Bula do Pertuzumabe

Câncer de Mama Metastático

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) está indicado, em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável, que não tenham recebido tratamento prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) está indicado, em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e quimioterapia*, para o tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial com elevado risco de recorrência (tanto para > 2 cm de diâmetro quanto para linfonodo positivo) como parte de um esquema terapêutico completo para o câncer de mama inicial. 

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é de uso único exclusivamente e deve ser administrado por infusão via intravenosa.

Pacientes que estejam recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) devem apresentar status tumoral positivo para HER2, definido como um escore de 3+ por IHQ ou uma razão ≥ 2,0 por ISH, avaliado por um teste validado.

Para garantir resultados precisos e reproduzíveis, os testes devem ser realizados em um laboratório especializado, que possa assegurar a validação dos procedimentos laboratoriais.

Para as instruções completas sobre desempenho e interpretação dos ensaios, consulte as bulas dos ensaios validados para o teste HER2.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Para prevenir erros na administração da medicação, é importante verificar os rótulos dos frascos para certificar que o medicamento que está sendo preparado e administrado é o Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

O tratamento com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) só deverá ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) deve ser diluído por um profissional de saúde e administrado por infusão via intravenosa. Não deve ser aplicado em injeção intravenosa direta ou em bolus.

Instruções para diluição

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) não contém conservante antimicrobiano. Portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada para infusão e ser manipulado por um profissional da saúde.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) deve ser preparado por um profissional da saúde usando técnica asséptica.

O volume de 14 mL do concentrado líquido do frasco de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) deve ser retirado ser misturado e diluído em 250 mL de cloreto de sódio 0,9% em bolsas para infusão de PVC ou de poliolefina não PVC. Não extrair solução salina de dentro da bolsa de infusão.

Depois da diluição, a solução deverá conter uma concentração nominal de 3,0 mg/mL de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) para a dose inicial e 1,6 mg/mL de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) para a dose subsequente.

Não se deve usar solução de dextrose (5%).

A bolsa deve ser invertida suavemente para misturar a solução a fim de evitar formação de espuma.

Produtos parenterais devem ser visualmente inspecionados para que sejam detectadas a presença de partículas e alterações de cor antes da aplicação. Depois de preparar a infusão, ela deve ser administrada imediatamente.

Incompatibilidades

Não foram observadas incompatibilidades entre Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e bolsas de polivinilcloreto (PVC), polietileno ou de poliolefina não PVC.

A solução de dextrose (5%) não deve ser usada para diluir Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) pela instabilidade química e física deste tipo de solução.

Formulações diluídas de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em bolsas de dextrose 5% IV não mantiveram pH estável após armazenamento em temperatura ambiente (27-33°C) durante 24 horas, seguido por 24 horas em temperatura sob refrigeração (entre 2 e 8°C).

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) não deve ser misturado ou diluído com outras drogas.

Posologia

Dose de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel

A dose inicial recomendada de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é de 840 mg administrada em infusão intravenosa durante 60 minutos seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de 420 mg administrada em um período de 30 a 60 minutos.

Quando administrado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), a recomendação para Herceptin (trastuzumabe) é seguir um esquema a cada 3 semanas, administrado em infusão IV, com dose inicial de 8 mg/kg seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de 6 mg/kg.

Os medicamentos devem ser administrados sequencialmente. Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) podem ser administrados em qualquer ordem.

Quando o paciente estiver recebendo docetaxel, a dose deste deverá ser administrada depois de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe). Um período de observação de 30 a 60 minutos é recomendável após cada infusão de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e antes do início de qualquer infusão subsequente de Herceptin (trastuzumabe) ou docetaxel.

Tratamento de Câncer de Mama Metastático

Quando administrado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), a dose inicial de docetaxel recomendada é de 75 mg/m² administrada por via intravenosa. A dose pode ser escalonada até 100 mg/m², administrada a cada 3 semanas, se a dose inicial for bem tolerada.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) deve ser administrado a cada 3 semanas por 3 a 6 ciclos, como parte de um dos seguintes esquemas de tratamento para o tratamento neoadjuvante de câncer de mama:

• Quatro ciclos pré-operatórios com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, seguidos por três ciclos pós-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC).
• Três ciclos pré-operatórios de fluoracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) somente, seguidos por três ciclos pré-operatórios de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel.
• Seis ciclos pré-operatórios de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com docetaxel, Herceptin (trastuzumabe) e carboplatina (aumento da dose de docetaxel acima de 75 mg/m² não é recomendada).

Após a cirurgia, os pacientes deverão ser tratados com Herceptin (trastuzumabe) na adjuvância até completar 1 ano de tratamento, vide bula de Herceptin (trastuzumabe).

Não há evidência suficiente para recomendar a administração concomitante de antraciclina com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

A segurança de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) como parte do regime contendo doxorrubicina não foi estabelecida.

Doses atrasadas ou perdidas

Se o tempo decorrido entre duas infusões sequenciais for menor que 6 semanas, a dose de 420 mg de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) deve ser administrada assim que possível. Não espere até a próxima dose planejada.

Se o intervalo entre duas infusões sequenciais for de 6 semanas ou mais, a dose inicial de 840 mg de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) deve ser reaplicada por infusão intravenosa durante 60 minutos seguida, a cada 3 semanas a partir de então, por uma dose de 420 mg administrada em um período de 30 a 60 minutos.

Duração do tratamento

Câncer de Mama Metastático

Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) até a progressão da doença ou toxicidade não manejável.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama

Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) durante três a seis ciclos, dependendo do esquema escolhido.

A segurança de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) administrado por mais de 6 ciclos para o tratamento neoadjuvante de câncer de mama não foi estabelecida.

Modificação de Dose

Reações relacionadas à infusão

A velocidade de infusão de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) pode ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver uma reação relacionada à infusão. A infusão deve ser descontinuada imediatamente se o paciente apresentar uma reação de hipersensibilidade grave.

