Bula do Padcev

Padcev® em combinação com pembrolizumabe, como tratamento neoadjuvante e posteriormente continuado após cistectomia radical (retirada da bexiga) como tratamento adjuvante, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (CBMI) que são inelegíveis para quimioterapia contendo cisplatina.

Padcev^® é um medicamento de prescrição usado para tratar adultos com câncer de bexiga e cânceres do trato urinário (pélvis renal, ureter ou uretra) que se espalhou ou não pode ser removido por cirurgia.

Padcev^® pode ser usado isoladamente se você:

• Tiver recebido anteriormente um medicamento imunoterápico e quimioterápico que contenha platina, ou;
• Não conseguir receber uma quimioterapia que contenha o medicamento cisplatina e se você já tiver recebido uma ou mais terapias prévias.

Padcev^® pode ser usado em combinação com pembrolizumabe para:

•  pacientes adultos com câncer urotelial localmente avançado ou metastático (mUC)

Padcev^® contém a substância ativa enfortumabe vedotina, um agente anticancerígeno que consiste em um anticorpo monoclonal ligado a uma substância destinada a destruir células cancerígenas. Esta substância é levada às células cancerígenas pelo anticorpo monoclonal, uma proteína que reconhece determinadas células cancerígenas.

Padcev^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao enfortumabe vedotina ou qualquer um dos componentes presentes em sua formulação.

Posologia recomendada para monoterapia

O Padcev é administrado sob a supervisão de um profissional com experiência na administração deste tipo de tratamento. Você receberá o Padcev durante períodos de tempo chamados ciclos. É administrado em uma veia durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Posologia recomendada para terapia combinada com pembrolizumabe

Seu médico decidirá quantos ciclos de tratamento você precisa e poderá solicitar exames de sangue regularmente durante o tratamento com Padcev A dose deste medicamento depende do seu peso corporal. A dose inicial habitual deste medicamento é de 1,25 mg para cada quilograma de seu peso (até um máximo de 125 mg para os pacientes ≥ 100 kg). Se você apresentar sintomas de reações cutâneas, hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue detectado por exames de sangue), pneumonite/doença pulmonar intersticial (DPI), neuropatia periférica (uma condição que pode envolver fraqueza, dormência e dor devido a lesões nos nervos, geralmente nas mãos e nos pés), toxicidade hematológica ou qualquer outra toxicidade, seu médico poderá reduzir a dose.

Populações Especiais

Crianças

A segurança e eficácia do enfortumabe vedotina não foram estabelecidas em crianças.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.

Pacientes com insuficiência hepática

Seu médico avaliará o risco-benefício do uso do Padcev se você apresentar insuficiência hepática moderada ou grave. Seu médico deverá evitar administrar Padcev se você apresentar insuficiência hepática moderada ou grave. Nenhum ajuste inicial da dose é necessário ao administrar Padcev a pacientes com insuficiência hepática leve.

Método de administração

O profissional de saúde saberá como preparar este medicamento.

Incompatibilidade

Padcev não deve ser administrado junto com outros medicamentos por meio da mesma linha de infusão.

Siga as instruções de seu médico, respeitando sempre o horário, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não há antídoto conhecido para a superdosagem de Padcev. No caso de uma superdosagem, você será monitorado quanto a reações adversas, devendo os tratamentos de suporte serem administrados conforme apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dose omitida

Se você não comparecer a uma consulta para receber uma dose de Padcev^® (enfortumabe vedotina), agende outra visita imediatamente. Para que o tratamento seja completamente eficaz, é muito importante não perder nenhuma dose.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento com Padcev^® (enfortumabe vedotina) a menos que você tenha consultado seu médico, uma vez que a descontinuação do tratamento pode impedir que o medicamento produza efeito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Padcev^® pode causar algumas reações adversas graves, e você precisará informar seu médico imediatamente se experimentar alguma das reações graves descritas no item "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Padcev?".

