Bula do Plegridy

Este medicamento é indicado para o tratamento de Esclerose Múltipla recorrente remitente em pacientes adultos.

A esclerose múltipla (EM) é uma doença de longa duração que afeta o sistema nervoso central (SNC), incluindo o cérebro e a medula espinhal, na qual o sistema imunológico do organismo (as suas defesas naturais) lesa a camada protetora (mielina) que cobre os nervos no cérebro e medula espinhal. Isto interrompe as mensagens entre o cérebro e as outras partes do corpo, causando sintomas da EM. Os pacientes com EM recorrente-remitente têm períodos em que a doença não está ativa (remissão), entre os períodos de agravamento dos sintomas (surtos).

Cada pessoa tem o seu próprio conjunto de sintomas de EM. Estes podem incluir:

• Perda de equilíbrio ou vertigem, problemas ao caminhar, rigidez e espasmos musculares, cansaço, sensação de dormência no rosto, braços ou pernas.
• Dor aguda ou crônica, problemas de bexiga e intestinos, problemas sexuais e problemas visuais.
• Dificuldades de pensamento e concentração, depressão.

O princípio ativo de Plegridy^® é a betapeginterferona 1a. A betapeginterferona 1a é uma forma modificada de longa duração da interferona. As interferonas são substâncias naturais produzidas pelo corpo para auxiliar na proteção contra infecções e doenças.

Plegridy^® (betapeginterferona 1a) parece funcionar impedindo que o sistema de defesa do corpo danifique o cérebro e a medula espinhal. Isto pode ajudar a reduzir o número de surtos e retardar os efeitos incapacitantes da EM. O tratamento com Plegridy^® (betapeginterferona 1a) pode ajudar a evitar a piora, embora não cure a EM.

Não utilize Plegridy^® (betapeginterferona 1a):

• Se você é alérgico à betapeginterferona 1a, betainterferona 1a ou qualquer outro componente do medicamento. Veja o item “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Plegridy?” para os sintomas de uma reação alérgica.
• Se você tiver depressão grave ou pensamentos suicidas.

Não comece a usar Plegridy^® (betapeginterferona 1a) se souber que está grávida.

Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Converse com o seu médico se tiver dúvidas.

Antes de começar

Leia estas instruções de utilização antes de começar a utilizar Plegridy^® (betapeginterferona 1a) e cada vez que adquirir uma nova embalagem. Esta informação não substitui a conversa com o seu médico ou enfermeiro sobre o seu estado de saúde ou o seu tratamento.

Antes de começar a utilizar a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a), o seu médico ou enfermeiro devem instruí-lo (ou ao seu cuidador) como preparar e injetar corretamente a sua seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a).

Cronograma de administração

Cada seringa preenchida destina-se a uma única utilização e não pode ser reutilizada.

Escolha a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) correta da embalagem.

A embalagem para início do tratamento contém as suas duas primeiras injeções para ajustar gradualmente a sua dose.

Quando	Qual dose	Qual emalagem
Dia 0 (63 microgramas)	Primeira injeção: 63 microgramas, escolha a seringa laranja
Dia 14 (94 microgramas)	Segunda injeção: 94 microgramas, escolha a seringa azul
Dia 28 e depois em intervalos de duas semanas (125 microgramas)	Injeção de dose total: 125 microgramas, escolha a seringa cinza

Não utilize mais do que uma seringa preenchida por período de 14 dias (intervalo de 2 semanas).

Preparo da injeção

Conheça as características da seringa preenchida

Preparar a superfície de trabalho

Procure uma superfície bem iluminada, limpa e plana como uma mesa e reúna todos os itens que precisa para se autoinjetar ou receber uma injeção.

Reunir os materiais para injeção. Serão necessários os seguintes itens para preparar a injeção:

• Lenço com álcool;
• Compressa de gaze;
• Curativo;
• Um recipiente resistente à perfuração para descartar as seringas utilizadas.

Retirar do refrigerador

Retirar 1 embalagem de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) do refrigerador e selecionar a seringa preenchida adequada da embalagem.

Guardar a embalagem novamente no refrigerador após retirar a primeira seringa preenchida. Se não houver um refrigerador disponível, ver o item “Como devo armazenar o Plegridy?”.

Verificar a embalagem e a seringa preenchida

Verifique o prazo de validade impresso na seringa preenchida e no cartucho.

Não utilize a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) após o prazo de validade.

Deixe Plegridy^® (betapeginterferona 1a) atingir a temperatura ambiente antes de injetar. Demorará cerca de 30 minutos.

