Enfortumabe Vedotina

Enfortumabe Vedotina é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (mUC) que:

• Tenham recebido previamente um inibidor do receptor 1 de morte programada (PD-1) ou ligante 1 de morte programada (PD-L1) e quimioterapia contendo platina, ou;
• São inelegíveis para quimioterapia contendo cisplatina e tenham recebido previamente uma ou mais linhas de tratamento prévias.

Enfortumabe Vedotina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a Enfortumabe Vedotina ou a quaisquer dos excipientes presentes na sua formulação.

Instruções para preparação e administração

Administre Enfortumabe Vedotina apenas como uma infusão intravenosa.

Enfortumabe Vedotina é uma droga perigosa. Siga os procedimentos locais aplicáveis de manuseio e descarte.

Método de administração

Antes da administração, o frasco-ampola de Enfortumabe Vedotina é reconstituído com água estéril para injeção. A solução reconstituída é subsequentemente diluída em uma bolsa de infusão intravenosa contendo solução injetável de dextrose estéril a 5%, solução injetável de cloreto de sódio estéril a 0,9% ou solução injetável de ringer lactato estéril.

Incompatibilidade

Não administrar concomitantemente com outras drogas por meio do mesmo acesso de infusão.

Reconstituição em frasco-ampola de dose única

1. Seguir os procedimentos para manuseio e descarte adequados de medicamentos oncológicos.
2. Utilizar técnica asséptica adequada para reconstituição e preparação das soluções para administração.
3. Calcular a dose recomendada com base no peso do paciente para determinar o número e a concentração (20 mg ou 30 mg) de frascos-ampolas necessários.
4. Reconstituir cada frasco-ampola como segue e, se possível, direcionar o fluxo de água estéril para injeção ao longo das paredes do frasco e não diretamente no pó liofilizado:
   • Frasco-ampola de 20 mg: Adicionar 2,3 mL de água estéril para injeção, resultando em Enfortumabe Vedotina 10 mg/mL.
   • Frasco-ampola de 30 mg: Adicionar 3,3 mL de água estéril para injeção, resultando em Enfortumabe Vedotina 10 mg/mL.
5. Girar lentamente cada frasco até que o conteúdo esteja completamente dissolvido. Deixar o(s) frasco(s) reconstituído(s) descansar/sem manuseio por no mínimo 1 minuto até que as bolhas tenham desaparecido. Não agitar o frasco. Não exponha à luz solar direta.
6. Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco permitirem. A solução reconstituída deverá ser límpida a discretamente opalescente, incolor a amarelo claro e sem partículas visíveis. Descartar qualquer frasco com partículas visíveis ou descoloração.
7. Com base na quantidade calculada da dose, a solução reconstituída do(s) frasco(s) deverá ser adicionada imediatamente à bolsa de infusão. Este produto não contém conservante. Se não utilizados imediatamente, os frascos reconstituídos poderão ser armazenados por até 24 horas em refrigeração de 2 a 8°C. Não congele. Descartar frascos não utilizados com solução reconstituída após o período de armazenamento recomendado.

Diluição na bolsa de infusão

1. Retirar a quantidade calculada de dose da solução reconstituída do(s) frasco(s) ampola (s) e transferir para uma bolsa de infusão.
2. Diluir Enfortumabe Vedotina com solução injetável de dextrose a 5%, solução injetável de cloreto de sódio 0,9% ou solução injetável de ringer lactato. O tamanho da bolsa de infusão deverá permitir diluente suficiente para atingir uma concentração final de 0,3 mg/mL a 4 mg/mL de Enfortumabe Vedotina.
3. Misturar a solução diluída por inversão suave da bolsa. Não agitar a bolsa. Não exponha à luz solar direta.
4. Inspecionar visualmente a bolsa de infusão quanto à presença de qualquer material particulado ou descoloração antes do uso. A solução reconstituída deverá ser límpida a discretamente opalescente, incolor a amarelo claro e sem partículas visíveis. Não utilizar a bolsa de infusão se for observado material particulado ou descoloração.
5. Descartar qualquer porção não utilizada restante nos frascos-ampola de dose única.

Administração

1. Administrar imediatamente a infusão por 30 minutos por um acesso intravenoso.
2. Se a infusão não for administrada imediatamente, a bolsa de infusão preparada não deverá ser armazenada por mais que 16 horas sob refrigeração de 2°C a 8°C. Não congelar.

Não administre como uma injeção intravenosa ou em bolus.

Não misture ou administre Enfortumabe Vedotina como uma infusão com outros medicamentos.

A dose recomendada de Enfortumabe Vedotina é de 1,25 mg/kg (até um máximo de 125 mg para pacientes ≥ 100 kg) administrada por infusão intravenosa por 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modificação de dose

Tabela 5. Modificações da dose

*Grau 1 é leve, Gray 2 é moderado, Grau 3 é grave e Grau 4 é potencialmente fatal.

Tabela 6. Cronograma recomendado para redução de dose

Populações especiais

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Enfortumabe Vedotina não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Pacientes com insuficiência renal

Não é exigido ajuste de dose em pacientes que apresentam insuficiência renal leve [depuração/clearance de creatinina (CrCL) >60-90 mL/min] moderada (CrCL 30-60 mL/min) ou grave (CrCL <30 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática

Evite o uso de Enfortumabe Vedotina em pacientes com insuficiência hepática moderada ou severa (bilirrubina total >1,5 x LSN e qualquer AST). Enfortumabe Vedotina foi estudado apenas em um número limitado de pacientes com insuficiência hepática moderada (n=3) e não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática severa. Em outro ADC que contém MMAE, a frequência de reações adversas de grau ≥3 e óbitos foi maior em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou severa (Child Pugh C) em comparação com pacientes com função hepática normal. Não é necessário ajuste de dose inicial ao administrar Enfortumabe Vedotina a pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total 1 a 1,5 x LSN e qualquer AST, ou bilirrubina total ≤LSN e AST> LSN).