Informe seu médico se você apresentar qualquer sintoma abaixo, pois ele poderá ajustar a dose ou descontinuar a medicação:

• Reações cutâneas (lesões alvo que parecem anéis; erupção cutânea ou coceira que continua a piorar; bolhas ou descamação da pele; feridas ou úlceras dolorosas na boca ou nariz, garganta ou área genital; febre ou sintomas semelhantes aos da gripe; linfonodos inchados e necrólise epidérmica tóxica (necrose e descolamento da pele)).
• Hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue, verificado por exames de sangue).
• Pneumonite/Doença pulmonar interticial (DPI) (febre, tosse, calafrios e falta de ar).
• Neuropatia periférica (uma condição que pode envolver fraqueza, dormência e dor devido a lesões nos nervos, geralmente nas mãos e nos pés).
• Distúrbios oculares.
• Sintomas no local onde o medicamento é administrado.
• Danos ao feto.

Uso em idosos e outros grupos de risco

Seu médico fará ajustes de dose, se necessário.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de enfortumabe vedotina com base na idade (24 a 90 anos), sexo ou raça/etnia (caucasiana, asiática, negra ou outras).

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou de cirurgião dentista.

Gestação

Enfortumabe vedotina pode prejudicar o feto, conforme achados em estudos com animais. Você deve ser aconselhada pelo seu médico sobre o possível riscoao feto.

Lactação

Não há informações a respeito da presença de enfortumabe vedotina no leite materno humano, efeitos sobre o bebê ou efeitos na produção de leite. Não se recomenda a amamentação durante o tratamento com enfortumabe vedotina e por, no mínimo, 3 semanas após a última dose.

Infertilidade

Homens

Com base nos achados de estudos com animais, Padcev^® pode comprometer a fertilidade masculina.

Teste de gravidez

Os testes de gravidez são recomendados para mulheres férteis antes de iniciar o tratamento com enfortumabe vedotina.

Contracepção

Caso seja mulher e esteja em idade fértil, você deverá ser aconselhada pelo seu médico a usar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento com enfortumabe vedotina e por,pelo menos, 2 meses após a última dose de enfortumabe vedotina. Caso seja homem e esteja em idade fértil, deverá ser aconselhado pelo seu médico a usar métodos de contracepçãoeficazes durante o tratamento com enfortumabe vedotina e por, pelo menos, 4 meses após a última dose de enfortumabe vedotina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum estudo foi realizado com enfortumabe vedotina sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Padcev^® (enfortumabe vedotina) pode causar reações adversas, embora elas não ocorram em todos os pacientes.

Os efeitos adversos mais comuns (≥10%) de Padcev® em combinação com pembrolizumabe para o tratamento neoadjuvante e adjuvante de CBMI:

• anemia;

• lentidão no funcionamento da glândula tiroide;

• diarreia;

• náusea;

• cansaço;

• aumento de açúcar (glicose) no sangue;

• diminuição do apetite;

• dormência ou formigamento nas mãos ou pés;

• alteração no paladar;

• queda de cabelo;

• coceira;

• erupção cutânea;

• erupção cutânea maculopapular;

• pele seca;

• aumento da alanina aminotransferase;

• aumento do aspartato aminotransferase;

• perda peso

Os efeitos adversos mais comuns (≥20%) de Padcev® em combinação com pembrolizumabe para o tratamento de câncer urotelial localmente avançado ou metastático incluem:

• alterações nos testes de função hepática e renal;

• erupção cutânea;

• aumento de açúcar (glicose) no sangue

• dormência ou formigamento nas mãos ou pés;

• aumento da lipase (um exame de sangue feito para verificar o pâncreas)

• diminuição da contagem de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e contagem de plaquetas

• cansaço;

• diminuição de sódio, fosfato e proteína (albumina) no sangue

• coceira;

• diarreia;

• queda de cabelo;

• diminuição do peso;

• diminuição do apetite;

• aumento de ácido úrico no sangue

• aumento ou diminuição de potássio no sangue

• olho seco

• náusea;

• constipação

• alteração no paladar;

• infecção do trato urinário

• anemia

Os efeitos adversos mais comuns (≥20%) de Padcev® quando usado como agente único incluem:

• aumento de açúcar (glicose) no sangue.

• alterações nos testes de função hepática e renal;

• erupção cutânea;

• cansaço;

• dormência ou formigamento nas mãos ou pés;

• diminuição de proteínas (albumina), sódio e fosfato no sangue

• diminuição da contagem de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas;

• queda de cabelo;

• diminuição do apetite;

• diarreia;

• náusea;

• coceira;

• aumento do ácido úrico no sangue;

• alteração no paladar;

• aumento da lipase (um exame de sangue feito para verificar o pâncreas);

• diminuição do peso;

• pele seca.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização do Padcev®. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com confiabilidade sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Reações da pele e do tecido subcutâneo (pele): necrose epidérmica, distúrbio de pigmentação, descoloração da pele, hiperpigmentação da pele, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, consultar o item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
• Reações do sistema sanguíneo e linfático: neutropenia (baixa contagem de um tipo de glóbulo branco), neutropenia febril e diminuição da contagem de neutrófilos.