Não use fontes de calor externas, como água quente, para aquecer a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a).

Verifique se o líquido é límpido e incolor.

Verifique se o líquido é límpido e incolor
Não utilize a seringa preenchida de Plegridy® (betapeginterferona 1a) se o líquido estiver com coloração, turvo ou apresentar partículas em suspensão. Você poderá ver uma bolha. Isto é normal

Aplicar a injeção

A seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) deve ser injetada sob a pele (injeção subcutânea).

Injete a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) exatamente conforme demonstrado pelo seu médico ou enfermeiro.

Não injetar em uma área do corpo onde a pele esteja irritada, avermelhada, machucada, com hematomas, infectada ou com qualquer tipo de cicatriz. Alternar os locais que utiliza para aplicar as injeções. Não utilize o mesmo local de injeção para injeções consecutivas.

Não remova a tampa da agulha até que esteja pronto para aplicar a injeção.

Lave as mãos com água e sabão.

1. Escolha o local da injeção: a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) deve ser injetada na coxa, abdômen ou na parte posterior da porção superior do braço. Escolha um local de injeção e limpe a pele com um lenço com álcool. Deixe o local de injeção secar antes de injetar a dose. Não toque nesta área antes de aplicar a injeção.
   
2. Remova a tampa da agulha com firmeza: Puxe a tampa da agulha e descarte-a. Não toque na agulha. Não volte a tampar a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a).
   
3. Prepare o local da injeção e posicione a seringa preenchida: Aperte a pele em volta do local de injeção limpo, usando o polegar e o indicador. Segure a seringa de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) a um ângulo de 90° do local de injeção.
   
4. Injetar o medicamento: Insira a agulha com um movimento rápido, tipo dardo, diretamente na prega de pele. A agulha deve ser totalmente inserida. A prega da pele pode ser solta após a inserção da agulha.
   
5. Empurre lentamente o êmbolo em um único movimento suave até esvaziar a seringa. Isto deve demorar cerca de 5 segundos. Não levante a seringa preenchida do local de injeção.
   
6.  Espere 5 segundos: Mantenha a agulha inserida durante 5 segundos.
   
7. Remova a seringa do local: Puxe a agulha. Não volte a tampar a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a). Não reutilize a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a).
   

Após a injeção

Cuidados para o local da injeção

Faça pressão sobre o local da injeção durante alguns segundos usando uma compressa de gaze estéril.

Se houver sangue, limpe-o. Aplique um curativo se for necessário.

Descartar a seringa preenchida

Descarte a seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) usada em um recipiente especial seguro, tal como um recipiente para objetos cortantes ou perfurantes.

Informe-se com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro sobre a forma correta de descartar o recipiente.

Registrar a data e o local

Registre a data e o local de cada injeção.

Para as injeções da embalagem para início do tratamento, você pode usar a tabela de registro do interior da tampa da embalagem para início do tratamento.

Verificar o local da injeção

Após 2 horas, verifique se o local de injeção está vermelho, inchado ou sensível.

Se apresentar uma reação na pele que não desaparece em alguns dias, entre em contato com o seu médico ou enfermeiro.

Advertências gerais

Não reutilize a sua seringa de Plegridy^® (betapeginterferona 1a). Não compartilhe a sua seringa de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) com outras pessoas.

A dose recomendada é:

Uma injeção de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) 125 microgramas em intervalos de 14 dias (intervalos de duas semanas). Tente utilizar Plegridy^® (betapeginterferona 1a) na mesma hora do mesmo dia da semana, cada vez que aplicar o medicamento.

Início do tratamento

Se você nunca utilizou Plegridy^® (betapeginterferona 1a), o seu médico pode aconselhá-lo a aumentar gradualmente a sua dose, para que possa se habituar aos efeitos de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) antes de utilizar a dose total.

Será fornecida uma embalagem para início do tratamento contendo as 2 injeções iniciais:

• Uma seringa laranja com Plegridy^® (betapeginterferona 1a) 63 microgramas (para o dia 0) e uma seringa azul com Plegridy^® (betapeginterferona 1a) 94 microgramas (para o dia 14).

Depois disso, será fornecida uma embalagem para manutenção da dose contendo seringas cinzas com Plegridy^® (betapeginterferona 1a) 125 microgramas (para o dia 28 e, então, a cada duas semanas).

Utilize a tabela de registro impressa no interior da tampa da embalagem para início do tratamento para manter as anotações das datas das injeções.

Duração do tratamento

O seu médico irá determinar o tempo que deverá continuar a utilizar Plegridy^® (betapeginterferona 1a). É importante continuar a utilizar Plegridy^® (betapeginterferona 1a) regularmente. Não faça alterações, a menos que o seu médico lhe diga para o fazer.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É necessário injetar Plegridy^® (betapeginterferona 1a) uma vez em intervalos de 2 semanas. Este cronograma regular ajuda a distribuir o tratamento o mais igualmente possível.

No caso de se esquecer da sua dose no seu dia habitual, injete uma dose o mais depressa possível e continue o tratamento normalmente. No entanto, não injete o medicamento mais de uma vez em um período de 7 dias. Não use duas injeções para compensar uma injeção esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico, se você:

• Sofre ou sofreu, no passado, de:
  • Depressão ou problemas que afetam o seu humor.
  • Pensamentos suicidas.
• Fale com o seu médico. Este ainda poderá receitar Plegridy^® (betapeginterferona 1a), mas é importante que o seu médico saiba se alguma vez sofreu de depressão ou de algum problema semelhante que afetasse o seu humor no passado.
• Se você sofre de alguma das condições listadas abaixo:
  • Problemas graves do fígado ou rins.
  • Irritação em algum local de injeção, que pode levar a lesões da pele e dos tecidos (necrose no local da injeção). Quando estiver pronto para injetar, siga atentamente as instruções no item “Como usar o Plegridy?”. Isto servirá para reduzir o risco de reações no local de injeção.
  • Epilepsia ou outras doenças convulsivas, não controladas pela medicação.
  • Problemas de coração, que podem causar sintomas como dor no peito (angina), particularmente após alguma atividade, tornozelos inchados, falta de ar (insuficiência cardíaca congestiva), ou um batimento cardíaco irregular (arritmia).
  • Problemas da tireoide.
  • Um número reduzido de glóbulos brancos ou plaquetas, que pode causar um maior risco de infecção, ou sangramento.
• Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de injetar Plegridy^® (betapeginterferona 1a) se sentir algum destes sintomas. Estes podem agravar-se enquanto utiliza Plegridy^® (betapeginterferona 1a).

Outros aspectos a considerar quando se utiliza Plegridy^® (betapeginterferona 1a)

• Você precisará realizar testes laboratoriais para determinar o seu número de células sanguíneas, bioquímica sanguínea e nível de enzimas hepáticas. Estas análises serão realizadas antes de iniciar tratamento com Plegridy^® (betapeginterferona 1a), de forma regular após o início do tratamento com Plegridy^® (betapeginterferona 1a), e então periodicamente durante o tratamento, mesmo que não apresente nenhum sintoma em particular. Estas análises serão realizadas em adição aos testes que já são feitos normalmente para monitorar a EM.
• O funcionamento da sua tireoide será verificado regularmente ou sempre, que por outras razões, o seu médico considere necessário.
• Coágulos de sangue nos pequenos vasos sanguíneos podem ocorrer durante o seu tratamento e podem afetar seus rins. Isto pode acontecer a partir de várias semanas de tratamento a vários anos após o início de tratamento com Plegridy^® (betapeginterferona 1a). O seu médico poderá monitorar a sua pressão arterial, sangue (contagem de plaquetas) e o funcionamento dos seus rins.

Se por acidente, ferir a si mesmo ou a outra pessoa com a agulha de Plegridy^® (betapeginterferona 1a), a área afetada deve ser lavada imediatamente com água e sabão e um médico ou enfermeiro devem ser contatados o mais rapidamente possível.

Crianças e adolescentes

Plegridy^® (betapeginterferona 1a) não deve ser usado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. A segurança e eficácia de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) nesta faixa etária não são conhecidas.

Gravidez e amamentação

• Não inicie a utilização de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) caso esteja grávida.
• Caso haja hipótese de engravidar, deve-se tomar medidas contraceptivas enquanto utiliza Plegridy^® (betapeginterferona 1a).
• Caso esteja planejando uma gravidez ou caso engravide enquanto utiliza Plegridy^® (betapeginterferona 1a), informe o seu médico. Você e seu médico podem decidir se deve continuar o tratamento.
• Caso queira amamentar, enquanto usa Plegridy^® (betapeginterferona 1a), converse primeiro com o seu médico.

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Plegridy^® (betapeginterferona 1a) pode causar sensação de mal-estar.

Não dirija nem utilize máquinas se sentir algum efeito que possa afetar a sua capacidade para dirigir.

Plegridy^® (betapeginterferona 1a) contém sódio

Cada seringa contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg), ou seja, é essencialmente “isento de sódio”.

Como todos os medicamentos, Plegridy^® (betapeginterferona 1a) pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Reações adversas graves

Problemas de fígado (reação comum – pode afetar até 1 em 10 pessoas)

• Se tiver algum dos seguintes sintomas:
  • Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos (icterícia);
  • Prurido (coceira) generalizado;
  • Sensação de mal-estar, sentir-se indisposto (náuseas e vômitos);
  • Facilidade no surgimento de hematomas na pele.

Entre em contato com o seu médico imediatamente. Podem ser sinais de um possível problema hepático.

Depressão (reação comum – pode afetar até 1 em 10 pessoas)

• Se tiver algum destes sintomas:
  • Sentimento não habitual de tristeza, ansiedade ou de baixa autoestima;
  • Pensamentos suicidas.

Contate o seu médico imediatamente.

Reações alérgicas graves (reação incomum – pode afetar até 1 em 100 pessoas)

• Se tiver algum destes sintomas:
  • Dificuldade em respirar;
  • Inchaço da face (lábios, língua ou garganta);
  • Erupções na pele ou vermelhidão.

Entre em contato com um médico imediatamente.

Convulsões (reação incomum – pode afetar até 1 em 100 pessoas)

• Se tiver uma convulsão ou uma crise de epilepsia.

Contate um médico imediatamente.

Lesão no local da injeção (reação rara – pode afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Se tiver algum destes sintomas:
  • Qualquer fissura na pele associada a inchaço, inflamação ou extravasamento de fluido no local de injeção.

Consulte o seu médico.

Problemas renais incluindo cicatrizes que podem reduzir a sua função renal (reação rara – pode afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Se tiver algum destes sintomas:
  • Urina com espuma;
  • Cansaço;
  • Inchaço, particularmente nos tornozelos e pálpebras, e aumento de peso.

Informe o seu médico, pois podem ser sinais de um possível problema de rins.

Problemas no sangue (reação rara – pode afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Pode ocorrer o seguinte:
  • Formação de coágulos de sangue nos pequenos vasos sanguíneos que podem afetar os seus rins (púrpura trombocitopênica trombótica ou síndrome hemolíticourêmica). Os sintomas podem incluir um aumento de hematomas, sangramento, febre, fraqueza extrema, dores de cabeça, tontura ou sensação de desmaio. O seu médico pode encontrar alterações no seu sangue e na função dos seus rins.
• Se tiver algum ou todos estes sintomas:
  • Aumento de hematomas ou sangramento;
  • Fraqueza extrema;
  • Dor de cabeça, tontura ou sensação de desmaio.

Informe o seu médico imediatamente.

Outras reações adversas

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Sintomas semelhantes aos da gripe. Estes sintomas não são realmente uma gripe, ver abaixo. Estes sintomas não são transmitidos a ninguém;
• Dor de cabeça;
• Dor muscular (mialgia);
• Dor nas articulações, braços, pernas ou pescoço (artralgia);
• Calafrios;
• Febre;
• Sentir-se fraco e cansado (astenia);
• Vermelhidão, coceira ou dor ao redor do local onde foi dada a injeção.

Se algum destes efeitos o incomodar, fale com o seu médico.

Sintomas semelhantes aos da gripe: na verdade não são uma gripe

Os sintomas semelhantes aos da gripe são mais comuns no início do uso de Plegridy^® (betapeginterferona 1a). Os sintomas diminuem de intensidade na medida em que administrar as suas injeções. Ver abaixo formas simples para tratar estes sintomas gripais, caso os tenha.

• Há três formas simples de ajudar a reduzir o impacto de sintomas de tipo gripal:
  • Considere o horário de administração de sua injeção de Plegridy^® (betapeginterferona 1a). O início e final de sintomas semelhantes ao da gripe são diferentes para cada paciente. Em média, sintomas semelhantes ao da gripe começam, aproximadamente, 10 horas após a injeção e duram por cerca de 12 a 24 horas.
  • Tome paracetamol ou ibuprofeno meia hora antes da injeção de Plegridy^® (betapeginterferona 1a). Fale com o seu médico ou farmacêutico sobre quanto e por quanto tempo tomar tais medicamentos.
  • Se tiver febre, beba muita água para se manter hidratado.

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Sensação de mal-estar ou sentir-se indisposto (náuseas ou vômitos);
• Perda de cabelo (alopécia);
• Coceira na pele (prurido);
• Aumento na temperatura corporal;
• Alterações no local onde administrou a injeção como inchaço, inflamação, hematoma, calor, erupção na pele ou alteração da cor;
• Alterações no sangue, que podem causar cansaço ou reduzir a capacidade de combater infecções;
• Aumentos das enzimas hepáticas (será demonstrado nas análises de sangue).

Se algum destes efeitos o incomodar, fale com o seu médico.

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Urticária;
• Alterações nas análises de sangue, que podem causar hematomas ou sangramento inexplicados.

Se algum destes efeitos o incomodar, fale com o seu médico.

Outras reações adversas (frequência desconhecida - a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Hipertensão arterial pulmonar: Uma doença em que se verifica um estreitamento grave dos vasos sanguíneos nos pulmões, o que resulta em pressão arterial alta nos vasos sanguíneos que levam o sangue do coração para os pulmões. A hipertensão arterial pulmonar tem sido observada em diversos pontos temporais durante o tratamento, incluindo vários anos após o início do tratamento com medicamentos contendo betainterferona.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável

• 63 mcg e 94 mcg:
  • Embalagem para início do tratamento:
    • Embalagem contendo 1 seringa laranja preenchida com 63 mcg de betapeginterferona 1a em 0,5 mL e 1 seringa azul preenchida com 94 mcg de betapeginterferona 1a em 0,5 mL.
• 125 mcg:
  • Embalagem contendo 2 seringas cinzas preenchidas com 125 mcg de betapeginterferona 1a em 0,5 mL.

Uso subcutâneo (SC).

Uso adulto.

Cada seringa preenchida de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) contém:

-	Kit de tratamento inicial		Kit de manutenção
Betapeginterferona 1a	63 mcg	94 mcg	125 mcg

Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético, cloridrato de arginina, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Plegridy^® (betapeginterferona 1a) deve ser administrado somente uma vez a cada 2 semanas.

Se tiver utilizado mais de uma injeção de Plegridy^® (betapeginterferona 1a) em um período de 7 dias, consulte imediatamente o seu médico ou enfermeiro.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Plegridy^® (betapeginterferona 1a) deve ser usado com precaução juntamente com medicamentos que são transformados no organismo por um grupo de proteínas chamado “citocromo P450” (por exemplo, alguns medicamentos para a epilepsia ou depressão).

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou caso possa tomar qualquer outro medicamento, especialmente aqueles usados para tratar epilepsia ou depressão. Isto inclui qualquer medicamento obtido sem prescrição médica.

Algumas vezes, pode ser necessário relembrar outros profissionais de saúde que está sendo tratado com Plegridy^® (betapeginterferona 1a). Por exemplo, se forem prescritos outros medicamentos ou ao realizar um teste laboratorial. Plegridy^® (betapeginterferona 1a) pode afetar os outros medicamentos ou o resultado das análises laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança de Betapeginterferona 1a foram analisadas a partir do primeiro ano, controlado por placebo, do estudo clínico de 2 anos, randomizado, duplo-cego em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente (o estudo ADVANCE). 1512 pacientes foram randomizados e receberam uma dose injetada subcutâneamente de 125 microgramas a cada 2 (n=512) ou 4 (n=500) semanas versus placebo (n=500).

O desfecho primário foi a taxa anual de surtos (TAS) durante 1 ano. O desenho do estudo e a demografia dos pacientes estão apresentados na Tabela 1.

Não há nenhum dado disponível de estudos de eficácia/segurança clínica pela comparação direta da Betapeginterferona 1a e a forma não peguilada ou da troca de pacientes entre a Betapeginterferona 1a e a forma não peguilada.

Tabela 1: Desenho do estudo

EDSS: Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale).
Gd+: Contraste de realce de Gadolínio.

A administração de Betapeginterferona 1a a cada duas semanas reduziu significativamente a taxa anual de surtos (TAS) em 36% quando comparado com o placebo (p=0,0007) em um ano (Tabela 2), com reduções consistentes da TAS observada em subgrupos definidos pelas características demográficas e características da doença no início do estudo. Betapeginterferona 1a também reduziu significativamente o risco de surto em 39% (p=0,0003), o risco de progressão de incapacidade sustentada confirmado em 12 semanas em 38% (p=0,0383) e em 24 semanas (análise post-hoc) em 54% (p=0,0069), o número de lesões T2 novas ou recentemente aumentadas em 67% (p<0,0001), o número de lesões realçadas a Gd em 86% (p<0,0001) e o número de lesões T1 hipointensas quando comparadas ao placebo em 53% (p<0,0001).

Um efeito de tratamento foi observado em até 6 meses, com Betapeginterferona 1a 125 mcg a cada 2 semanas, demonstrando uma redução de 61% (p<0,0001) em lesões T2 novas ou recentemente aumentadas quando comparado com o placebo. Em relação a surtos e parâmetros de ressonância magnética nuclear (RMN), Betapeginterferona 1a 125 microgramas, administrado a cada duas semanas, demonstrou efeito de tratamento numericamente superior ao do efeito de Betapeginterferona 1a no regime de administração a cada quatro semanas durante o 1° ano.

Os resultados ao longo de 2 anos confirmaram que a eficácia manteve-se além do primeiro ano de estudo controlado por placebo. Pacientes expostos a Betapeginterferona 1a a cada 2 semanas demonstraram reduções estatisticamente significantes comparadas com pacientes expostos ao Betapeginterferona 1a a cada 4 semanas, ao longo de 2 anos, em uma análise post-hoc para desfechos incluindo TAS (24%, p=0,0209), o risco de surto (24%, p=0,0212), o risco de progressão da incapacidade com confirmação na 24ª semana (36%, p=0,0459) e desfechos de RMN (T2 nova/aumentada 60%, lesões Gd+ 71% e lesões T1 hipointensas 53%; p<0,0001 para todos). No estudo de extensão ATTAIN, a eficácia de Betapeginterferona 1a à longo prazo foi mantida com o tratamento contínuo por até 4 anos, como mostrado pelas medidas clínicas e de RMN da atividade da doença EM. De um total de 1468 pacientes, 658 pacientes continuaram com pelo menos 4 anos de tratamento com Betapeginterferona 1a.

Resultados para este estudo são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Clínicos e de RMN

RR: Risco Relativo.
IC: Intervalo de confiança.
*A progressão sustentada da incapacidade foi definida como, pelo menos, 1 ponto de aumento da EDSS inicial ≥ 1 ou 1,5 pontos de aumento para pacientes com EDSS inicial de 0, sustentada durante 12 / 24 semanas.
^n=477.

Os pacientes que falharam em tratamentos anteriores para a EM não foram incluídos no estudo.

Subgrupos de pacientes com maior atividade da doença foram definidos por critérios de surtos e de RMN, como definido abaixo, e com os seguintes resultados de eficácia:

• Para pacientes com ≥1 surto no ano anterior e ≥9 lesões T2 ou ≥1 lesão Gd+ (n=1401), a taxa anual de surtos, no primeiro ano, foi de 0,39 para placebo, 0,29 para Betapeginterferona 1a em intervalos de 4 semanas e 0,25 para Betapeginterferona 1a em intervalos de 2 semanas.
• Para pacientes com ≥2 surtos no ano anterior e pelo menos 1 lesão Gd+ (n=273), a taxa anual de surtos, no primeiro ano, foi de 0,47 para placebo, 0,35 para Betapeginterferona 1a em intervalos de 4 semanas e 0,33 para Betapeginterferona 1a em intervalos de 2 semanas.

Os resultados deste subgrupo foram consistentes com os da população em geral.

Os resultados deste subgrupo foram numericamente consistentes com os da população em geral, mas não foram estatisticamente significativos.

Referências Bibliográficas:

Calabresi P.A., Kieseier B.C., Arnold D.L., Balcer L.J., Boyko A., Pelletier J., Liu S., Zhu Y., Seddighzadeh A., Hung S., Deykin A. e cols. Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol; 13(7):657-65, 2014.

Hu X., Cui Y., White J., Zhu Y., Deykin A., Nestorov I., Hung S. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Peginterferon Beta-1a in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis in the Randomised ADVANCE Study. Br J Clin Pharmacol, doi: 10.1111/bcp.12521, 2014.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Betapeginterferona 1a é uma betainterferona 1a conjugada com uma molécula única, linear de 20.000 Da de metoxi poli(etilenoglicol)-O-2-metilpropionaldeído (mPEG-O-2-metilpropionaldeído de 20 kDa) em um nível de substituição de 1 mol de polímero/mol de proteína. A massa molecular média é aproximadamente 44 kDa dos quais a fração proteica constitui aproximadamente 23 kDa.

Mecanismo de ação

Não se conhece o mecanismo de ação definitivo de betainterferona 1a na esclerose múltipla (EM). Betapeginterferona 1a se liga ao receptor de interferona tipo I na superfície das células e inicia a cascata intracelular de eventos levando à regulação da expressão do gene que responde à interferona. Os efeitos biológicos que podem ser mediados por Betapeginterferona 1a incluem aumento da expressão de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo: IL-4, IL-10, IL-27), redução de citocinas pró-inflamatórias (exemplo: IL-2, IL-12, IFN- γ, TNF-α) e inibição da migração de células T ativadas através da barreira hematoencefálica, entretanto, mecanismos adicionais podem estar envolvidos.

Não é conhecido se o mecanismo de ação de Betapeginterferona 1a na EM é mediado pela mesma via que os efeitos biológicos descritos acima, uma vez que a fisiopatologia da esclerose múltipla é apenas parcialmente compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos

Betapeginterferona 1a é uma betainterferona 1a conjugada a uma molécula única, linear de 20 kDa de metoxi poli(etilenoglicol) no grupo alfa-amino do resíduo de aminoácido N-terminal.

Interferonas são uma família de proteínas de ocorrência natural, induzidas por células em resposta a estimulação química e biológica e atuam como mediadores em inúmeras respostas celulares que foram classificadas como antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras em sua natureza. As propriedades farmacológicas de Betapeginterferona 1a são consistentes com as de betainterferona 1a e acredita-se que são mediadas pela porção proteica da molécula.

Respostas farmacodinâmicas foram avaliadas pela medida da indução de genes responsivos à interferona, incluindo aqueles que codificam a 2′,5′-oligoadenilatosintetase (2′,5′-OAS), a proteína A resistente ao mixovírus (MxA) e muitas quimiocinas e citocinas, assim como a neopterina (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroxipropilpterina), um produto da enzima induzível pela interferona, GTP ciclohidrolase I.

A indução gênica em indivíduos humanos saudáveis foi maior em termos de nível do pico e exposição (área sob a curva de efeito) para Betapeginterferona 1a comparado a betainterferona 1a não peguilada (IM) quando ambos foram administrados na mesma dose por atividade (6 MUI). A duração desta resposta foi sustentada e prolongada para Betapeginterferona 1a, com elevações detectadas até 15 dias em comparação com 4 dias para a betainterferona 1a não peguilada.

O aumento nas concentrações de neopterina foi observado em pacientes saudáveis e em pacientes com esclerose múltipla tratados com Betapeginterferona 1a, com uma elevação sustentada e prolongada ao longo de 10 dias, comparado com 5 dias observados para a betainterferona 1a não peguilada. As concentrações de neopterina retornaram ao nível basal após intervalo de administração de 2 semanas.

Propriedades farmacocinéticas

A meia-vida plasmática de Betapeginterferona 1a é prolongada quando comparada com a betainterferona 1a não peguilada. A concentração plasmática de Betapeginterferona 1a foi proporcional à dose no intervalo de 63 a 188 microgramas como se observou em um estudo de dose única e doses múltiplas em indivíduos saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos de Betapeginterferona 1a, incluindo Cmax e AUC, não diferenciaram significativamente entre indivíduos saudáveis e pacientes com esclerose múltipla ou entre administrações de dose única e de doses repetidas. No entanto, o coeficiente de variação entre os pacientes para AUC, Cmax e meia-vida foi alto (41% a 68%, 74% a 89% e 45% a 93%, respectivamente).

Absorção

Após a administração subcutânea de Betapeginterferona 1a em pacientes com esclerose múltipla, o pico de concentração foi atingido entre 1 a 1,5 dias após a dose. A Cmax observada (média±erro padrão) foi 280 ± 79 pg/mL após repetição da dose de 125 microgramas, em intervalos de duas semanas.

A administração de Betapeginterferona 1a subcutânea resultou em uma exposição de aproximadamente 4, 9 e 13 vezes superior em valores (AUC168h) e aproximadamente 2, 3,5 e 5 vezes superior em Cmax, após doses únicas de 63 (6 MUI), 125 (12 MUI) e 188 (18 MUI) microgramas respectivamente, quando comparada a administração intramuscular de 30 (6 MUI) microgramas de betainterferona 1a não peguilada.

Distribuição

Após doses repetidas de 125 microgramas, em intervalos de duas semanas, por administração subcutânea, o volume de distribuição não corrigido para biodisponibilidade (média±erro padrão) foi 481 ± 105 L.

Biotransformação e eliminação

A depuração urinária (renal) é tida como a via principal de excreção de Betapeginterferona 1a. O processo de conjugar covalentemente a fração PEG a uma proteína pode alterar as propriedades in vivo da proteína não modificada, incluindo a diminuição da depuração renal e diminuição da proteólise, ampliando assim a meia-vida de circulação. Sendo assim, a meia-vida (t1/2) de Betapeginterferona 1a é aproximadamente 2 vezes mais longa do que a betainterferona 1a não peguilada em voluntários saudáveis. Em pacientes com esclerose múltipla, o t1/2 (média±erro padrão) da Betapeginterferona 1a foi 78 ± 15 horas, no estado de equilíbrio. A depuração média, no estado de equilíbrio da Betapeginterferona 1a foi 4,1 ± 0,4 L/h.

Populações especiais

Comprometimento renal

Um estudo de dose única em indivíduos saudáveis e indivíduos com vários graus de comprometimento renal (comprometimento renal leve, moderado e grave, assim como pacientes com doença renal em fase terminal) demonstrou um aumento fracional na AUC (13--62%) e Cmax (42-71%) em indivíduos com comprometimento renal leve (taxa de filtração glomerular estimada 50 a ≤80 mL/min/1,73m2), moderado (taxa de filtração glomerular estimada 30 a <-50 mL/min/1,73m2) e grave (taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/min/1,73m2), comparativamente a indivíduos com função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada >80 mL/min/1,73m2). Os participantes com doença renal em fase terminal, que precisavam de hemodiálise 2-3 vezes por semana, demonstraram AUC e Cmax semelhantes quando comparados a participantes com função renal normal. Cada hemodiálise reduziu a concentração de Betapeginterferona 1a em aproximadamente 24%, sugerindo que a hemodiálise remove parcialmente a Betapeginterferona 1a da circulação sistêmica.

Função hepática

A farmacocinética de Betapeginterferona 1a não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

A experiência clínica em pacientes com idade superior a 65 anos é limitada. No entanto, os resultados da análise farmacocinética da população (em pacientes até 65 anos) sugerem que a idade não tem impacto na depuração da Betapeginterferona 1a.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Betapeginterferona 1a em crianças e adolescentes com idades entre 0 e 18 anos não foram estabelecidas na esclerose múltipla. Não existem dados disponíveis.

Gênero

Não foram encontrados efeitos sobre a farmacocinética da Betapeginterferona 1a na análise farmacocinética da população.

Raça

A raça não teve efeito sobre a farmacocinética da Betapeginterferona 1a na análise farmacocinética da população.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade

Após administração repetida por via subcutânea de Betapeginterferona 1a em macacos rhesus em doses até 400 vezes (com base na exposição, AUC) a dose terapêutica recomendada; não se observaram outros efeitos além das respostas farmacológicas conhecidas em macacos rhesus ao betainterferona 1a após a primeira e segunda doses semanais. Os estudos de toxicologia de dose repetida foram limitados a 5 semanas, pois a exposição diminuiu muito a partir das 3 semanas, devido à formação de anticorpos anti-betainterferona 1a humano pelos macacos rhesus. Portanto, a segurança a longo prazo da administração crônica de Betapeginterferona 1a a pacientes não pode ser avaliada com base nestes estudos.

Mutagênese

A Betapeginterferona 1a não apresentou atividade mutagênica quando testada in vitro em um teste de mutação reversa bacteriana (Ames) e não foi clastogênica em um ensaio in vitro em linfócitos humanos.

Carcinogênese

A Betapeginterferona 1a não foi testada para carcinogenicidade em animais. Com base na farmacologia conhecida de betainterferona 1a e experiência clínica com betainterferona, espera-se que o potencial para carcinogenicidade seja baixo.

Toxicidade reprodutiva

A Betapeginterferona 1a não foi testada para toxicidade reprodutiva em animais fêmea grávidas. Realizaram-se estudos de fertilidade e de desenvolvimento em macacos rhesus com betainterferona 1a não peguilada. Em doses muito elevadas, observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais. Não há informação disponível sobre os efeitos potenciais de Betapeginterferona 1a na fertilidade masculina. Após repetição de doses com Betapeginterferona 1a em macacas sexualmente maduras, observou-se efeitos sobre a duração do ciclo menstrual e sobre os níveis de progesterona. Demonstrou-se a reversibilidade dos efeitos sobre a duração do ciclo menstrual. Desconhece-se a validade da extrapolação destes dados não-clínicos em seres humanos.

Os dados dos estudos com outros compostos de betainterferona não mostraram potencial teratogênico. A informação disponível sobre os efeitos de betainterferona 1a nos períodos peri- e pós-natal é limitado.

Plegridy^® (betapeginterferona 1a) deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Não congelar. O produto deve ser armazenado na embalagem original para protegê-lo da luz.

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Plegridy^® (betapeginterferona 1a) é uma solução injetável límpida e incolor em uma seringa preenchida. Não utilize o produto se perceber que a seringa está quebrada ou se a solução está com coloração, turva ou apresenta partículas em suspensão.

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Reg. MS: 1.6993.0007

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