As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da bula:

• Reações cutâneas.
• Hiperglicemia.
• Pneumonite.
• Neuropatia periférica.
• Distúrbios oculares.
• Extravasamento no local da infusão.

Dados de estudos clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são realizados em condições amplamente variadas, as frequências de reações adversas observadas em estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às frequências em estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A população de segurança agrupada descrita na seção “Quais cuidados devo ter ao usar o Enfortumabe Vedotina?” reflete a exposição ao Enfortumabe Vedotina administrado como um agente único na dose de 1,25 mg/kg em 680 pacientes nos estudos clínicos EV-301, EV-201, EV-101 e EV-102. Os distúrbios oculares refletem 384 pacientes em EV-201, EV-101, e EV-102. Dentre esses 680 pacientes que receberam Enfortumabe Vedotina, 36% foram expostos por ≥6 meses, e 9% foram expostos por ≥12 meses. Nessa população agrupada, as reações adversas mais frequentes (≥20%), incluindo anormalidades Iaboratoriais, foram erupção cutânea, aspartato aminotransferase elevada, glicemia elevada, creatinina elevada, fadiga, neuropatia periférica, linfócitos reduzidos, alopecia, diminuição do apetite, hemoglobina reduzida, diarreia, sódio reduzido, náusea, prurido, fosfato reduzido, disgeusia, alanina aminotransferase elevada, anemia, albumina reduzida, neutrófilos reduzidos, ácido úrico elevado, lipase elevada, plaquetas reduzidas, peso reduzido e pele seca.

Os dados descritos nas seções a seguir refletem a exposição ao Enfortumabe Vedotina de um estudo aberto e randomizado (EV-301); e da Coorte 1 e Coorte 2 de um estudo de duas coortes aberto de braço único (EV-201). Os pacientes receberam Enfortumabe Vedotina! na dose de 1,25 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático anteriormente tratado

Estudo clínico EV-301

A segurança de Enfortumabe Vedotina foi avaliada no estudo EV-301 em pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (n=296) que receberam pelo menos uma dose de Enfortumabe Vedotina na dose de 1,25 mg/kg e que haviam sido tratados anteriormente com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e uma quimioterapia baseada em platina. Os exames oftalmológicos de rotina não foram realizados no estudo EV-301. A duração mediana da exposição ao Enfortumabe Vedotina foi de 5 meses (intervalo: 0,5 a 19,4 meses).

Reações adversas graves ocorreram em 47% dos pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina. As reações adversas graves mais frequentes (≥2%) foram infecção do trato urinário, lesão renal aguda (7% cada) e pneumonia (5%). Reações adversas fatais ocorreram em 3% dos pacientes, incluindo disfunção de múltiplos órgãos (1,0%), disfunção hepática, choque séptico, hiperglicemia, pneumonite e abcesso pélvico (0,3% cada).

As reações adversas que levaram à descontinuação ocorreram em 17% dos pacientes; as reações adversas mais frequentes (≥2%) que levaram à descontinuação foram neuropatia periférica (5%) e erupção cutânea (4%).

As reações adversas que levaram à interrupção da dose ocorreram em 61% dos pacientes; as reações adversas mais frequentes (≥4) que levaram à interrupção da dose foram neuropatia periférica (23%), erupção cutânea (11%) e fadiga (9%).

As reações adversas que levaram à redução da dose ocorreram em 34% dos pacientes; as reações adversas mais frequentes (≥2%) que levaram à redução da dose foram neuropatia periférica (10%), erupção cutânea (8%), apetite reduzido (3%) e fadiga (3%).

A Tabela 7 resume as reações adversas mais frequentes (≥15) no estudo EV-301.

Tabela 7. Reações adversas (≥15) pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina no EV-301

¹ Inclui: bolha, bolha de sangue, conjuntivite, dermatite, dermatite bolhosa, erupção causada por medicamento, eczema, eritema, eritema multiforme, erupção cutânea esfoliativa, intertrigo, síndrome eritrodisestesia palmo-plantar, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, prurido, erupção cutânea vesicular, irritação da pele, esfoliação da pele, estomatite.
² Inclui: fadiga, astenia.
³ Inclui: pirexia, hipertermia, hiperpirexia, aumento da temperatura corporal.
⁴ Inclui: sensação de queimação, polineuropatia desmielinizante, disestesia, hipoestesia, fraqueza muscular, neuralgia, neuropatia periférica, neurotoxicidade, parestesia, neuropatia motora periférica, neuropatia sensório-motora periférica, paralisia do nervo fibular, neuropatia sensorial periférica, distúrbio da marcha, polineuropatia, perda sensorial.
⁵ Inclui: Disgeusia, ageusia, hipogeusia.
⁶ Inclui: diarreia, colite, enterocolite.
⁷ Inclui: dor abdominal, dor na porção superior do abdômen, dor na porção inferior do abdômen, desconforto abdominal, dor hepática, sensibilidade abdominal, dor gastrointestinal.
⁸ Inclui: mialgia, artralgia, dor nas costas, dor nos ossos, dor nas extremidades, dor musculoesquelética, artrite, dor no pescoço, dor torácica não cardíaca, dor musculoesquelética torácica, dor na coluna, rigidez musculoesquelética, desconforto musculoesquelético.
⁹ Inclui: blefarite, conjuntivite, olhos secos, irritação ocular, ceratite, ceratopatia, lacrimação aumentada, disfunção da glândula de Meibomius, desconforto ocular, ceratite pontilhada.
¹⁰ Inclui: infecção do trato urinário, infecção bacteriana do trato urinário, infecção enterocócica do trato urinário, infecção estreptocócica do trato urinário, infecção do trato urinário por escherichia, pielonefrite aguda, pielonefrite por escherichia, infecção fúngica do trato urinário, cistite, infecção estafilocócica do trato urinário, infecção do trato urinário pseudomonal.
¹¹ Inclui: hematúria, hemorragia retal, hemorragia gastrointestinal, epistaxe, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia tumoral, hemoptise, hemorragia vaginal, hemorragia anal, acidente vascular cerebral hemorrágico, hemorragia uretral, hemorragia no local de infusão, hemorragia conjuntival, ascite hemorrágica, hemorragia hemorroidária.