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) num ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manuseamento da amostra, momento da colheita da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos nos ensaios descritos abaixo com a incidência de anticorpos noutros ensaios ou outros produtos enfortumabe vedotina pode ser enganosa.

Nos períodos de tratamento de 0,3 a 55,7 meses com amostragem de ADA (anticorpo antidroga) em oito estudos clínicos de Padcev® 1,25 mg/kg como agente único e em combinação com pembrolizumabe em pacientes com câncer urotelial localmente avançado ou metastático, a incidência de formação de anticorpos anti-enfortumabe vedotina emergentes do tratamento foi de 3,5% [24 do total de 681 pacientes tratados com Padcev® que foram testados para ADA] e a incidência de ADA emergente do tratamento contra enfortumabe vedotina foi de 3,0% [14 de 466 pacientes tratados com Padcev® no total que foram testados para ADA]. Um total de 159 pacientes foram testados quanto à imunogenicidade contra enfortumabe vedotina após Padcev® em combinação com pembrolizumabe para o tratamento de CBMI; Três pacientes foram confirmados como positivos no início do estudo para ATA, e em pacientes negativos no início do estudo (n = 156), um total de 2 (1,3%) foram positivos após o início do estudo. A incidência de formação de anticorpos anti-enfortumabe emergentes do tratamento foi consistente quando avaliada após a administração de Padcev® como agente único e em combinação com pembrolizumabe.

Devido à baixa ocorrência de ADA, o efeito destes anticorpos na farmacocinética, farmacodinâmica, segurança e/ou eficácia do Padcev® é desconhecido.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Há interação de Padcev^® com outros tipos de medicamentos, como cetoconazol, rifampicina; informe seu médico caso esteja fazendo uso dedequalquer outro medicamento para que ele possa avaliar.

Você será cuidadosamente monitorado quanto a reações adversas ao utilizar Padcev^® junto com inibidores potentes de CYP3A4.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Pó liofilizado para solução injetável 20 mg e 30 mg

É apresentado em frasco-ampola de dose única que contém 20 mg ou 30 mg de enfortumabe vedotina.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Resultados de Eficácia

Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático previamente tratado

Estudo clínico EV-301¹

A eficácia de Enfortumabe Vedotina foi avaliada no estudo EV-301, um estudo aberto, randomizado e multicêntrico que incluiu 608 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e uma quimioterapia baseada em platina. Os pacientes foram randomizados em 1:1 para receber Enfortumabe Vedotina na dose de 1,25 mg/kg nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias ou a quimioterapia de escolha do investigador. A randomização foi estratificada por Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG OS) (0 vs 1), região do mundo (Europa Ocidental vs EUA vs Resto do Mundo) e presença de metástase hepática.

Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao sistema nervoso central (SNC), neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2 ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

A idade mediana foi de 68 anos (variação: 30 a 88 anos) e 77% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (52%), asiáticos (83%), negros (0,7%), nativos do Havai ou de outra ilha do Pacífico (0,2%) ou raça não relatada (15%). Nove por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Todos os pacientes apresentaram um estado de desempenho ECOXG de 0 (40%) ou (60%). Trinta e quatro por cento dos pacientes tinham tumores localizados no irato superior, que incluíam a pelve renal e ureter. Oitenta por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais incluindo 31% com metástases hepáticas. Setenta e seis por cento (dos pacientes apresentava histologia de carcinoma de células transicionais (TCC) puro; 14% apresentavam TCC com outras variantes histológicas; e 10% apresentavam (outras histologias tumorais, incluindo adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas. O número mediano de terapias prévias foi 2 (intervalo 1 4 =3). Sessenta e três por cento dos pacientes receberam esquemas anteriores à base de cisplatina, 26% receberam esquemas anteriores à base de carboplatina, e outros 11% receberam esquemas à base de cisplatina e carboplatina. Os pacientes no braço de controle receberam docetaxel (38%), paclitavel (36%) ou vinflunina (25%).