Disfunção ventricular esquerda:

Suspenda a administração de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) durante pelo menos 3 semanas se ocorrer:

• Redução na FEVE para um valor inferior a 45%;
• FEVE entre 45% a 49% ou associada com uma redução ≥ 10 pontos percentuais abaixo do valor pré-tratamento.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) podem ser reiniciados se a FEVE tiver sido recuperada para > 49%, ou 45% a 49%, associada com queda < 10 pontos percentuais em relação ao valor (basal) pré-tratamento.

Se, depois de uma avaliação repetida dentro de aproximadamente 3 semanas, a FEVE não tiver aumentado ou tiver diminuído ainda mais, é importante avaliar seriamente a descontinuação de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe), a menos que se considere que os benefícios para aquele determinado paciente compensem os riscos.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) deve ser descontinuado se o tratamento com Herceptin (trastuzumabe) for descontinuado.

Se docetaxel for descontinuado, o tratamento com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) pode continuar até a progressão da doença ou toxicidade não manejável no tratamento metastático.

Reduções de dose não são recomendadas para Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

Para Herceptin (trastuzumabe), reduções de dose não são recomendadas: vide bula de Herceptin (trastuzumabe) para mais informações.

Para modificações de dose de docetaxel e outras quimioterapias, vide bula de tais medicamentos para mais informações.

Instruções especiais de dosagem

Crianças

A segurança e a eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Insuficiência renal

Não há necessidade de ajustes de dose de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Não é possível fazer qualquer recomendação de dose para pacientes com insuficiência renal grave devido aos dados farmacocinéticos limitados disponíveis.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Idosos

Estão disponíveis dados limitados sobre a segurança e eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em pacientes adultos ≥ 65 anos de idade.

Não foram observadas diferenças aparentes na segurança e eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em pacientes adultos ≥ 65 anos e < 65 anos de idade. Não é necessário ajuste de dose na população idosa ≥ 65 anos de idade.

Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes adultos > 75 anos de idade.

Experiência em estudos clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as frequências de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as frequências nos ensaios clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as frequências observadas na prática clínica.

Câncer de Mama Mestastático

As reações adversas (RADs) descritas na tabela 4 foram identificadas em 804 pacientes com câncer de mama HER2-positivo tratados no estudo CLEOPATRA.

Pacientes foram randomizados para receber tanto Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel ou placebo em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. A duração média do tratamento no estudo foi de 18,1 meses por paciente no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e 11,8 meses para os pacientes no grupo tratado com placebo. Nenhum ajuste de dose foi permitido para Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) ou Herceptin (trastuzumabe).

As frequências de reações adversas que resultaram em descontinuação definitiva de todos os tratamentos do estudo foram 6,1% para pacientes no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e 5,3% para os pacientes no grupo tratado com placebo. As reações adversas levaram à descontinuação do docetaxel apenas em 23,6% dos pacientes no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e 23,2% dos pacientes no grupo tratado com placebo.

A Tabela 4 apresenta as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). O perfil de segurança de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) permaneceu inalterado com um adicional de 2,75 anos de follow-up (acompanhamento médio total de 50 meses) no estudo CLEOPATRA.

As reações adversas mais comuns (>30%) observadas com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, rash e neuropatia periférica. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarreia, neuropatia periférica, anemia, astenia e fadiga.

Um aumento na incidência de neutropenia febril foi observado em pacientes asiáticos em ambos os braços de tratamento, em comparação com pacientes de outras raças e de outras regiões geográficas. Entre os doentes asiáticos, a incidência de neutropenia febril foi maior no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) (26%) em comparação com o grupo tratado com placebo (12%).

Tabela 4 – Resumo das RADs mais comuns (> 10%) em pacientes do grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) no estudo CLEOPATRA

 

*Nesta tabela, esta indica uma reação adversa que tem sido relatada em associação com um desfecho fatal.

As seguintes reações adversas comuns clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) no estudo CLEOPATRA

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Paroníquia (7,1% no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) vs. 3,5% no grupo tratado com placebo).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Efusão pleural (5,2% no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) vs. 5,8% no grupo tratado com placebo).

Distúrbios cardíacos:

Disfunção ventricular esquerda (4,4% em pacientes do grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) vs. 8,3% no grupo tratado com placebo), incluindo disfunção ventricular esquerda sistólica sintomática (ICC) (1,0% no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) vs. 1,8% no grupo tratado com placebo).

Distúrbios do sistema imune:

Hipersensibilidade (10,1% no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) vs. 8,6% no grupo tratado com placebo).

Reações adversas reportadas em pacientes recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin após a descontinuação de docetaxel

No estudo CLEOPATRA, as reações adversas foram relatadas com menos frequência após a descontinuação do tratamento com docetaxel. Todas as reações adversas no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) ocorreram em < 10% dos pacientes, com a exceção de diarreia (19,1%), infecção do trato respiratório superior (12,8%), exantema (11,7%), dor de cabeça (11,4%), e fadiga (11,1%).

Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (NEOSPHERE)

No estudo NEOSPHERE, as reações adversas mais comuns observadas com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, administrados durante 4 ciclos, foram semelhantes aos observados no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) no estudo CLEOPATRA.

As reações adversas mais comuns (> 30%) foram alopecia, neutropenia, diarreia e náusea. As reações adversas NCI-CTCAE (versão 3) graus 3 – 4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia e diarreia. Neste grupo, um doente interrompeu o tratamento neoadjuvante permanentemente, devido a um evento adverso.

A Tabela 5 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) para o câncer de mama no estudo NEOSPHERE.

Tabela 5 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) no estudo Neosphere

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) no estudo NEOSPHERE:

(Ptz = Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento); T = Herceptin, D = Docetaxel):

Distúrbios do sangue e do sistema linfático:

Anemia (6,5% no braço T + D, 2,8% no braço Ptz + T + D, 4,6% no braço Ptz + T e 8,5% no braço Ptz + D);

Neutropenia febril (6,5% no braço T + D, 8,4% no braço Ptz + T + D, 0,0% no braço Ptz + T e 7,4% no braço Ptz + D).