As reações adversas clinicamente relevantes (<15%) incluem vômito (14%), aspartato aminotransferase elevada (12%), hiperglicemia (10%), alanina aminotransferase elevada (9%), pneumonite (3%) e extravasamento no local da infusão (0,7%).

Tabela 8. Anormalidades laboratoriais selecionadas relatadas em ≥15% (Graus 2 a 4) ou ≥5% (Graus 3 a 4) dos pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina no EV-301

¹ O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 262 a 287, com base no número de pacientes que apresentavam um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Estudo clínico EV-201, Coorte 1

A segurança de Enfortumabe Vedotina foi avaliada no estudo EV-201 em pacientes (n=125) com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que haviam sido tratados anteriormente com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e uma quimioterapia baseada em platina. Os pacientes receberam Enfortumabe Vedotina na dose de 1,25 mg/kg nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A duração mediana da exposição ao Enfortumabe Vedotina foi de 4,6 meses (intervalo: 0,5-15,6).

Reações adversas graves ocorreram em 46% dos pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina. As reações adversas graves mais frequentes (≥3) foram infecção do trato urinário (6%), celulite (5%), neutropenia febril (4%), diarreia (4%), sepse (3%), lesão renal aguda (3%), dispneia (3%), e erupção cutânea (3%). As reações adversas fatais ocorreram em 3,2% dos pacientes, incluindo insuficiência respiratória aguda, pneumonia por aspiração, distúrbio cardíaco, sepse e pneumonite (0,8% cada).

As reações adversas que levaram à descontinuação ocorreram em 16% dos pacientes; a reação adversa mais frequente que levou à descontinuação foi neuropatia periférica (6%).

As reações adversas que levaram à interrupção da dose ocorreram em 64% dos pacientes; as reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção da dose foram neuropatia periférica (18%), erupção cutânea (9%) e fadiga (6%).

As reações adversas que levaram à redução da dose ocorreram em 34% dos pacientes; as reações adversas mais frequentes que levaram à redução da dose foram neuropatia periférica (12%), erupção cutânea (6%) e fadiga (4%).

A tabela 9 resume todas as reações adversas de todos os graus e de grau 3 a 4 relatadas em pacientes da Coorte 1 do EV-201.

Tabela 9. Reações adversas relatadas em ≥15% (todos os graus) ou ≥5% (graus 3 a 4) dos pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina na Coorte 1 do EV-201

¹ Inclui: astenia e fadiga.
² Inclui: hipoestesia, distúrbios da marcha, fraqueza muscular, neuralgia, parestesia, neuropatia motora periférica, neuropatia sensorial periférica e neuropatia sensório-motora periférica.
³ Inclui: dermatite acneiforme, dermatite bolhosa, dermatite de contato, dermatite esfoliativa, erupção medicamentosa, eritema, eritema multiforme, erupção cutânea esfoliativa, síndrome eritrodisestesia palmo-plantar, reação de fotossensibilidade, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea vesicular, esfoliação da pele, dermatite de estase e exantema simétrico intertriginoso e flexural relacionado ao medicamento (SDRIFE) e urticária.
⁴ Inclui: prurido e prurido generalizado.
⁵ Inclui: colite, diarreia e enterocolite.
⁶ Inclui: blefarite, conjuntivite, olhos secos, irritação ocular, ceratite, ceratopatia, lacrimação aumentada, eficiência de células-tronco límbicas, disfunção da glândula de Meibomius, desconforto ocular, ceratite pontilhada, tempo de ruptura do filme lacrimal reduzido.

As reações adversas clinicamente relevantes (<15) incluem herpes zoster (3%), pneumonite (2%) e extravasamento no local da infusão (2%).

Tabela 10. Anormalidades laboratoriais selecionadas relatadas em ≥15% (graus 2 a 4) ou ≥5 (graus 3 a 4) dos pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina na coorte 1 do EV-201

¹ O denominador de cada parâmetro laboratorial é baseado no número de pacientes que apresentavam um valor laboratorial basal e pós-tratamento disponível para 121 ou 122 pacientes. 
² Inclui Grau 1 (potássio em 3,0-3,5 mmol/L) – Grau 4.

Estudo clínico EV-201, Coorte 2

A segurança de Enfortumabe Vedotina foi avaliada na Coorte 2 do estudo EV-201 em pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (n=89) que receberam pelo menos uma dose de Enfortumabe Vedotina na dose de 1,25 mg/kg e que haviam sido tratados anteriormente com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e não foram elegíveis para quimioterapia baseada em cisplatina. A duração mediana da exposição foi de 5,98 meses (intervalo: 0,3 a 24,6 meses).

Reações adversas graves ocorreram em 39% dos pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina. As reações adversas graves mais frequentes (≥3%) foram pneumonia, sepse e diarreia (5% cada). As reações adversas fatais ocorreram em 8% dos pacientes, incluindo lesão renal aguda (2,2%), acidose metabólica, sepse, disfunção de múltiplos órgãos, pneumonia e pneumonite (1,1% cada).

As reações adversas que levaram à descontinuação ocorreram em 20% dos pacientes; a reação adversa mais frequente (≥2%) que levou à descontinuação foi neuropatia periférica (7%).

As reações adversas que levaram à interrupção da dose ocorreram em 60% dos pacientes; as reações adversas mais frequentes (≥3%) que levaram à interrupção da dose foram neuropatia periférica (19%), erupção cutânea (9%), fadiga (8%), diarreia (5%), aspartato aminotransferase elevada (3%) e hiperglicemia (3%).

As reações adversas que levaram à redução da dose ocorreram em 49% dos pacientes; as reações adversas mais frequentes (≥3%) que levaram à redução da dose foram neuropatia periférica (19%), erupção cutânea (11%) e fadiga (7%).

A tabela 11 resume todas as reações adversas de todos os graus e de grau 3 a 4 relatadas em pacientes da Coorte 2 do EV-201.

Tabela 11. Reações adversas ≥15% (todos os graus) ou ≥5 (graus 3 a 4) em pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina na Coorte 2 do EV-201

¹ Inclui: bolha, conjuntivite, dermatite bolhosa, dermatite esfoliativa generalizada, eczema, eritema, eritema multiforme, intertrigo, síndrome eritrodisestesia palmo-plantar, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea vesicular, esfoliação da pele, estomatite.
² Inclui: polineuropatia desmielinizante, distúrbio da marcha, hipoestesia, disfunção motora, atrofia muscular, fraqueza muscular, parestesia, neuropatia motora periférica, neuropatia sensório-motora periférica, paralisia do nervo fibular, neuropatia sensorial periférica.
³ Inclui: Disgeusia, ageusia, hipogeusia.
⁴ Inclui: fadiga, astenia.
⁵ Inclui: diarreia, colite, enterocolite.
⁶ Inclui: blefarite, conjuntivite, olhos secos, irritação ocular, ceratite, ceratopatia, lacrimação aumentada, eficiência de células-tronco límbicas, disfunção da glândula de Meibomius, desconforto ocular, ceratite pontilhada, tempo de ruptura do filme lacrimal reduzido.

As reações adversas clinicamente relevantes (<15%) incluem vômito (13%), aspartato aminotransferase elevada (12%), lipase elevada (11%), alanina aminotransferase elevada (10%), pneumonite (4%) e extravasamento no local da infusão (1%).

Tabela 12. Anormalidades laboratoriais selecionadas relatadas em ≥15% (graus 2 a 4) ou ≥5 (graus 3 a 4) dos pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina na coorte 2 do EV-201

¹ Com base no número de pacientes que apresentavam um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram identificadas durante o uso de Enfortumabe Vedotina após a comercialização. Uma vez que estas reações são reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível calcular de modo confiável sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Distúrbios cutâneos e de tecido subcutâneo: necrose epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.
• Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático: neutropenia, neutropenia febril e contagem de neutrófilos diminuída.

Imunogenicidade

Assim como com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e da especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, o momento da coleta da amostra, as medicações concomitantes e a doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou com outros produtos de Enfortumabe Vedotina pode ser enganosa.

Após administração de Enfortumabe Vedotina na dose de 1,25 mg/kg; 16/590 (2,7%) pacientes testaram positivo para anticorpo anti-terapêutico (ATA) contra Enfortumabe Vedotina em um ou mais períodos de avaliação após o período basal. Devido ao número limitado de pacientes com ATA contra o Enfortumabe Vedotina, não é possível tirar conclusões sobre um potencial efeito da imunogenicidade na eficácia, segurança ou farmacocinética.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não há antídoto conhecido para superdosagem com Enfortumabe Vedotina. No caso de superdosagem, o paciente deverá ser atentamente monitorado quanto a reações adversas, e o tratamento de suporte deverá ser administrado conforme adequado, considerando a meia-vida de 3,3 dias (ADC) e 2,6 dias (MMAE).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inibidores potentes tanto de P-gp quanto de CYP3A4

O uso concomitante de inibidores potentes combinados de gp-P e CYP3A4 com Enfortumabe Vedotina pode aumentar a exposição ao MMAE, o que pode aumentar a incidência ou gravidade de toxicidades Enfortumabe Vedotina. Monitore atentamente os pacientes quanto a sinais de toxicidade quando Enfortumabe Vedotina é administrado concomitantemente com inibidores potentes combinados de P-gp e CYP3A4.

Estudos de interação medicamentosa

Nenhum estudo clínico que tenha avaliado o potencial de interação medicamentosa do Enfortumabe Vedotina foi realizado.

Previsões do modelo de farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK)

Inibidor potentes de P-gp e CYP3A4

Prevê-se que o uso concomitante de Enfortumabe Vedotina com cetoconazol (um inibidor potente de P-gp e CYP3A4) aumente a Cmáx de MMAE não conjugado em 15% e a AUC em 38%.

Indutor potente de P-gp e CYP3A4

Prevê-se que o uso concomitante de Enfortumabe Vedotina com rifampicina (um indutor potente de P-gp e CYP3A4) diminua a Cmáx de MMAE não conjugado em 28% e a AUC em 53%.

Substratos sensíveis do CYP3A

Prevê-se que o uso concomitante de Enfortumabe Vedotina não afete a exposição a midazolam (um substrato sensível de CYP3A).

Estudos In Vitro

Sistemas de transportador

MMAE é um substrato de glicoproteína P (P-gp), porém não é um inibidor de P-gp.

Reações cutâneas

Em pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina ocorreram reações adversas cutâneas graves, incluindo casos fatais de SJS ou TEN. SJS e TEN ocorreram predominantemente durante o primeiro ciclo de tratamento, mas podem ocorrer posteriormente.

Reações cutâneas ocorreram em 55% dos 680 pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina em estudos clínicos. Vinte e três por cento (23%) dos pacientes apresentaram erupção cutânea maculopapular e 33% apresentaram prurido. Reações cutâneas de Grau 3 a 4 ocorreram em 13% dos pacientes, incluindo erupção maculapapular, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea ou erupção medicamentosa, exantema simétrico intertriginoso e flexural relacionado ao medicamento (SDRIFE), dermatite bolhosa, dermatite esfoliativa e eritrodisestesia palmo-plantar. Em estudos clínicos, o tempo mediano até o início das reações cutâneas graves foi de 0,6 meses (variação: 0,1 a 6,4 meses). Entre os pacientes que experimentaram uma reação cutânea que levou à interrupção da dose e que, posteriormente, retomaram a administração de Enfortumabe Vedotina (n=59), 24% dos pacientes que retomaram na mesma dose e 16% dos pacientes que retomaram com uma dose reduzida apresentaram reações cutâneas severas recorrentes.

As reações cutâneas levaram à descontinuação de Enfortumabe Vedotina em 2,6% dos pacientes.

Monitore os pacientes atentamente durante o tratamento das reações cutâneas. Considere o uso de corticosteroides e anti-histamínicos tópicos, conforme indicação clinica.

Em caso de agravamento de lesões cutâneas de Grau 2, considere suspender Enfortumabe Vedotina até Grau ≤1. Suspenda o Enfortumabe Vedotina e encaminhe o paciente para tratamento especializado em caso de suspeita de SJS, TEN ou reações cutâneas graves (Grau 3).

Descontinue Enfortumabe Vedotina permanentemente em pacientes com SJS ou TEN confirmada; ou com reações cutâneas de Grau 4 ou Grau 3 recorrentes.

Hiperglicemia

Hiperglicemia e cetoacidose diabética (CAD), incluindo eventos fatais, ocorreram em pacientes com e sem diabetes mellitus preexistente tratados com Enfortumabe Vedotina.

Os pacientes com hemoglobina A1C basal ≥8 foram excluídos dos estudos clínicos. Nos estudos clínicos, 14% dos 680 pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina desenvolveram hiperglicemia; 7% dos pacientes desenvolveram hiperglicemia de graus 3 a 4. A incidência de hiperglicemia de graus 3 a 4 aumentou consistentemente em pacientes com índice de massa corporal mais alto e em pacientes com A1C basal mais alta. Cinco por cento (5%) dos pacientes necessitou de início de terapia com insulina para o tratamento da hiperglicemia. O tempo mediano para início de hiperglicemia foi de 0,6 mês (variação: 0,1 a 20,3 meses). A hiperglicemia levou à descontinuação de Enfortumabe Vedotina em 0,6% dos pacientes.

Monitore atentamente os níveis de glicemia de pacientes com, ou em risco de apresentar, diabetes mellitus ou hiperglicemia.

Se a glicemia estiver elevada (>250 mg/dL), suspensa o Enfortumabe Vedotina.

Pneumonite

Pneumonite grave fatal ocorreu em pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina. Em estudos clínicos, 3,1% dos 680 pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina apresentaram pneumonite de qualquer grau e 0,7% apresentaram de graus 3 a 4. Em estudos clínicos, o tempo mediano até o início da pneumonite foi de 2,9 meses (variação: 0,6 a 6 meses).

Monitore os pacientes quanto aos sinais e sintomas indicativos de pneumonite, como hipóxia, tosse, dispneia ou infiltrados intersticiais em exames radiológicos. Avalie e exclua causas infecciosas, neoplásicas e outras causas para esses sinais e sintomas por meio das investigações apropriadas.

Suspenda o Enfortumabe Vedotina em pacientes que desenvolverem pneumonite de grau 2 persistente ou recorrente e considere a redução da dose. Descontinue Enfortumabe Vedotina permanentemente em todos os pacientes com pneumonite de graus 3 ou 4.

Neuropatia periférica

Neuropatia periférica ocorreu em 52% dos 680 pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina em estudos clínicos, incluindo 39% com neuropatia sensorial, 7% com fraqueza muscular e 6% com neuropatia motora; 4% apresentaram reações de graus 3 a 4. A neuropatia periférica ocorreu em pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina com ou sem neuropatia periférica pré-existente. O tempo mediano até o inicio de neuropatia perférica de grau ≥2 foi 4,6 meses (variação: 0,1 a 15,8 meses). A neuropatia levou à descontinuação do tratamento em 5% dos pacientes.

Monitore os pacientes quanto ao surgimento ou agravamento de sintomas de neuropatia periférica e considere a interrupção da dose ou redução da dose de Enfortumabe Vedotina em caso de neuropatia periférica.

Descontinue Enfortumabe Vedotina permanentemente em todos os pacientes que desenvolverem neuropatia periférica de grau >3.

Distúrbios oculares

Os distúrbios oculares foram relatados em 40% dos 38 pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina em estudos clínicos nos quais exames oftalmológicos estavam programados.

A maioria destes eventos envolveu a córnea e incluiu eventos associados com olhos secos, como ceratite, visão turva, aumento da lacrimação, conjuntivite, deficiência de células-tronco límbicas e ceratopatia.

Os sintomas de olhos secos ocorreram em 34% dos pacientes, e visão turva ocorreu em 13% dos pacientes durante o tratamento com Enfortumabe Vedotina. O tempo mediano até o início do distúrbio ocular sintomático foi 1,6 meses (variação: 0 a 19,1 meses). Monitore os pacientes quanto a distúrbios oculares. Considere o uso de colírio como medida profilática para profilaxia de olho seco e a realização de avaliação oftalmológica se os sintomas oculares ocorrerem ou não se resolverem. Considere o tratamento com esteroides oftálmicos tópicos, se indicado após um exame oftalmológico. Considere a interrupção da dose ou redução da dose de Enfortumabe Vedotina em caso de distúrbios oculares sintomáticos.

Extravasamento no local da infusão

As reações cutâneas e de tecido mole secundárias ao extravasamento foram observadas após a administração de Enfortumabe Vedotina. Dos 680 pacientes, 1,6% apresentaram reações cutâneas e de tecido mole, incluindo os 0,3% que apresentaram as reações de graus 3 a 4. As reações podem ocorrer tardiamente. Eritema, inchaço, aumento da temperatura e agravamento da dor até 2 a 7 dias após o extravasamento e resolução em 1 a 4 semanas do pico. Dois pacientes (0,3%) desenvolveram reações de extravasamento com celulite, bolhas ou esfoliação secundárias. Certifique-se de que há acesso venoso adequado antes de iniciar a administração de Enfortumabe Vedotina e monitore (quanto à possibilidade de extravasamento durante a administração. Em caso de extravasamento, interrompa a infusão e monitore quanto a reações adversas.

Toxicidade embriofetal

Com base no mecanismo de ação e achados em animais, Enfortumabe Vedotina pode causar dano ao feto quando administrado em uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração de Enfortumabe Vedotina a ratas prenhas durante o período de organogênese causou toxicidade materna, letalidade embriofetal, malformações estruturais e anomalias esqueléticas em exposições maternas quase às exposições clínicas da dose humana recomendada de 1,25 mg/kg.

Aconselhe os pacientes sobre o potencial risco ao feto. Aconselhe as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a utilizar contracepção efetiva durante o tratamento com Enfortumabe Vedotina e durante pelo menos 2 meses após a última dose. Aconselhe os pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo a utilizar contracepção efetiva durante o tratamento com Enfortumabe Vedotina e por pelo menos 4 meses após a última dose.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gestação

Resumo do risco

Com base no mecanismo de ação e achados em animais, Enfortumabe Vedotina pode causar dano ao feto quando administrado em uma mulher grávida. Não há dados em humanos disponíveis sobre o uso de Enfortumabe Vedotina em mulheres grávidas para demonstrar um risco associado à droga.

Em um estudo de reprodução animal, a administração de Enfortumabe Vedotina a ratas prenhas durante a organogênese causou toxicidade materna, letalidade embriofetal, malformações estruturais e anomalias esqueléticas em exposições maternas semelhantes às exposições na dose humana recomendada de 1,25 mg/kg. Aconselhe os pacientes sobre o potencial risco para o feto.

O risco histórico de defeitos congênitos maiores e aborto para a população indicada é desconhecido. Na população geral, o risco histórico estimado de defeitos congênitos graves e aborto em gravidezes clinicamente identificadas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados em animais

Em um estudo piloto de desenvolvimento embriofetal realizado em ratos, a administração de Enfortumabe Vedotina nos dias 6 e 13 da gestação durante o período de organogênese resultou em uma perda completa da ninhada em todas as ratas prenhas na dose tóxica materna de 5 mg/kg (aproximadamente 3 vezes a exposição na dose humana recomendada). Uma dose de 2 mg/kg (semelhante à exposição na dose humana recomendada) resultou em toxicidade materna, letalidade embriofetal e malformações estruturais que incluíram gastrosquise, membro posterior com rotação deficiente, pata dianteira ausente, órgãos internos mal posicionados e arco cervical fundido. Além disso, foram observadas anomalias esqueléticas (assimétricas, fundidas, incompletamente ossificadas e esternébras deformadas, arco cervical deformado e ossificação unilateral do centro torácico) e diminuição do peso fetal.

Lactação

Não há dados sobre a presença de Enfortumabe Vedotina no leite humano, efeitos na criança que recebe aleitamento materno ou efeitos na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em uma criança que recebe aleitamento materno, aconselhe as mulheres lactantes a não amamentarem durante o tratamento com Enfortumabe Vedotina e por pelo menos 3 semanas após a última dose.

Mulheres e homens com Potencial Reprodutivo

Teste de gravidez

Verifique a presença de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar o tratamento com Enfortumabe Vedotina.

Contracepção

Mulheres

Enfortumabe Vedotina pode causar dano embriofetal quando administrado a mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a utilizar contracepção efetiva durante o tratamento com Enfortumabe Vedotina e durante pelo menos 2 meses após a última dose.

Homens

Aconselhe os pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar contracepção efetiva durante o tratamento com Enfortumabe Vedotina e durante 4 meses após a última dose.

Infertilidade

Homens

Com base nos achados de estudos realizados em animais, Enfortumabe Vedotina pode comprometer a fertilidade masculina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos com Enfortumabe Vedotina sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Resultados de Eficácia

Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático previamente tratado

Estudo clínico EV-301¹

A eficácia de Enfortumabe Vedotina foi avaliada no estudo EV-301, um estudo aberto, randomizado e multicêntrico que incluiu 608 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e uma quimioterapia baseada em platina. Os pacientes foram randomizados em 1:1 para receber Enfortumabe Vedotina na dose de 1,25 mg/kg nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias ou a quimioterapia de escolha do investigador. A randomização foi estratificada por Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG OS) (0 vs 1), região do mundo (Europa Ocidental vs EUA vs Resto do Mundo) e presença de metástase hepática.

Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao sistema nervoso central (SNC), neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2 ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

A idade mediana foi de 68 anos (variação: 30 a 88 anos) e 77% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (52%), asiáticos (83%), negros (0,7%), nativos do Havai ou de outra ilha do Pacífico (0,2%) ou raça não relatada (15%). Nove por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Todos os pacientes apresentaram um estado de desempenho ECOXG de 0 (40%) ou (60%). Trinta e quatro por cento dos pacientes tinham tumores localizados no irato superior, que incluíam a pelve renal e ureter. Oitenta por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais incluindo 31% com metástases hepáticas. Setenta e seis por cento (dos pacientes apresentava histologia de carcinoma de células transicionais (TCC) puro; 14% apresentavam TCC com outras variantes histológicas; e 10% apresentavam (outras histologias tumorais, incluindo adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas. O número mediano de terapias prévias foi 2 (intervalo 1 4 =3). Sessenta e três por cento dos pacientes receberam esquemas anteriores à base de cisplatina, 26% receberam esquemas anteriores à base de carboplatina, e outros 11% receberam esquemas à base de cisplatina e carboplatina. Os pacientes no braço de controle receberam docetaxel (38%), paclitavel (36%) ou vinflunina (25%).

As principais medidas de resultados de eficácia foram a sobrevida global (SG), a sobrevida livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta global (ORR) avaliadas pelo investigador usando RECIST v1.1. Os resultados de eficácia foram consistentes em todos os subgrupos estratificados de pacientes.

A tabela 1 e as figuras 1 e 2 resumem os resultados de eficácia para EV-301.

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo EV-301

¹ Com base no teste de log-rank. Os fatores de estratificação foram ECOG PS, região e metástase hepática.
² Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel. Os fatores de estratificação foram ECOG PS, região e metástase hepática.

Figura 1. Representação gráfica de Kaplan Meier de sobrevida global

Figura 2. Representação gráfica de Kaplan Meier de sobrevida livre progressão

Estudo clínico EV-201, Coorte 1²

A eficácia de Enfortumabe Vedotina também foi investigada na Coorte 1 do estudo EV-201, um estudo de braço único, de coortes múltiplas e multicêntrico que incluiu 125 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e uma quimioterapia baseada em platina. Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao sistema nervoso central (SNC), neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2, insuficiência cardíaca ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

Enfortumabe Vedotina foi administrado na dose de 1,25 mg/kg, como uma infusão via intravenosa (IV) nos dias 1, 8, e 15 de cada ciclo de 28 dias.

A idade mediana foi de 69 anos (variação: 40 a 84 anos) e 70% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (85%), asiáticos 9%), negros (2%), outro (0,8) ou raça não relatada (4%). Quatro por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Todos os pacientes apresentaram um estado de desempenho do Easter Cooperatíve Oncology Group (ECOG) de 0 (32%) ou 1 (68%). Noventa por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais incluindo 40% com metástases hepáticas. Aproximadamente dois terços (67%) dos pacientes apresentaram histologia de carcinoma de células transicionais (TCC) puro; 33% apresentaram TCC com outras variantes histológicas. O número mediano de terapias sistêmicas prévias foi 3 (variação: 1 a 6). Sessenta e seis por cento dos pacientes receberam esquemas prévios à base de cisplatina, 26% receberam esquemas anteriores à base de carboplatina, e outros 8% receberam esquemas à base de cisplatina e carboplatina.

As principais medidas de desfecho de eficácia foram a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) e a duração da resposta (DOR) avaliadas por revisão central independente em caráter cego (blinded independent central review: BICR) utilizando RECIST v1.1.

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia na coorte 1 do estudo EV-201 (Avaliação BICR)

NE = não estimável.
¹ Com base em pacientes (N=55) com uma resposta pela BICR.

Pacientes inelegíveis à cisplatina com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático

A eficácia de Enfortumabe Vedotina também foi avaliada na Coorte 2 do EV-201, um estudo de braço único, de coortes múltiplas e multicêntrico, em 89 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, inelegíveis para cisplatina e que não receberam platina no cenário localmente avançado ou metastático. Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao SNC, neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2, insuficiência cardíaca ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

Enfortumabe Vedotina foi administrado na dose de 1,25 mg/kg, como uma infusão via intravenosa (IV) nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.

A idade mediana foi de 75 anos (variação: 49 a 90 anos) e 74% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (10%), asiáticos (22%) ou raça não relatada (8%). Um por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Os pacientes tiveram um status de desempenho do ECOG basal de 0 (42%), 1 (46%) e 2 (12%). Quarenta e três por cento dos pacientes apresentavam tumores localizados no trato superior, que incluíam a pelve renal e ureter. Setenta e nove por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais e 24% apresentaram metástases hepáticas. As razões para inelegibilidade para cisplatina incluíam: 66% com depuração de creatinina basal 30 a 59 mL/min, 7% com ECOG PS de 2, 15% com perda de audição de grau 2 ou superior e 12% com mais de um critério de inelegibilidade para cisplatina. Setenta por cento dos pacientes apresentaram histologia de TCC; 13% apresentaram TCC com diferenciação escamosa e 17% apresentaram TCC com outras variantes histológicas.. O número mediano de terapias sistêmicas prévias foi 1 (variação: 1 a 4).

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3. Resultados de Eficácia na Coorte 2 do Estudo EV-201 (Avaliação da BICR)

NE = não estimável.
¹ Com base em pacientes (N=45) com uma resposta pela BICR.

Referências Bibliográficas

1 - Estudo clínico EV-301.
2 - Estudo clínico SGN22E-001 (EV-201).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Enfortumabe Vedotina é um anticorpo conjugado com droga (ADC). O anticorpo é um IgG1 humano direcionado contra a nectina-4, uma proteína de adesão localizada na superfície das células. A molécula sintética, MMAE, é um agente de ruptura de microtúbulos, ligado ao anticorpo por meio de um ligante clivável por protease. Dados não clínicos sugerem que a atividade anticâncer de Enfortumabe Vedotina ocorre devido à ligação do ADC às células que expressam nectina-4, seguida pela internalização do complexo ADC-nectina-4 e a liberação do MMAE por meio de clivagem proteolítica. A liberação de MMAE interrompe a rede de microtúbulos dentro da célula, subsequentemente induzindo a parada do ciclo celular e a morte celular por apoptose.

Efeitos farmacodinâmicos

Em uma análise de resposta à exposição, uma exposição mais elevada ao Enfortumabe Vedotina foi associada à maior incidência de algumas reações adversas (por exemplo, neuropatia periférica de grau ≥2, hiperglicemia de grau ≥3). A relação de exposição-resposta para a eficácia não foi totalmente caracterizada.

Eletrofisiologia Cardíaca

Na dose recomendada, Enfortumabe Vedotina não causou grande prolongamento de intervalo QTc (>20 ms).

Propriedades farmacocinéticas

A análise de farmacocinética da população incluiu os dados de 748 pacientes com base em cinco estudos. A farmacocinética de Enfortumabe Vedotina foi caracterizada após doses únicas e múltiplas em pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático e outros tumores sólidos.

Os parâmetros de exposição do ADC e MMAE não conjugado (o componente citotóxico de Enfortumabe Vedotina) estão resumidos na tabela 4 abaixo. As concentrações máximas do ADC foram observadas próximo do final da infusão e as concentrações máximas de MMAE foram observadas aproximadamente 2 dias após a administração de Enfortumabe Vedotina. Um acúmulo mínimo de ADC e MMAE foi observado após administrações repetidas de Enfortumabe Vedotina nos pacientes. As concentrações em estado estacionário (steady-state) de ADC e MMAE foram alcançadas após 1 ciclo de tratamento.

Tabela 4. Parâmetros de exposição de ADC e MMAE não conjugado após primeiro ciclo de tratamento de 1,25 mg/kg de dose de Enfortumabe Vedotina nos dias 1, 8 e 15

Cmáx = concentração máxima, AUC_0-28d = área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até 28 dias, Cmín,_0-28d = concentração pré-dose no dia 28, DP = desvio padrão.

Distribuição

O volume de distribuição estimado em estado estacionário de ADC foi de 12,8 litros após a administração de Enfortumabe Vedotina. A ligação de MMAE à proteína plasmática variou entre 68 a 82%, in vitro.

Eliminação

ADC e MMAE exibiram declínios multiexponenciais com meia-vida de eliminação de 3,6 dias e 2,6 dias, respectivamente. A depuração (CL=clearance) médio de Enfortumabe Vedotina e MMAE não conjugado em pacientes foi 0,11 L/h e 2,11 L/h, respectivamente. A eliminação de MMAE pareceu ser limitada por sua taxa de liberação a partir de Enfortumabe Vedotina.

Metabolismo

O catabolismo de Enfortumabe Vedotina não foi estudado em humanos; no entanto, é esperado que sofra catabolismo para pequenos peptídeos, aminoácidos, MMAE não conjugado e catabólitos relacionados ao MMAE não conjugado. O Enfortumabe Vedotina libera MMAE via clivagem proteolítica, e o MMAE é metabolizado principalmente pela CYP3A4 in vitro.

Excreção

A excreção de Enfortumabe Vedotina não está totalmente caracterizada. Após uma dose única de outro ADC que contém MMAE, 17% do MMAE total administrado foram recuperados nas fezes e 6% na urina em um período de 1 semana, principalmente como droga inalterada. É esperado um perfil de excreção semelhante para MMAE após a administração de Enfortumabe Vedotina.

Farmacocinética em populações especiais

Com base na análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do Enfortumabe Vedotina com base na idade (24 a 90 anos), sexo ou raça/etnia (caucasianos, asiáticos, negros ou outros).

Insuficiência hepática

Com base na análise de farmacocinética populacional, houve um aumento de 37% da AUC_0-28d na exposição do MMAE não conjugado observado em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 × LSN e AST qualquer, ou bilirrubina total ≤LSN e AST >LSN, n=65) em comparação a pacientes com função hepática normal. O Enfortumabe Vedotina foi estudado apenas em um número limitado de pacientes com insuficiência hepática moderada e não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática severo. O efeito da insuficiência hepática moderada ou grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN e AST qualquer) ou de transplante de fígado na farmacocinética de ADC ou MMAE não conjugado é desconhecido.

Insuficiência renal

A farmacocinética do Enfortumabe Vedotina e MMAE não conjugado foi avaliada após a administração de 1,25 mg/kg de Enfortumabe Vedotina a pacientes com insuficiência renal leve (depuração/clearance de creatinina: CrCL >60-90 mL/min; n= 272), moderada (CrCL 30–60 mL/min; n=315) e severa (CrCL <30 mL/min; n=25). Não foram observadas diferenças significativas na exposição (AUC) de ADC ou MMAE em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave em comparação a pacientes com função renal normal. O efeito da doença renal em estágio terminal com ou sem necessidade de diálise na farmacocinética do ADC ou MMAE não conjugado é desconhecido.

Uso geriátrico

Dos 680 pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina em estudos clínicos, 440 (65%) tinham 65 anos ou mais e 168 (25%) tinham 75 ou mais. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre estes pacientes e os pacientes mais jovens.

Dados de segurança não-clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Enfortumabe Vedotina ou com o agente citotóxico sintético (MMAE).

O MMAE foi genotóxico no estudo do micronúcleo da medula óssea de ratos por meio de um mecanismo aneugênico. Este efeito é compatível com o efeito farmacológico do MMAE como agente de ruptura dos microtúbulos. O MMAE não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames) ou no ensaio de mutação direta de linfoma de camundongo L5178Y.

Não foram realizados estudos de fertilidade com Enfortumabe Vedotina ou MMAE. No entanto, os resultados dos estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos indicam o potencial de Enfortumabe Vedotina em comprometer a função reprodutiva e a fertilidade masculinas.

Em estudos de toxicologia de dose repetida realizados em ratos por até 13 semanas, as doses ≥2 mg/kg de Enfortumabe Vedotina (em exposições semelhantes às exposições na dose humana recomendada) resultaram em diminuições nos pesos dos testículos e do epidídimo, degeneração do túbulo seminífero, depleção de espermátides/espermatócitos nos testículos e detritos celulares, granuloma de esperma e hipospermia/espermátides anormais no epidídimo. Os achados nos testículos e epidídimo não foram revertidos até o final do período de recuperação.

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