As principais medidas de resultados de eficácia foram a sobrevida global (SG), a sobrevida livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta global (ORR) avaliadas pelo investigador usando RECIST v1.1. Os resultados de eficácia foram consistentes em todos os subgrupos estratificados de pacientes.

A tabela 1 e as figuras 1 e 2 resumem os resultados de eficácia para EV-301.

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo EV-301

¹ Com base no teste de log-rank. Os fatores de estratificação foram ECOG PS, região e metástase hepática.
² Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel. Os fatores de estratificação foram ECOG PS, região e metástase hepática.

Figura 1. Representação gráfica de Kaplan Meier de sobrevida global

Figura 2. Representação gráfica de Kaplan Meier de sobrevida livre progressão

Estudo clínico EV-201, Coorte 1²

A eficácia de Enfortumabe Vedotina também foi investigada na Coorte 1 do estudo EV-201, um estudo de braço único, de coortes múltiplas e multicêntrico que incluiu 125 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e uma quimioterapia baseada em platina. Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao sistema nervoso central (SNC), neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2, insuficiência cardíaca ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

Enfortumabe Vedotina foi administrado na dose de 1,25 mg/kg, como uma infusão via intravenosa (IV) nos dias 1, 8, e 15 de cada ciclo de 28 dias.

A idade mediana foi de 69 anos (variação: 40 a 84 anos) e 70% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (85%), asiáticos 9%), negros (2%), outro (0,8) ou raça não relatada (4%). Quatro por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Todos os pacientes apresentaram um estado de desempenho do Easter Cooperatíve Oncology Group (ECOG) de 0 (32%) ou 1 (68%). Noventa por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais incluindo 40% com metástases hepáticas. Aproximadamente dois terços (67%) dos pacientes apresentaram histologia de carcinoma de células transicionais (TCC) puro; 33% apresentaram TCC com outras variantes histológicas. O número mediano de terapias sistêmicas prévias foi 3 (variação: 1 a 6). Sessenta e seis por cento dos pacientes receberam esquemas prévios à base de cisplatina, 26% receberam esquemas anteriores à base de carboplatina, e outros 8% receberam esquemas à base de cisplatina e carboplatina.

As principais medidas de desfecho de eficácia foram a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) e a duração da resposta (DOR) avaliadas por revisão central independente em caráter cego (blinded independent central review: BICR) utilizando RECIST v1.1.

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia na coorte 1 do estudo EV-201 (Avaliação BICR)

NE = não estimável.
¹ Com base em pacientes (N=55) com uma resposta pela BICR.

Pacientes inelegíveis à cisplatina com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático

A eficácia de Enfortumabe Vedotina também foi avaliada na Coorte 2 do EV-201, um estudo de braço único, de coortes múltiplas e multicêntrico, em 89 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, inelegíveis para cisplatina e que não receberam platina no cenário localmente avançado ou metastático. Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao SNC, neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2, insuficiência cardíaca ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

Enfortumabe Vedotina foi administrado na dose de 1,25 mg/kg, como uma infusão via intravenosa (IV) nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.

A idade mediana foi de 75 anos (variação: 49 a 90 anos) e 74% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (10%), asiáticos (22%) ou raça não relatada (8%). Um por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Os pacientes tiveram um status de desempenho do ECOG basal de 0 (42%), 1 (46%) e 2 (12%). Quarenta e três por cento dos pacientes apresentavam tumores localizados no trato superior, que incluíam a pelve renal e ureter. Setenta e nove por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais e 24% apresentaram metástases hepáticas. As razões para inelegibilidade para cisplatina incluíam: 66% com depuração de creatinina basal 30 a 59 mL/min, 7% com ECOG PS de 2, 15% com perda de audição de grau 2 ou superior e 12% com mais de um critério de inelegibilidade para cisplatina. Setenta por cento dos pacientes apresentaram histologia de TCC; 13% apresentaram TCC com diferenciação escamosa e 17% apresentaram TCC com outras variantes histológicas.. O número mediano de terapias sistêmicas prévias foi 1 (variação: 1 a 4).

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3. Resultados de Eficácia na Coorte 2 do Estudo EV-201 (Avaliação da BICR)

NE = não estimável.
¹ Com base em pacientes (N=45) com uma resposta pela BICR.

