA foram excluídos. A maioria dos pacientes (56%) preenchia os critérios pré-definidos para envolvimento cardíaco (espessura da parede do VE ≥ 13 mm na linha de base, sem história de hipertensão ou doença valvar aórtica).

A demografia dos pacientes e as características basais foram equilibradas entre os grupos de tratamento, exceto por uma maior proporção de pacientes no grupo Patisirana com mutação não V30M (62% vs. 48%) e que preencheram critérios pré-definidos para envolvimento cardíaco (61% vs. 47%). Noventa e três por cento (93%) dos pacientes tratados com Patisirana e 62% dos tratados com placebo completaram 18 meses do tratamento atribuído.

O desfecho primário de eficácia foi a alteração do valor basal do modified Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) após 18 meses de tratamento. Este desfecho reflete uma medida composta por polineuropatia motora, sensitiva e autonômica, incluindo avaliações de força motora e reflexos, teste sensitivo quantitativo, estudos de condução nervosa e pressão arterial postural, com pontuação variando de 0 a 304 pontos, onde uma pontuação crescente indica agravamento do comprometimento. O principal desfecho secundário foi a variação entre a pontuação basal do questionário Norfolk Quality of Life - Neuropatia Diabética (QoL-DN) e após 18 meses de tratamento. O questionário Norfolk QoL-DN (relatado pelo paciente) inclui avaliação de domínios relacionados à função de fibras finas, fibras grossas e nervo autonômico, sintomas de polineuropatia e atividades de vida diária, com a pontuação total variando de -4 a 136, onde a pontuação crescente indica piora da qualidade de vida. Outros desfechos secundários mensuraram a força motora (NIS - fraqueza [NIS-W]), capacidade relatada pelo paciente para realizar atividades de vida diária e participação social, como comer, tomar banho, vestir-se e ficar em pé (Escala Global de Incapacidade construída por análise Rasch [R- ODS]), velocidade da marcha (teste de caminhada de 10 metros), estado nutricional (índice de massa corporal modificado [mBMI]) e sintomas autonômicos relatados pelo paciente, como tontura, constipação, diarreia, náusea/ vômito e incontinência (Composite Autonomic Symptom Score 31 [COMPASS 31]).

Os pacientes tratados com Patisirana demonstraram melhora significativa no desfecho primário e em todos os desfechos secundários comparativamente com aqueles que receberam placebo (todas as variações tiveram p <0,001) (Tabela 1).

Tabela 1: Resultados da Eficácia Clínica do Estudo Controlado por Placebo

Desfechoa	Valores basais, Média (DP)		Variação após 18 meses, Média LS (SEM)		Patisirana - Placebo Diferença entre os Tratamentos, Média LS (IC 95%)	Valor p
	Patisirana N=148	Placebo N=77	Patisirana N=138	Placebo N=55
Primário
mNIS+7b	80.9 (41.5)	74.6 (37.0)	-6.0 (1.7)	28.0 (2.6)	-34.0 (-39.9,-28.1)	9.3x10-24
Secundário
Norfolk QoL-DNb	59.6 (28.2)	55.5 (24.3)	-6.7 (1.8)	14.4 (2.7)	-21.1 (-27.2,-15.0)	1.1x10-10
NIS-Wb	32.7 (25.2)	29.0 (23.0)	0.05 (1.3)	17.9 (2.0)	-17.9 (-22.3,-13.4)	1.4x10-13
R-ODSc	29.7 (11.5)	29.8 (10.8)	0.0 (0.6)	-8.9 (0.9)	9.0 (7.0, 10.9)	4.1x10-16
Teste de caminhada de 10 metros (m/sec)c	0.80 (0.40)	0.79 (0.32)	0.08 (0.02)	-0.24 (0.04)	0.31 (0.23, 0.39)	1.9x10-12
mBMId	970 (210)	990 (214)	-3.7 (9.6)	-119 (14.5)	116 (82, 149)	8.8x10-11
COMPASS 31b	30.6 (17.6)	30.3 (16.4)	-5.3 (1.3)	-119 (14.5)	-7.5 (-11.9,-3.2)	0.0008

Média LS: média dos mínimos quadrados; DP: desvio padrão; SEM: erro padrão da média; IC: intervalo de confiança.
^a Todos os desfechos analisados utilizando o método de medidas repetidas do modelo de efeito misto (MMRM).
^b Um número menor indica menor comprometimento/ menos sintomas.
^c Um número maior indica menos incapacidade/ menor comprometimento.
^d mBMI: índice de massa corporal (IMC; kg/m2 ) multiplicado pela albumina sérica (g/L); um número maior indica melhor estado nutricional.

O tratamento com Patisirana levou a uma melhora de 34,0 pontos na neuropatia (mNIS+7), em relação ao placebo (p = 9,3x10−24) com uma variação média, em relação aos valores basais, de alteração da linha de base de -6,0 pontos (melhora) com Patisirana comparativamente a um aumento de 28,0 pontos (piora) com placebo aos 18 meses (Tabela 1). A melhora na neuropatia com Patisirana em relação ao placebo foi observada aos 9 meses, a primeira avaliação pós-linha de base do estudo (Figura 1). Aos 18 meses, observou-se melhora em relação ao placebo em todos os componentes do mNIS+7 e 56,1% dos pacientes tratados com Patisirana demonstraram melhora da neuropatia (alterações no mNIS+7 em relação aos valores basais <0) em comparação com 3,9% dos tratados com placebo (p = 1,8x10−15). Alguns pacientes tratados com Patisirana reduziram a dependência ou deixaram de necessitar de suporte para a deambulação, o que não é esperado tendo em vista a história natural da doença, e não foi observado em pacientes tratados com placebo.

Figura 1: Alteração no mNIS+7 desde a Linha de Base

Uma diminuição no mNIS + 7 indica melhora.
A diferença de tratamento é apresentada como a diferença da média de LS (IC 95%) para Patisirana - placebo.

O tratamento com Patisirana levou a uma melhora de 21,1 pontos no escore Norfolk QoL-DN em relação ao placebo (p = 1,1x10-10), com uma variação média em relação aos valores basais de -6,7 pontos (melhora) comparado a um aumento de 14,4 pontos (piora) com placebo aos 18 meses (Tabela 1). Observou-se melhora aos 9 meses, período da primeira avaliação do estudo (Figura 2). Aos 18 meses, observou-se melhora, em relação ao placebo, em todos os domínios do questionário Norfolk QoL-DN e 51,4% dos pacientes tratados com Patisirana tiveram uma melhora na qualidade de vida (alteração de Norfolk QoL-DN da linha de base de <0 pontos) em comparação com 10,4% dos pacientes tratados com placebo.

Figura 2: Alteração na Pontuação Norfolk QoL-DN

Uma diminuição na pontuação de Norfolk QoL-DN indica melhora.
A diferença de tratamento é apresentada como a diferença da média de LS (IC 95%) para a Patisirana - placebo.

O tratamento com Patisirana resultou em melhora na força motora (NIS-W e força de preensão), capacidade relatada pelo paciente para realizar atividades de vida diária e participação social (R-ODS), sintomas de disfunção autonômica (COMPASS 31), estado nutricional (mBMI ) e aumento na velocidade da marcha (teste de caminhada de 10 metros). Observou-se, também, melhora nas medidas de dor e ansiedade e depressão (EQ-5D-5L) em pacientes tratados com Patisirana. O estado nutricional favoreceu a Patisirana logo nos primeiros 3 meses.

Os pacientes que receberam Patisirana tiveram melhora semelhante, em relação ao placebo, do mNIS+7 e da pontuação Norfolk QoL-DN em todos os subgrupos, incluindo idade, sexo, raça, região, escore NIS, estado de mutação V30M, uso prévio de tafamidis meglumina ou diflunisal, estágio da doença e pacientes que preenchiam critérios pré-definidos para envolvimento cardíaco (Figura 3). Os pacientes com qualquer mutação de TTR e em todos os graus de gravidade estudados obtiveram benefícios com o tratamento de Patisirana.

Figura 3: Forest Plots da Média de Diferença de Tratamento (Alteração da Linha de Base até 18 Meses), por Subgrupo 

mNIS+7

Norfolk QoL-DN

^a Um paciente com doença no estágio 3 foi incluído no grupo placebo antes da implementação de um critério de inclusão que excluía os indivíduos com doença no estágio 3; os dados para este paciente foram incluídos no subgrupo de doença no estágio 2 em análises de MMRM; este paciente não teve uma mensuração de mNIS+7 ou Norfolk QoL-DN no Mês 18.

Em pacientes que preencheram os critérios pré-definidos para envolvimento cardíaco, os ecocardiogramas avaliados centralmente apresentaram melhora na espessura da parede do VE (diferença média dos mínimos quadrados (LS)): −0,9 mm [IC 95%: −1,7, −0,2]) e em strain longitudinal (diferença média de LS: -1,37% [IC 95%: -2,48, -0,27]) com tratamento com Patisirana em relação ao placebo. Também se observou melhora com o tratamento com Patisirana nos níveis do peptídeo natriurético do tipo B pró N-terminal (NT-proBNP), um biomarcador prognóstico de disfunção cardíaca. Os valores basais de NT-proBNP (média geométrica) foram de 727 ng/L e 711 ng/L nos pacientes tratados com Patisirana e tratados com placebo, respectivamente. Houve diminuição de NT-proBNP de 11% (IC 95%: -1%, 22%) nos pacientes tratados com Patisirana e aumento de 97% (IC 95%: 55%, 150%) naqueles tratados com placebo. Melhora na espessura da parede do VE, no strain longitudinal e no NT-proBNP também foram observadas na população geral do estudo que recebeu a Patisirana em relação ao placebo. Nos pacientes que preenchiam os critérios pré-definidos para comprometimento cardíaco, a velocidade da marcha (teste de caminhada de 10 metros) foi melhorada com a Patisirana relativamente ao placebo, semelhante à população geral do estudo.

Os dados do estudo controlado por placebo foram sustentados por dados de dois estudos abertos que demonstraram a manutenção da eficácia por até 36 meses. Ademais, os pacientes que receberam placebo no estudo controlado por placebo experimentaram subsequentemente uma redução média do mNIS+7 após 12 meses de tratamento com Patisirana em um estudo aberto.

Dada a rápida progressão observada em pacientes não tratados, os dados sustentam o início precoce do tratamento com Patisirana para prevenir a progressão da doença.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Classe farmacológica: pequeno ácido ribonucleico de interferência (siRNA).

Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos do sistema nervoso, código ATC: N07XX12.

Mecanismo de ação

Em pacientes com amiloidose hATTR, as proteínas séricas TTR mutantes e tipo selvagem formam depósitos amiloides nos tecidos levando à polineuropatia e miocardiopatia progressivas. A Patisirana contém patisirana, um siRNA de cadeia dupla complementar a uma sequência geneticamente conservada na região 3' não traduzida das formas mutantes e selvagem do RNAm de TTR. A patisirana é formulada como nanopartículas lipídicas para entregar o siRNA aos hepatócitos, a principal fonte de proteína TTR na circulação. Por meio de um processo natural chamado interferência de RNA (RNAi), a patisirana causa a degradação catalítica do RNAm da TTR no fígado, resultando em uma redução da proteína TTR sérica e uma consequente redução dos depósitos amiloides nos tecidos. Em estudos em animais, a redução do RNAm da TTR hepática mediada pela patisirana resultou na redução da proteína TTR sérica e depósitos de proteína TTR nos tecidos.

Efeitos farmacodinâmicos

Os efeitos farmacodinâmicos da Patisirana foram avaliados em pacientes com amiloidose hATTR tratados com 0,3 mg/kg de Patisirana via infusão intravenosa uma vez a cada 3 semanas.

A média de TTR sérica foi reduzida em aproximadamente 80% em 10 a 14 dias após uma dose única. Com doses repetidas a cada 3 semanas, as médias de redução da TTR sérica após 9 e 18 meses de tratamento foram de 83% e 84%, respectivamente. A redução média máxima da TTR sérica ao longo de 18 meses foi de 88%. Foram observadas reduções semelhantes de TTR independentemente da mutação TTR, sexo, idade ou raça. Em um estudo de extensão aberto e contínuo, a redução da TTR sérica foi mantida com a continuação da dosagem. Em um estudo de variação de dose, manteve-se uma maior redução da TTR, durante o intervalo de administração, com o regime posológico recomendado de 0,3 mg/kg uma vez a cada 3 semanas, em comparação com 0,3 mg/kg uma vez a cada 4 semanas.

A TTR sérica é um transportador da proteína de ligação do retinol, que facilita o transporte de vitamina A no sangue. Reduções de 45% da proteína de ligação ao retinol sérica e 62% da vitamina A sérica ao longo de 18 meses foram observadas.

Eletrofisiologia cardíaca

Não foram realizados estudos formais de QTc com a Patisirana. Com base em suas propriedades físicoquímicas, a Patisirana apresenta baixa probabilidade de interações diretas de canais iônicos. Não há evidências de estudos não clínicos ou clínicos que sugiram que a Patisirana atrase a repolarização ventricular.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas da Patisirana foram caracterizadas pela medição das concentrações plasmáticas da patisirana. Mais de 95% de patisirana na circulação está associada às nanopartículas lipídicas. No regime posológico recomendado de 0,3 mg/kg a cada 3 semanas, o estado de equilíbrio foi atingido em 24 semanas de tratamento. As médias ± DP estimadas de concentrações no estado de equilíbrio (Cmax), concentrações mínimas (Ctrough) e área sob a curva (AUCτ) da patisirana foram de 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml e 184 ± 159 µg•h/mL, respectivamente. A acumulação de AUCτ foi de 3,2 vezes no estado de equilíbrio em comparação com a primeira dose.

Distribuição

A ligação da Patisirana às proteínas plasmáticas é baixa, com uma ligação ≤ 2,1% observada in vitro com albumina sérica humana e α1 glicoproteína ácida humana. A Patisirana é distribuído principalmente para o fígado. Detectou-se distribuição mínima no sistema nervoso central e coração. No regime posológico recomendado de 0,3 mg/kg a cada 3 semanas, a média ±DP do volume de distribuição de patisiran (Vss) no estado de equilíbrio foi de 0,26 ± 0,20 L/kg.

Metabolismo

A patisirana é metabolizada por nucleases em nucleotídeos de vários comprimentos.

Eliminação

No regime posológico recomendado de 0,3 mg/kg uma vez a cada 3 semanas, a média ±DP da depuração (CLss) plasmática da patisirana em estado de equilíbrio foi de 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. A média ±DP da meiavida de eliminação terminal (t1/2β) foi de 3,2 ± 1,8 dias. Menos de 1% de patisirana na dose administrada foi recuperada intacta na urina.

Linearidade/ não linearidade

A exposição à patisirana aumentou proporcionalmente com o aumento da dose ao longo do intervalo avaliado em estudos clínicos (0,01 a 0,5 mg/kg). A patisirana apresenta uma farmacocinética linear e independente do tempo, com dose crônica no regime posológico recomendado de 0,3 mg/kg a cada 3 semanas.

Relação farmacocinética/ farmacodinâmica

As análises farmacocinéticas/farmacodinâmicas da população em voluntários saudáveis e pacientes com amiloidose hATTR (n = 199) demonstraram uma relação entre as concentrações plasmáticas de patisirana e as reduções na TTR sérica. O aumento da dose resultou em uma maior redução de TTR, com reduções máximas de platô nas exposições de patisirana obtidas com dosagem de 0,3 mg/kg a cada 3 semanas. No estudo controlado por placebo, a variabilidade interpaciente na exposição à patisirana não resultou em diferenças na eficácia clínica (alterações no mNIS+7 em relação à linha de base) ou segurança (eventos adversos, eventos adversos graves).