Distúrbios do sistema imune:

Hipersensibilidade (1,9% no grupo T + D, 5,6% no braço Ptz + T + D, 5,6% no braço Ptz + T e 5,3% no braço Ptz + D).

Distúrbios do sistema nervoso:

Tonturas (3,7% no grupo T + D, 2,8% no braço Ptz + T + D, 5,6% no braço Ptz + T e 3,2% no braço Ptz + D).

Infecções e infestações:

Infecção do trato respiratório superior (2,8% no grupo T + D, 4,7% no braço Ptz + T + D, 1,9% no braço Ptz + T e 7,4% no braço Ptz + D).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Dispneia (3,7% no braço T + D, 4,7% no braço Ptz + T + D, 2,8% no braço Ptz + T e 2,1% no braço Ptz + D).

Distúrbios cardíacos:

Disfunção ventricular esquerda (0,9% no grupo T + D, 2,8% no braço Ptz + T + D, 0,0% no braço Ptz + T, e de 1,1% no braço Ptz + D), incluindo disfunção ventricular esquerda sintomática (ICC) (0,9% no braço Ptz + T e 0,0% no grupo T + D, braço Ptz + T + D, e braço Ptz + D).

Distúrbios oculares:

Aumento do lacrimejamento (1,9% no grupo T + D, 3,7% no braço Ptz + T + D, 0,9% no braço Ptz + T, e de 4,3% no braço Ptz + D).

Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (TRYPHAENA)

No estudo TRYPHAENA, quando Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel por 3 ciclos após 3 ciclos de FEC, as reações adversas mais frequentes (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, neutropenia, vômitos e fadiga. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, diarreia, disfunção ventricular esquerda, anemia, dispneia, náusea e vômito.

Da mesma forma, quando Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina, e Herceptin (trastuzumabe) durante 6 ciclos, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, vómitos, anemia e trombocitopenia.

As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia, diarréia, trombocitopenia, vômitos, fadiga, aumento da ALT, hipocalemia e hipersensibilidade.

As frequências de reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante foram 6,7% para os pacientes recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, após FEC, e 7,9% em pacientes recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe).

A tabela 6 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) para o câncer de mama no estudo TRYPHAENA

FEC = 5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida / TCH = docetaxel, carboplatina, Herceptin.

As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) no estudo TRYPHAENA

(Ptz= Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento); T= Herceptin (trastuzumabe); D=docetaxel; FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida; TCH = docetaxel, carboplatina e Herceptin)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Desordem do prego (9,7% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D, 6,7% no braço FEC / Ptz + T + D, e 9,2% no braço Ptz + TCH),

Paroníquia (0% no Ptz + T + FEC / Ptz + T + D e de 1,3% em ambos os braços FEC / Ptz + T + D e Ptz +TCH),

Prurido (2,8% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D, 4,0% no braço FEC / Ptz + T + D, e 3,9% no braço Ptz + TCH).

Infecções e infestações:

Infecção do trato respiratório superior (8,3% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D, 4,0% no braço FEC / Ptz + T + D, e 2,6% no braço Ptz + TCH),

Nasofaringite (6,9% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D, 6,7% no braço FEC / Ptz + T + D, e 7,9% no braço Ptz + TCH).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

O derrame pleural (1,4% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T + D e 0% no braço FEC / Ptz + T + D e Ptz + TCH)

Distúrbios cardíacos:

Disfunção ventricular esquerda (5,6% no braço Ptz + T + FEC / PTZ +T +D, 4,0% no braço FEC / Ptz + T + D, e 2,6% no braço Ptz + TCH), incluindo disfunção sistólica ventricular sintomática esquerda (ICC) (2,7% no braço FEC / Ptz + T + D e 0% no braço Ptz + T + FEC / Ptz + T+D e Ptz+TCH).

Imunogenicidade

Assim como com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para resposta imunológica ao Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

Pacientes no estudo pivotal CLEOPATRA foram testados em diversos momentos para a presença de anticorpos antiterapêuticos (ATA) contra Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Aproximadamente 6,2% (23/372) dos pacientes no braço tratado com placebo e 2,8% (11/386) dos pacientes no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) tiveram teste positivo para ATA.

Nenhum dos 34 pacientes, apresentou reações anafiláticas/de hipersensibilidade que fossem claramente relacionadas a ATA. A presença de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) no soro do paciente aos níveis esperados, no momento da amostragem ATA, pode interferir na capacidade do presente ensaio para detectar anticorpos anti-pertuzumabe.

Além disso, o ensaio pode estar detectando anticorpos para o Herceptin. Como resultado, os dados podem não refletir com precisão a verdadeira incidência de desenvolvimento de anticorpos anti-pertuzumabe.

Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo ensaio de sensibilidade e especificidade, metodologia de ensaio, manipulação de amostras, momento da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, a comparação de incidência de anticorpos contra Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode não ser clara.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Um subestudo que incluiu 37 pacientes do estudo pivotal CLEOPATRA demonstrou que não há evidência de interação medicamentosa entre Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) e entre Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e docetaxel.

Além disso, nenhuma interação farmacocinética clínica relevante de docetaxel ou Herceptin (trastuzumabe) coadministrados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi evidenciada com base na análise de farmacocinética populacional.

Os dados farmacocinéticos do estudo NEOSPHERE confirmam não haver interação medicamentosa entre Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e os demais agentes. Esta ausência de interação medicamentosa foi confirmada por dados farmacocinéticos obtidos no estudo NEOSPHERE.

Quatro estudos avaliaram os efeitos de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) sobre a farmacocinética de agentes citotóxicos coadministrados, docetaxel, gencitabina, erlotinibe e capecitabina. Não houve evidência de nenhuma interação farmacocinética entre Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e quaisquer desses agentes.

A farmacocinética de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) nesses estudos foi comparável à observada em estudos com monoterapia.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve estar claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente.

A indicação de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e quimioterapia, para o tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer, foi baseada em demonstração de uma melhoria na taxa de resposta patológica completa (pCR). Não estão disponíveis dados demonstrando melhora na sobrevida livre de eventos ou sobrevida global.

Neutropenia febril

Os pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel apresentam maior risco de desenvolver neutropenia febril em comparação com pacientes tratados com placebo, Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, especialmente durante os primeiros três primeiros ciclos de tratamento.

Como a menor contagem de neutrófilos obtida foi semelhante em pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e com placebo, a maior incidência de neutropenia febril em pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) pode estar associada a uma maior incidência de diarreia e mucosite nestes pacientes. Deve-se considerar tratamento sintomático para a mucosite e diarreia.

No estudo pivotal CLEOPATRA, não foram relatados eventos de neutropenia febril após a interrupção do docetaxel.

Disfunção ventricular esquerda

Reduções na FEVE (fração de ejeção ventricular esquerda) foram reportadas com drogas que bloqueiam atividade HER2, incluindo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). No estudo pivotal Fase III CLEOPATRA para pacientes com câncer de mama metastático, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel não foi associado com aumentos na incidência de disfunção sistólica ventricular esquerda sintomática [insuficiência cardíaca congestiva] nem com reduções da FEVE, quando foi comparado com placebo em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. No entanto, pacientes que previamente receberam antraciclinas ou radioterapia torácica prévia podem estar sob maior risco de redução da FEVE.

Em pacientes com tratamento neoadjuvante (NEOSPHERE), a incidência de DVE foi maior nos grupos tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) do que no grupo tratado com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. Uma incidência aumentada de quedas da FEVE foi observada em pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel.

No período total de tratamento, a diminuição de > 10% na FEVE e uma queda a menos de 50% ocorreram em 1,9% dos doentes tratados em neoadjuvância com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, em comparação a 8,4% dos doentes tratados em neoadjuvância com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel.

Disfunção ventricular esquerda sintomática (DVES) ocorreu em 0,9% dos doentes tratados em neoadjuvância com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e em nenhum paciente dos outros 3 braços. A FEVE se recuperou para ≥ 50% em todos os pacientes.

No período total de tratamento global, em pacientes que receberam Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) neoadjuvante no estudo TRYPHAENA, um declínio de FEVE > 10% e uma queda para menos de 50% ocorreram em 6,9% dos pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e FEC seguido por Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, 16,0 % dos pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel após FEC, e 10,5% dos doentes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com TCH. Disfunção ventricular esquerda sintomática (DVES) ocorreu em 4,0% dos pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel após FEC, em 1,3% dos doentes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com TCH, e em nenhum dos pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e FEC seguido por Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel. FEVE recuperado para ≥ 50% em todos os pacientes, exceto um.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) não foi estudado em pacientes com: FEVE basal pré-tratamento ≤ 50%; história prévia de insuficiência cardíaca congestiva (ICC); reduções da FEVE inferiores a 50% durante terapia adjuvante prévia com Herceptin (trastuzumabe); condições que pudessem prejudicar a função do ventrículo esquerdo, como hipertensão não controlada, infarto do miocárdio recente, arritmia cardíaca grave com necessidade de tratamento ou exposição prévia cumulativa a antraciclinas > 360 mg/m² de doxorrubicina ou equivalente.

Avaliar a FEVE antes de introduzir Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e a intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses no caso de câncer metastático e a cada seis semanas no tratamento neoadjuvante) durante o tratamento, para garantir que a FEVE esteja dentro dos limites normais da sua instituição.

Se a FEVE for < 45% ou entre 45% a 49% associada com queda da FEVE ≥ 10 pontos percentuais em relação ao valor pré-tratamento, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) devem ser suspensos e deve ser realizada nova avaliação da FEVE dentro de aproximadamente 3 semanas.

Se a FEVE não aumentar ou diminuir ainda mais, deve-se avaliar seriamente a descontinuação de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe), a menos que se considere que, para aquele determinado paciente, os benefícios superam os riscos.

Reações relacionadas à infusão

Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) está associado com reações à infusão. Recomenda-se observação criteriosa dos pacientes durante a infusão e durante 60 minutos depois da primeira infusão. Depois das infusões subsequentes de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), o paciente deve ser observado durante a infusão e por 30 minutos após. Se ocorrer uma reação significativa relacionada à infusão, a velocidade de infusão deve ser diminuída ou interrompida e deve-se administrar o tratamento clínico indicado.

Os pacientes devem ser avaliados e cuidadosamente monitorados até a resolução completa dos sinais e sintomas. A descontinuação definitiva deve ser considerada em pacientes com reações graves à infusão. Essa avaliação clínica deve ser baseada na gravidade da reação precedente e resposta ao tratamento administrado para a reação adversa.

Reações de hipersensibilidade / anafilaxia

Os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto a reações de hipersensibilidade. Hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia, tem sido observada em estudos clínicos com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Medicamentos para tratar tais reações, bem como equipamentos de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao pertuzumabe ou a qualquer outro excipiente da formulação.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) deve ser evitado durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe supere o risco potencial para o feto. Mulheres e parceiras de pacientes do sexo masculino com possibilidade de engravidar devem usar métodos contraceptivos efetivos enquanto estiverem recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e nos 7 meses depois da última dose de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

Não há nenhum estudo de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em gestantes.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) administrado a macacos cynomolgus durante a organogênese levou a oligoidrâmnio, desenvolvimento renal retardado e óbito embrio-fetal.

Deve ser verificado se a paciente está gravida antes de iniciar o tratamento com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

Se as pacientes engravidarem durante o uso de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), elas devem ser monitoradas quanto à ocorrência de oligoidrâmnio.

Trabalho de parto e parto

O uso seguro de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido.

Nutrizes

Como a IgG humana é secretada no leite materno e o potencial para absorção e prejuízo para o lactente é desconhecido, deve-se decidir entre descontinuar o aleitamento materno ou a administração da droga, considerando a importância para a mãe e a meia-vida de eliminação de pertuzumabe.

Crianças

A segurança e a eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) não foram estabelecidas em pacientes com comprometimento hepático.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) possa causar doping.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Resultados da Eficácia

Câncer de mama metastático

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel.

CLEOPATRA é um estudo clínico Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu 808 pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável, que não receberam tratamento prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática.

Foram solicitadas amostras de tumor mamário para demonstrar a superexpressão de HER2, definida como um escore de 3+ por razão de amplificação IHQ (imunohistoquímica) ou ISH (hibridização in situ) ≥ 2,0, conforme determinação de um laboratório central. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber placebo mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel ou Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel.

A randomização foi estratificada por tratamento prévio (terapia de novo ou terapia adjuvante/neoadjuvante prévia) e região geográfica (Europa, América do Norte, América do Sul e Ásia). Pacientes com terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia precisavam ter um intervalo livre de doença de pelo menos 12 meses antes da inclusão no estudo.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via intravenosa (IV) em dose inicial de 840 mg, seguida por uma dose de 420 mg. A administração foi feita a cada três semanas. Herceptin (trastuzumabe) foi administrado intravenosamente em dose inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, igualmente a cada três semanas. Os pacientes foram tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) até a progressão da doença, retirada de consentimento ou toxicidade não manejável. O docetaxel foi administrado em uma dose inicial de 75 mg/m² por infusão IV a cada 3 semanas, durante, pelo menos, 6 ciclos. A dose de docetaxel poderia ser escalonada até 100 mg/m² a critério do investigador se a dose inicial fosse bem tolerada.

No momento da análise primária, o número médio de ciclos de tratamento em estudo recebidos foi de 16,2 no braço de tratamento com placebo e 19,9 no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com avaliação de um comitê de revisão independente (CRI) e definido como o tempo desde a data de randomização até a data da progressão de doença ou óbito (por qualquer causa), se ocorrer óbito dentro de 18 semanas da última avaliação tumoral. Desfechos secundários de eficácia foram sobrevida global (SG), avaliação do investigador (SLP), taxa de resposta objetiva (TRO), duração de resposta e tempo até a progressão dos sintomas de acordo com o questionário FACT B QoL.

Dados demográficos foram bem equilibrados [idade mediana de 54 anos, maioria branca (59%) e todos os pacientes do sexo feminino, com exceção de 2]. Aproximadamente metade dos pacientes em cada braço de tratamento apresentava doença positiva para receptor hormonal [definida como receptor de estrógeno (RE) positivo e/ou receptor de progesterona (RPg) positivo] e aproximadamente metade dos pacientes em cada braço de tratamento tinha recebido terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia [192 pacientes (47,3%) no braço tratado com placebo vs. 184 pacientes (45,8%) no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)].

No momento da análise primária da sobrevida livre de progressão, um total de 242 pacientes (59%) no braço tratado com placebo e 191 pacientes (47,5%) no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) apresentava doença progressiva confirmada pelo CRI ou morreu dentro de 18 semanas a partir da última avaliação tumoral.

No momento da análise primária, o estudo CLEOPATRA demonstrou aumento estatisticamente significativo da SLP avaliada pelo CRI [razão de risco (HR) = 0,62, IC 95% = 0,51, 0,75, p < 0,0001] no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em comparação com o braço tratado com placebo, e um aumento de SLP mediana de 6,1 meses (SLP mediana de 12,4 meses no braço tratado com placebo vs. 18,5 meses no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)) (vide Figura 1). Os resultados para SLP avaliada pelo investigador foram comparáveis aos observados para SLP avaliada pelo CRI (SLP mediana foi de 12,4 meses para placebo vs. 18,5 meses para Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)) (vide Tabela 1). Resultados compatíveis foram observados entre os subgrupos de pacientes predeterminados, incluindo os subgrupos baseados em fatores de estratificação por região geográfica e terapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou câncer de mama metastático de novo (vide Figura 2).

Os resultados de eficácia do estudo CLEOPATRA estão resumidos na Tabela 1:

Tabela 1 - Resumo da eficácia do estudo CLEOPATRA

* Análise final de sobrevida global, data de corte 11 de fevereiro de 2014.
** Pacientes com melhor resposta global entre RC ou RP confirmadas por RECIST.
^ Avaliada em pacientes com melhor resposta global entre RC ou RP.
Taxa de resposta objetiva e duração de resposta são baseadas em avaliações tumorais avaliadas por CRI.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo CRI

D = docetaxel; HR = hazard ratio; Ptz = pertuzumabe (Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)); T = trastuzumabe (Herceptin); Pla = placebo

Figura 2: SLP avaliada pelo CRI por subgrupo de pacientes

Na análise primária de eficácia, uma análise interina de SG demonstrou uma forte tendência sugestiva de um benefício de sobrevida favorável ao braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

Uma análise interina de SG realizada um ano depois da análise primária de eficácia demonstrou um benefício de SG estatisticamente significativo favorável ao braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) (HR 0,66, p = 0,0008 em teste de log-rank). O tempo mediano até óbito foi de 37,6 meses no braço tratado com placebo, mas ainda não tinha sido atingido no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento).

A análise final da SG foi realizada quando os 389 pacientes foram a óbito (221 no grupo tratado com placebo e 168 no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)). O benefício de SG estatisticamente significativo a favor do grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi mantido (HR 0,68, p = 0,0002 em teste de log-rank). O tempo mediano até óbito foi de 40,8 meses no grupo tratado com placebo e 56,5 meses no grupo tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) (vide Tabela 2 e Figura 3).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global

D = docetaxel; HR = hazard ratio; Ptz = pertuzumabe (Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento)); T = trastuzumabe (Herceptin); Pla = placebo.

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os braços de tratamento quando avaliada Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, conforme avaliação pelo tempo até progressão de sintomas sobre a subescala FACT-B TOI-PFB, definida como uma redução de 5 pontos no escore de subescala (HR = 0,97, IC 95% 0,81; 1,16).

Em uma análise exploratória, pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel apresentaram menor risco de progressão sintomática em subescala FACT-B de câncer de mama (definido como uma redução de 2 pontos no escore da subescala) em comparação com os tratados com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel apenas (HR = 0,78, IC 95% = 0,65; 0,94).

BO17929

BO17929 foi um estudo não randomizado Fase II de braço único com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e foi conduzido incluindo pacientes com câncer de mama metastático (CMM) HER2-positivo que tinham recebido tratamento prévio com Herceptin (trastuzumabe). O estudo foi dividido em 3 coortes.

Coortes 1 e 2

66 pacientes nas coortes 1 e 2 receberam pelo menos uma dose de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) (toda população tratada e todos os pacientes tinham recebido tratamento prévio para doença metastática; metade estava recebendo tratamento de segunda linha para doença metastática, enquanto que 35% estavam recebendo tratamento de terceira linha ou posterior. Além disso, 71% tinham recebido quimioterapia neoadjuvante). No momento da análise primária, a duração mediana de tratamento em estudo foi de nove ciclos (27 semanas). No momento da análise primária, TRO e TBC (taxa de benefício clínico) são apresentadas na Tabela 2. A SLP mediana e tempo para progressão (TPP) foram de 24 semanas. O tempo mediano até a resposta foi de 11 semanas e, naqueles pacientes com resposta, a duração mediana de resposta foi de 25 semanas.

Coorte 3:

29 pacientes receberam pelo menos um ciclo de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Desses 29 pacientes, 12 participaram apenas da Fase de agente único e 17 prosseguiram para receber Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) quando apresentaram progressão documentada recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) apenas.

Todos os 29 pacientes progrediram durante terapia de primeira linha no braço metastático e 41,4% também progrediram depois da terapia de segunda linha. Todos os pacientes na Coorte 3 receberam pelo menos uma dose completa de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Pacientes em tratamento com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) receberam uma mediana de 12 ciclos no total.

A Tabela 2 mostra que Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) sozinho apresentou atividade modesta em pacientes depois de falência de Herceptin (trastuzumabe) (coluna do meio). Essas respostas ocorreram em pacientes cuja doença progrediu recentemente com cada anticorpo quando administrado separadamente. Além disso, os 3 pacientes tinham doença estável com seis meses ou mais para uma taxa de benefício clínico total de 35,3%.

Tabela 2 - Estudo BO17929: Dados de eficácia

Nota: > 6 meses = 8 ciclos de terapia.

Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama

A indicação é baseada em dois estudos, NEOSPHERE e TRYPHAENA. Esses dois estudos clínicos Fase II, multicêntricos, randomizados, incluiram pacientes com câncer de mama HER2-positivo ressecável, localmente avançado ou inflamatório (T2-4d) elegíveis para terapia neoadjuvante.

Em pacientes com tratamento neoadjuvante, tumores de mama localmente avançados e inflamatórios são considerados de alto risco, independente do status dos receptores hormonais. No estágio inicial do câncer de mama, o tamanho do tumor, grau, status dos receptores de hormônio e mestástases linfonodais devem ser levados em conta na hora da avaliação de risco.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE é um estudo clínico Fase II, multicêntrico, randomizado, conduzido com 417 pacientes com câncer de mama HER2-positivo recém diagnosticadas, localmente avançado, ressecável, ou inflamatório (T2-4d; tumor primário > 2 cm em diâmetro), elegíveis para terapia neoadjuvante. Pacientes com mestástases, câncer de mama bilateral, importantes fatores de risco cardíacos ou LVEF < 55% não foram incluídos.

A maioria das pacientes tinha menos de 65 anos de idade. Foram exigidas amostras tumorais para garantir superexpressão de HER2, definida como escore de 3+ por razão de IHQ (imunohistoquímica) ou amplificação através da ISH (hibridização in situ) ≥ 2,0 por laboratório central.

Os pacientes foram randomizados para receber um de quatro esquemas neoadjuvantes antes da cirurgia, como se segue: Herceptin (trastuzumabe) mais docetaxel, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) ou Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais docetaxel. A randomização foi estratificada por tipo de câncer de mama (ressecável, localmente avançado ou inflamatório) e positividade para receptor de estrógeno (RE) ou de progesterona (RP).

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via intravenosa em dose inicial de 840 mg, seguida por 420 mg a cada três semanas durante quatro ciclos. Trastuzumabe foi administrado por via intravenosa em dose inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg a cada três semanas durante quatro ciclos. O docetaxel foi administrado como uma dose inicial de 75 mg/m² por infusão intravenosa, a cada 3 semanas por 4 ciclos.

A dose de docetaxel pôde ser escalonada até 100 mg/m², a critério do investigador, se a dose foi bem tolerada. Depois da cirurgia, todos os pacientes receberam três ciclos de 5- fluorouracil (600 mg/m²), epirrubicina (90 mg/m²), ciclofosfamida (600 mg/m²) (FEC) administrados via intravenosa a cada três semanas e Herceptin (trastuzumabe) administrado via intravenosa a cada três semanas até completar um ano de terapia.

Os pacientes no braço Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel receberam docetaxel a cada três semanas durante quatro ciclos antes do FEC depois da cirurgia, de forma que todos os pacientes receberam doses cumulativas equivalentes de agentes quimioterápicos e Herceptin (trastuzumabe).

O desfecho primário do estudo foi a resposta patológica completa (rPC) na mama (ypT0/is). Os desfechos secundários de eficácia foram porcentagem de resposta clínica, porcentagem de cirurgia conservadora de mama (T2-3 apenas), sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida livre de progressão (SLP). Porcentagens de pCR exploratório adicionais incluíram estado linfonodal (ypT0/isN0 e ypT0N0).

Os dados demográficos foram bem equilibrados (a mediana da idade foi de 49 a 50 anos, a maioria era branca (71%) e todos os pacientes eram do sexo feminino). No total, 7% das pacientes apresentava câncer de mama inflamatório, 32%, câncer de mama localmente avançado e 61%, câncer de mama ressecável. Aproximadamente metade das pacientes em cada grupo de tratamento apresentava doença positiva para receptor de hormônio (definida como RE positivo e/ou RP positivo).

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 3. Observou-se ganho estatisticamente significativo e clinicamente relevante no percentual de rPC para pacientes recebendo Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mais Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel em comparação com pacientes recebendo Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel (45,8% vs. 29,0%, valor de p = 0,0141). Foi observado um padrão constante de resultados, independentemente da definição de rPC.

Percentuais de resposta patológica completa (rPC), bem como magnitude do ganho com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento), foram menores no subgrupo de pacientes com tumores positivos para receptor hormonal do que em pacientes com tumores negativos para receptor hormonal: 12,0% [IC 95% (4,5%, 24,3%)], 22,0% [IC 95% (11,5%, 36,0%)], 2,0 %[IC 95% (0,1%, 10,5%)], 8,7% [IC 95% (2,4%, 20,8%)], nos tumores positivos para receptor hormonal, e 29,8% [IC 95% (18,4%, 43,4%)], 54,4% [IC 95% (40,7%, 67,6%)], 20,0% [IC 95% (10,4%, 33,0%)], 26,0% [IC 95% (14,6%, 40,3%)], nos tumores negativos para receptor hormonal.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA é um estudo clínico Fase II, multicêntrico, randomizado, conduzido com 225 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, ressecável ou inflamatório (T2-4d; tumor primário > 2 cm em diâmetro), que não receberam tratamento prévio com Herceptin (trastuzumabe), quimioterapia ou radioterapia. Pacientes com mestástases, câncer de mama bilateral, importantes fatores de risco cardíacos ou LVEF < 55% não foram incluídos. Amostras de tumor de mama deveriam apresentar superexpressão de HER2, definida como um escore de 3+ através da IHQ (imunohistoquímica) ou amplificação através de ISH (hibridização in situ) ≥ 2,0 por laboratório central.

Os pacientes foram randomizados para receber um de três esquemas neoadjuvantes antes da cirurgia, como se segue: três ciclos de FEC seguidos por três ciclos de docetaxel, todos em combinação com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe), três ciclos de FEC isoladamente seguidos por três ciclos de docetaxel e Herceptin (trastuzumabe) em combinação com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) ou seis ciclos de TCH em combinação com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). A randomização foi estratificada por câncer de mama tipo (ressecável, localmente avançado ou inflamatório) e positividade para RE e/ou RP.

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) foi administrado por via intravenosa em dose inicial de 840 mg, seguida por 420 mg a cada três semanas. Herceptin (trastuzumabe) foi administrado via intravenosa em dose inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg a cada três semanas. 5-Fluoruracil (500 mg/m²), epirrubicina (100 mg/m²), ciclofosfamida (600 mg/m²) foram administrados por via intravenosa a cada três semanas durante três ciclos.

Docetaxel foi administrado em dose inicial de 75 mg/m² em infusão IV a cada três semanas, com a opção de escalonamento para 100 mg/m² a critério do investigador se a dose inicial for bem tolerada. No entanto, no braço Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com TCH, docetaxel foi administrado por via intravenosa na dose de 75 mg/m², nenhum escalonamento foi permitido e carboplatina (AUC 6) foi administrada a cada três semanas. Depois da cirurgia, todos os pacientes receberam Herceptin (trastuzumabe) para completar um ano de terapia, que foi administrado via intravenosa a cada três semanas.

O desfecho primário deste estudo foi segurança cardíaca durante o período de tratamento neoadjuvante do estudo.

Desfechos secundários de eficácia foram taxa de rPC na mama (ypT0/is), SLD, SLP e SG.

As características demográficas foram bem equilibradas (a mediana da idade foi de 49 a 50 anos, a maioria era branca (77%) e todas eram do sexo feminino). No total, 6% das pacientes apresentavam câncer de mama inflamatório, 25% apresentavam câncer de mama localmente avançado e 69% apresentavam câncer de mama ressecável; aproximadamente metade das pacientes em cada grupo de tratamento apresentava doença RE-positivo e/ou RP-positivo.

Taxas elevadas de rPC foram observadas nos três braços de tratamento (veja Tabela 3). Observou-se um padrão constante de resultados independentemente da definição de rPC. As taxas de rPC foram mais baixas no subgrupo de pacientes com tumores positivos para receptor hormonal do que em pacientes com tumores negativos para este receptor 41,0% [IC 95% (25,6%, 57,9%)], 45,7% [IC 95% (28,8%, 63,4%)], e 47,5% [IC 95% (31,5%, 63,9%)], para tumores positivos para receptor hormonal, e 73,5% [IC 95% (55,6%, 87,1%)], 62,5% [IC 95% (45,8%, 77,3%)] e 81,1% [IC 95% (64,8%, 92,0%)], para tumores negativos para receptor hormonal.

Tabela 3: NEOSPHERE (WO20697) e TRYPHAENA (BO22280): Resumo de eficácia (população ITT)

Chaves de abreviações (Tabela 3):

T: Herceptin (trastuzumabe); D: docetaxel; Ptz: Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento); FEC: 5-fluorouracil, epirrubicina, ciclofosfamida, TCH: docetaxel, carboplatina e trastuzumabe.

1. IC 95% para uma amostra binomial us+.ando método de Pearson-Clopper.
2. O tratamento Ptz+T+D e Ptz+T são comparados com T+D enquanto que Ptz+D é comparado com Ptz+T+D.
3. IC 95% aproximado para diferença de duas taxas usando método Hauck-Anderson.
4. Valor de p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel com ajuste para multiplicidade Simes.
5. ​5. Resposta clínica representa pacientes com melhor resposta global incluindo RC ou RP durante o período neoadjuvante (na lesão de mama primária).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que age seletivamente sobre o domínio extracelular de dimerização (subdomínio II) do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Dessa forma, ele bloqueia a heterodimerização ligante dependente do HER2 com outros membros da família HER, incluindo EGFR, HER3 e HER4.

Como resultado, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) inibe a sinalização intracelular iniciada por ligante, por meio de duas vias de sinais importantes, a de proteína quinase ativada por mitógeno (MAP) e fosfoinositide-3quinase (PI3K). A inibição dessas vias de sinalização pode resultar em parada de crescimento celular e apoptose, respectivamente. Além disso, Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) é o mediador de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA).

Embora Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) isoladamente iniba a proliferação de células tumorais humanas, a combinação de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) e Herceptin (trastuzumabe) aumentou significativamente a atividade antitumoral em modelos de xenoenxerto com superexpressão de HER2.

Farmacocinética

Em vários estudos clínicos em diversas indicações, não houve alteração no clearance (CL) de pertuzumabe em doses de 2-25 mg/kg. Com base em uma análise farmacocinética (PK) populacional que incluiu 481 pacientes, o clearance mediano de pertuzumabe foi de 0,235 L/dia e a meia-vida mediana foi de 18 dias.

A análise da PK populacional sugeriu que não há diferenças de PK com base na idade, sexo e etnia (japonesa vs. não japonesa). A albumina e peso corpóreo basais foram as covariáveis mais significativas que influenciaram o CL. O clearance diminuiu em pacientes com maiores concentrações basais de albumina e aumentou em pacientes com maior peso corpóreo.

No entanto, análises de sensibilidade realizadas na dose e esquemas recomendados de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) mostraram que nos valores extremos dessas duas covariáveis não houve nenhum impacto significativo sobre a capacidade de atingir concentrações-alvo em equilíbrio dinâmico identificadas nos modelos pré-clínicos de xenoenxerto tumoral. Portanto, não há necessidade de ajustar a dose de pertuzumabe com base nessas covariáveis.

Os resultados farmacocinéticos do estudo NEOSPHERE foram compatíveis com as previsões do modelo populacional anterior.

Absorção

O pertuzumabe é administrado por infusão intravenosa. Não houve nenhum estudo sobre outras vias de administração.

Distribuição

Em vários estudos clínicos, o volume de distribuição do compartimento central (Vc) e periférico (Vp) em um paciente típico foi de 3,11 L e 2,46 L, respectivamente.

Metabolismo

O metabolismo de pertuzumabe não foi estudado diretamente. Anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo.

Eliminação

O clearance mediano de pertuzumabe foi de 0,235 L/dia e a meia-vida mediana foi de 18 dias.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Insuficiência renal

Não foi conduzido nenhum estudo formal de PK em pacientes com insuficiência renal. Com base na análise de PK populacional, não se espera que insuficiência renal influencie a exposição à pertuzumabe; no entanto, apenas dados limitados de pacientes com insuficiência renal moderada e grave foram incluídos na análise de PK populacional.

Idosos

Não foram conduzidos estudos especiais sobre pertuzumabe em pacientes idosos. Em uma análise de PK populacional, não foi demonstrado que a idade afeta significativamente PK de pertuzumabe. Na análise de PK populacional, 32,5% (n=143) pacientes estavam com 65 anos de idade e 9,1% (n=40) estavam com ≥ 75 anos.

Imunogenicidade

Pacientes no estudo pivotal CLEOPATRA foram testados em diversos momentos para a presença de anticorpos antiterapêuticos (ATA) contra Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento). Aproximadamente 6,2% (23/372) dos pacientes no braço tratado com placebo e 2,8% (11/386) dos pacientes no braço tratado com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) tiveram teste positivo para ATA.

Nenhum dos 34 pacientes, apresentou reações anafiláticas/de hipersensibilidade que fossem claramente relacionadas a ATA.

Contudo, reações de hipersensibilidade grau 3 associadas a ATA detectáveis ocorreram em 0,5% (2/366) dos pacientes tratados com Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em estudos fase I e II. Há poucos dados disponíveis para avaliar os efeitos da ATA na eficácia de Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) em combinação com Herceptin (trastuzumabe) e docetaxel.

Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo ensaio de sensibilidade e especificidade, metodologia de ensaio, manipulação de amostras, momento da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente.

Por essas razões, a comparação de incidência de anticorpos contra Pertuzumabe (substância ativa deste medicamento) com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode não ser clara.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de pertuzumabe.

Mutagenicidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de pertuzumabe.

Comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos específicos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de pertuzumabe. Nenhum efeito adverso sobre os órgãos reprodutivos masculinos e femininos foi observado em estudos de toxicidade com doses repetidas de até seis meses de duração em macacos cynomolgus.

Teratogenicidade

Estudos de toxicologia reprodutiva foram conduzidos em macacos cynomolgus em doses de ataque de 30 a 150 mg/kg e doses de manutenção de 10 a 100 mg/kg, atingindo exposições clinicamente relevantes.

A administração de pertuzumabe do Dia de Gestação (DG) 19 até o 50 (período de organogênese) demonstrou-se embriotóxico com um aumento dose-dependente dos óbitos embriofetais entre DG 25 e 70. Foram identificados desenvolvimento renal retardado e oligoidrâmnio no DG 100.

Outro

Em macacos cynomolgus, a administração IV semanal de pertuzumabe em doses de até 150 mg/kg/dose foi geralmente bem tolerada. Com doses maiores ou iguais a 15 mg/kg, notou-se diarreia intermitente leve associada a tratamento.

Em um subgrupo de macacos, a administração crônica (7 a 26 doses semanais) resultou em episódios de desidratação relacionada à diarreia que foram tratados com hidratação intravenosa.