Referências Bibliográficas

1 - Estudo clínico EV-301.
2 - Estudo clínico SGN22E-001 (EV-201).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Enfortumabe Vedotina é um anticorpo conjugado com droga (ADC). O anticorpo é um IgG1 humano direcionado contra a nectina-4, uma proteína de adesão localizada na superfície das células. A molécula sintética, MMAE, é um agente de ruptura de microtúbulos, ligado ao anticorpo por meio de um ligante clivável por protease. Dados não clínicos sugerem que a atividade anticâncer de Enfortumabe Vedotina ocorre devido à ligação do ADC às células que expressam nectina-4, seguida pela internalização do complexo ADC-nectina-4 e a liberação do MMAE por meio de clivagem proteolítica. A liberação de MMAE interrompe a rede de microtúbulos dentro da célula, subsequentemente induzindo a parada do ciclo celular e a morte celular por apoptose.

Efeitos farmacodinâmicos

Em uma análise de resposta à exposição, uma exposição mais elevada ao Enfortumabe Vedotina foi associada à maior incidência de algumas reações adversas (por exemplo, neuropatia periférica de grau ≥2, hiperglicemia de grau ≥3). A relação de exposição-resposta para a eficácia não foi totalmente caracterizada.

Eletrofisiologia Cardíaca

Na dose recomendada, Enfortumabe Vedotina não causou grande prolongamento de intervalo QTc (>20 ms).

Propriedades farmacocinéticas

A análise de farmacocinética da população incluiu os dados de 748 pacientes com base em cinco estudos. A farmacocinética de Enfortumabe Vedotina foi caracterizada após doses únicas e múltiplas em pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático e outros tumores sólidos.

Os parâmetros de exposição do ADC e MMAE não conjugado (o componente citotóxico de Enfortumabe Vedotina) estão resumidos na tabela 4 abaixo. As concentrações máximas do ADC foram observadas próximo do final da infusão e as concentrações máximas de MMAE foram observadas aproximadamente 2 dias após a administração de Enfortumabe Vedotina. Um acúmulo mínimo de ADC e MMAE foi observado após administrações repetidas de Enfortumabe Vedotina nos pacientes. As concentrações em estado estacionário (steady-state) de ADC e MMAE foram alcançadas após 1 ciclo de tratamento.

Tabela 4. Parâmetros de exposição de ADC e MMAE não conjugado após primeiro ciclo de tratamento de 1,25 mg/kg de dose de Enfortumabe Vedotina nos dias 1, 8 e 15

Cmáx = concentração máxima, AUC_0-28d = área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até 28 dias, Cmín,_0-28d = concentração pré-dose no dia 28, DP = desvio padrão.

Distribuição

O volume de distribuição estimado em estado estacionário de ADC foi de 12,8 litros após a administração de Enfortumabe Vedotina. A ligação de MMAE à proteína plasmática variou entre 68 a 82%, in vitro.

Eliminação

ADC e MMAE exibiram declínios multiexponenciais com meia-vida de eliminação de 3,6 dias e 2,6 dias, respectivamente. A depuração (CL=clearance) médio de Enfortumabe Vedotina e MMAE não conjugado em pacientes foi 0,11 L/h e 2,11 L/h, respectivamente. A eliminação de MMAE pareceu ser limitada por sua taxa de liberação a partir de Enfortumabe Vedotina.

Metabolismo

O catabolismo de Enfortumabe Vedotina não foi estudado em humanos; no entanto, é esperado que sofra catabolismo para pequenos peptídeos, aminoácidos, MMAE não conjugado e catabólitos relacionados ao MMAE não conjugado. O Enfortumabe Vedotina libera MMAE via clivagem proteolítica, e o MMAE é metabolizado principalmente pela CYP3A4 in vitro.

Excreção

A excreção de Enfortumabe Vedotina não está totalmente caracterizada. Após uma dose única de outro ADC que contém MMAE, 17% do MMAE total administrado foram recuperados nas fezes e 6% na urina em um período de 1 semana, principalmente como droga inalterada. É esperado um perfil de excreção semelhante para MMAE após a administração de Enfortumabe Vedotina.

Farmacocinética em populações especiais

Com base na análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do Enfortumabe Vedotina com base na idade (24 a 90 anos), sexo ou raça/etnia (caucasianos, asiáticos, negros ou outros).