Populações especiais

Sexo e Raça

Os estudos clínicos não identificaram diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos em estado de equilíbrio ou na redução da TTR com base no sexo ou na raça (não caucasiana vs. caucasiana).

Idade

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Patisirana não foram estudadas em crianças ou adolescentes com <18 anos de idade.

Pacientes idosos

No estudo controlado por placebo, 62 (41,9%) pacientes tratados com Patisirana tinham idade ≥ 65 anos e 9 (6,1%) tinham ≥ 75 anos de idade. Não houve diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos ou na redução da TTR no estado de equilíbrio entre os pacientes com <65 anos e ≥ 65 anos de idade.

Insuficiência hepática

As análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas da população indicaram ausência de impacto da insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ 1 x LSN e AST> 1 x LSN ou bilirrubina> 1,0 a 1,5 x LSN e qualquer AST) na exposição à patisirana ou na redução da TTR em comparação com os pacientes com função hepática normal.

A Patisirana não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Comprometimento renal

As análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas da população indicaram que não houve impacto do comprometimento renal leve ou moderado (TFGe ≥ 30 a <90 mL/min/1,73 m²) na exposição à patisirana ou na redução da TTR em comparação com indivíduos com função renal normal. A Patisirana não foi estudado em pacientes com comprometimento renal grave ou doença renal terminal.

Dados de segurança pré-clínicos

A patisirana é farmacologicamente ativa em macacos, porém não em roedores ou coelhos. Foi incluído, em alguns dos estudos em ratos, um substituto específico de Patisirana para roedores, composto por um siRNA dirigido contra a TTR de roedores e a mesma formulação de nanopartículas lipídicas como a Patisirana.

Farmacologia/ Toxicologia Animal

O fígado e o baço foram os órgãos-alvo primários de toxicidade em ratos e macacos. A administração intravenosa de Patisirana levou ao aumento dos marcadores séricos do fígado (ALT, AST, ALP e ou bilirrubina total) e achados histopatológicos no fígado (necrose hepatocelular/monocelular, inflamação, depósito de pigmento e/ou infiltração monocítica) em doses > 0,1 mg/kg a cada 4 semanas e > 1,0 mg/kg a cada 3 semanas em ratos e macacos, respectivamente. No baço, a atrofia/necrose linfocítica e histiocitose na polpa branca foi observada em ratos e hipocelularidade da polpa vermelha foi observada em macacos. Em geral, todos os achados observados no final da dose nos estudos de toxicidade de ratos e macacos não foram observados ou foram observados com gravidade reduzida no final do período de recuperação de 60- 90 dias, indicando que as toxicidades eram reversíveis ou parcialmente reversíveis.

O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) em ratos foi de 0,1 mg/kg a cada 4 semanas (maior dose testada - HED <0,1 vezes a dose humana recomendada - DHR). O NOAEL no estudo de toxicidade crônica de 9 meses em macacos foi de 1 mg/kg a cada 3 semanas (HED 1,1 vezes a DHR).

Em macacos, consistente com o efeito farmacodinâmico da patisirana, observaram-se diminuições nas concentrações séricas de TTR (até 98%). Um efeito secundário nas concentrações séricas de vitamina A resultou em diminuições (até 90%), o que não foi associado a sinais de deficiência de vitamina A, avaliadas através de exames oftalmológicos, eletrorretinograma e histopatologia do olho.

Da mesma forma, foi observado um efeito secundário na tiroxina (diminuição de até 41%), sem efeito na histopatologia da tireoide.

Carcinogenicidade

A Patisirana não foi carcinogênico em camundongos TgRasH2 em doses de até 6 mg/kg a cada 2 semanas quando administrado por bolus intravenoso durante 26 semanas (HED 2,4 vezes a DHR).

Genotoxicidade

A Patisirana não foi mutagênico ou clastogênico no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, ensaio de aberração cromossômica em linfócitos de sangue periférico humano ou no ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo.

Teratogenicidade

Em ratos fêmea, a administração intravenosa de Patisirana em doses de até 1,5 mg/kg semanalmente por 3 semanas antes do acasalamento e nos dias 6, 13 e 19 de gestação não resultou em nenhum defeito embriofetal (HED 2,4 vezes o DHR). A exposição fetal à patisirana e ao PEG2000-C-DMG não foi detectável. A exposição fetal ao componente lipídico DLin-MC3-DMA foi negligenciável (≤ 0,04% da Cmax plasmática materna).

Em coelhas grávidas, a administração intravenosa de Patisirana em doses até 0,6 mg/kg nos dias de gestação 7, 13 e 19 não resultou em nenhum efeito embriofetal (HED 1,9 vezes a DHC).

Observaram-se abortos espontâneos, redução da sobrevida embriofetal e redução do peso corporal fetal em doses ≥ 1 mg/kg e foram considerados secundários à toxicidade materna (HED 3,2 vezes a DHC). Não houve malformações ou variações externas embriofetais. A exposição fetal à patisirana não foi detectável. A exposição fetal aos componentes lipídicos DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG foi insignificante (≤ 0,4% da Cmax plasmática materna).

A administração intravenosa de um substituto específico de roedor em ratos fêmea antes do acasalamento e durante a gestação resultou nas reduções farmacológicas esperadas nas concentrações de TTR circulante (> 95%) e na concentração de vitamina A (88%). Não foram observados efeitos embriofetais.

Lactação

Não houve efeitos sobre a mortalidade, crescimento, maturação sexual, comportamento, acasalamento, fertilidade ou desempenho reprodutivo dos filhotes (HED 2,4 vezes o DHR) em ratos fêmea administrados com Patisirana ou um substituto específico para roedores em doses até 1,5 mg/kg nos dias 7, 13 e 19 de gestação e nos dias 6, 12 e 18 da lactação. A patisirana não estava presente no leite, embora pequenas quantidades dos componentes lipídicos DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG estivessem presentes (até 7% das concentrações plasmáticas maternas concomitantes).

Comprometimento da fertilidade

A administração intravenosa de Patisirana ou um substituto específico de roedor para ratos machos em doses de até 0,3 mg/kg a cada duas semanas (HED 0,2 vezes a DHR) por 10 semanas antes do acasalamento, ou em ratos fêmeas em doses de até 1,5 mg/kg semanalmente (HED 2,4 vezes a DHR) por 3 semanas antes do acasalamento e nos dias de gestação 6, 13 e 19, não teve impacto na fertilidade ou no desempenho reprodutivo. O substituto específico para ratos resultou nas reduções farmacológicas esperadas nas concentrações séricas de TTR e vitamina A, sem impacto na fertilidade ou no desempenho reprodutivo.

A administração intravenosa de Patisirana em doses de até 2 mg/kg a cada 3 semanas por 39 semanas (HED 2,2 vezes a DHR) não teve efeito nas avaliações reprodutivas masculinas em macacos cynomolgus sexualmente maduros (isto é, volume e aparência do sêmen, concentração de espermatozoides, mobilidade e morfologia, tamanho testicular e estadiamento espermatogênico).

Mantenha este medicamento fora da vista e alcance das crianças. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem após “exp”. A data de expiração refere-se ao último dia daquele mês.

Conservar no refrigerador (2°C a 8°C). Não congele. Se a refrigeração não estiver disponível, o Onpattro^® pode ser armazenado em temperatura ambiente (até 25°C) por até 14 dias.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. O profissional de saúde descartará qualquer medicamento que não esteja mais sendo usado. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

O Onpattro^® é uma solução estéril, homogênea, branca a esbranquiçada, opalescente e sem conservantes, para infusão intravenosa. O Onpattro^® é fornecido em um frasco de vidro de 10 mL, descartável, com uma rolha e uma tampa de alumínio flip-off contendo 5 mL de solução a uma concentração de 2 mg de patisirana por 1 mL.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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MS – 1.9361.0001

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