Insuficiência hepática

Com base na análise de farmacocinética populacional, houve um aumento de 37% da AUC_0-28d na exposição do MMAE não conjugado observado em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 × LSN e AST qualquer, ou bilirrubina total ≤LSN e AST >LSN, n=65) em comparação a pacientes com função hepática normal. O Enfortumabe Vedotina foi estudado apenas em um número limitado de pacientes com insuficiência hepática moderada e não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática severo. O efeito da insuficiência hepática moderada ou grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN e AST qualquer) ou de transplante de fígado na farmacocinética de ADC ou MMAE não conjugado é desconhecido.

Insuficiência renal

A farmacocinética do Enfortumabe Vedotina e MMAE não conjugado foi avaliada após a administração de 1,25 mg/kg de Enfortumabe Vedotina a pacientes com insuficiência renal leve (depuração/clearance de creatinina: CrCL >60-90 mL/min; n= 272), moderada (CrCL 30–60 mL/min; n=315) e severa (CrCL <30 mL/min; n=25). Não foram observadas diferenças significativas na exposição (AUC) de ADC ou MMAE em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave em comparação a pacientes com função renal normal. O efeito da doença renal em estágio terminal com ou sem necessidade de diálise na farmacocinética do ADC ou MMAE não conjugado é desconhecido.

Uso geriátrico

Dos 680 pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina em estudos clínicos, 440 (65%) tinham 65 anos ou mais e 168 (25%) tinham 75 ou mais. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre estes pacientes e os pacientes mais jovens.

Dados de segurança não-clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Enfortumabe Vedotina ou com o agente citotóxico sintético (MMAE).

O MMAE foi genotóxico no estudo do micronúcleo da medula óssea de ratos por meio de um mecanismo aneugênico. Este efeito é compatível com o efeito farmacológico do MMAE como agente de ruptura dos microtúbulos. O MMAE não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames) ou no ensaio de mutação direta de linfoma de camundongo L5178Y.

Não foram realizados estudos de fertilidade com Enfortumabe Vedotina ou MMAE. No entanto, os resultados dos estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos indicam o potencial de Enfortumabe Vedotina em comprometer a função reprodutiva e a fertilidade masculinas.

Em estudos de toxicologia de dose repetida realizados em ratos por até 13 semanas, as doses ≥2 mg/kg de Enfortumabe Vedotina (em exposições semelhantes às exposições na dose humana recomendada) resultaram em diminuições nos pesos dos testículos e do epidídimo, degeneração do túbulo seminífero, depleção de espermátides/espermatócitos nos testículos e detritos celulares, granuloma de esperma e hipospermia/espermátides anormais no epidídimo. Os achados nos testículos e epidídimo não foram revertidos até o final do período de recuperação.

Cada frasco-ampola de dose única de Padcev^® (enfortumabe vedotina) contém:

20mg de enfortumabe vedotina.

Após a reconstituição, cada mL contém 10 mg de enfortumabe vedotina.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina mono-hidratado, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Cada frasco-ampola de dose única de Padcev^® (enfortumabe vedotina) contém:

30mg de enfortumabe vedotina.

Após reconstituição, cada mL contém 10 mg de enfortumabe vedotina.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina mono-hidratado, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Padcev^® (enfortumabe vedotina) apresenta prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação e deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Manter o frasco em sua embalagem original. Não congelar. Não agitar.

Após a reconstituição, o medicamento deve ser mantido refrigerado entre 2ºC e 8ºC por 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Pó liofilizado estéril, sem conservantes, branco a esbranquiçado para reconstituição para infusão intravenosa. Uma vez reconstituída, a solução deve ser clara a levemente opalescente, incolor a amarelo claro e sem partículas visíveis.

Não administrar se for observada a presença de partículas ou descoloração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Leia atentamente esta bula antes de começar a administrar este medicamento, pois contém informações importantes para você.

• Salve esta bula. Talvez você precise lê-la novamente.
• Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.
• Este medicamento foi prescrito para você.
• Se você sentir qualquer efeito indesejado, fale com seu médico ou farmacêutico. Isto inclui possíveis efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula.

Registro: 1.2110.0501

Produzido por: Baxter Oncology GmbH Halle/Westfalen - Alemanha

Importado por: Pfizer Brasil Ltda. Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000-Itapevi - SP

Registrado por: Pfizer Brasil Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 - São Paulo - SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33

VENDA SOB PRESCRIÇÃO

USO RESTRITO A ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE