Bula do Promestrieno

Promestrieno é indicado para o tratamento de atrofia vulvovaginal decorrente de deficiência estrogênica. Promestrieno também é indicado no caso de retardo da cicatrização cérvico-vaginal pós-parto normal, pós-cirurgia ou após terapias locais com agentes físicos.

Informações além da bula: Promestrieno

Promestrieno (susbtância ativa) é contraindicado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade conhecida ao promestrieno ou a qualquer componente da formulação;
• Durante a lactação;
• Em associação com espermicidas e preservativos de látex;
• Histórico ou suspeita de câncer de mama;
• Histórico ou suspeita de tumor maligno estrógeno-dependente (por ex., câncer endometrial);
• Hemorragia vaginal de causa desconhecida;
• Hiperplasia endometrial não tratada;
• Antecedente ou quadro de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);
• Distúrbios trombofílicos diagnosticados (por ex., deficiência de Proteína C, Proteína S, ou antitrombina);
• Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (por ex., angina, infarto do miocárdio);
• Doença hepática aguda ou histórico de doença hepática na qual a função hepática não tenha retornado à normalidade;
• Porfiria.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

As cápsulas de Promestrieno devem ser introduzidas profundamente na vagina, preferencialmente à noite, antes de deitar-se.

Ainda que raramente necessário, a utilização de absorvente higiênico pode ser aconselhável, sobretudo se existir corrimento associado.

Posologia do Promestrieno

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Recomenda-se a aplicação intravaginal de 1 cápsula de Promestrieno ao dia, durante ao menos 20 dias consecutivos.

Pode ser necessário tratamento de manutenção no caso de persistência da etiologia dos sintomas (menopausa, ooforectomia bilateral, uso de anticoncepcionais estroprogestativos, radioterapia prolongada).

Como todos os medicamentos, Promestrieno pode causar efeitos indesejáveis, embora nem todos os apresentem.

A ação de Promestrieno é limitada ao local de aplicação (órgãos genitais primários externos), não exercendo, assim, ação ou efeitos adversos de ordem sistêmica.

Apresenta boa tolerabilidade local, registrando-se muito raramente os seguintes eventos transitórios:

• Reações alérgicas, prurido vulvovaginal e irritação vaginal.

As reações adversas listadas abaixo são classificadas de acordo com a Classe de Sistema Orgânico, e estão classificadas pela frequência segundo as seguintes convenções:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000);
• Desconhecida (frequência não pôde ser estimada com base dos dados disponíveis).

Classe de Sistema Orgânico	Reação Adversa	Frequência
Distúrbios do Sistema Imunológico	Alergia	Muito rara
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo	Prurido Vulvovaginal	Muito rara
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração	Irritação Vaginal	Muito rara

Reações associados com uso sistêmico de terapia de reposição hormonal

As seguintes reações foram associadas com o uso sistêmico da terapia de reposição hormonal e se aplicam em menor grau aos produtos estrógenos com aplicação vaginal, para os quais a exposição sistêmica ao estrógeno permanece na faixa normal da pósmenopausa.

Risco de câncer de mama

Foi relatado um risco de diagnóstico de câncer de mama aumentado em até duas vezes em mulheres utilizando a terapia combinada de estrogênio-progestagênio por mais de 5 anos.

O risco na utilização da terapia de estrogênio isolado é substancialmente menor do que o visto na combinação estrogênio-progestagênio.

O nível do risco irá depender da duração da utilização.

Resultados de amplo estudo randomizado, controlado por placebo (estudo WHI) e amplo estudo epidemiológico (MWS) são apresentados.

Estudo MillionWomen – Risco adicional estimado de câncer de mama em 5 anos de utilização

Faixa etária (anos)	Casos adicionais a cada 1000 novas usuárias de terapia de reposição hormonal no período de 5 anos*	Faixa de risco e IC 95%#	Casos adicionais a cada 1000 usuárias de terapia de reposição hormonal (IC 95%)
Estrogênio em terapia de reposição hormonal
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)

# Faixa de risco geral. A faixa de risco não é constante, mas irá aumentar com o aumento da duração do uso.
Nota: Uma vez que a incidência geral de câncer de mama é diferente nos países da União Europeia, o número de casos adicionais de câncer de mama irá mudar proporcionalmente.
* Tomado com base na faixa de incidência em países desenvolvidos.

Estudo WHI US – risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso.

Qualquer faixa etária (anos)	Incidência a cada 1000 mulheres no braço placebo por 5 anos	Faixa de risco e IC 95%	Casos adicionais a cada 1000 usuárias de terapia de reposição hormonal nos últimos 5 anos (IC 95%)
CEE estrógeno
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*

* Estudo WHI em mulheres sem útero, o qual não mostrou aumento no risco do câncer de mama.

Câncer de ovário

O uso de terapia de reposição hormonal sistêmica foi associado com um leve aumento do risco de desenvolver câncer de ovário.

Uma meta-análise de 52 estudos epidemiológicos reportou um aumento no risco de câncer de ovário em mulheres utilizando terapia de reposição hormonal sistêmica em comparação a mulheres que nunca utilizaram a terapia (RR 1,43, 95% IC 1,31-1,56). Para mulheres com idade entre 50-54 anos, utilizando terapia de reposição hormonal há 5 anos, isso resulta em cerca de 1 caso extra a cada 2000 usuárias. Em mulheres com idade entre 50-54 anos, que não estão utilizando terapia de reposição hormonal, cerca de 2 mulheres em cada 2000 foram diagnosticadas com câncer de ovário em um período de 5 anos.

Risco de tromboembolismo venoso

A terapia de reposição hormonal sistêmica é associada com um aumento de 1,3-3 no risco de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV), trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. A ocorrência de tais eventos é mais provável nos primeiros cinco anos da terapia de reposição hormonal do que após esse período.

Resultados dos estudos WHI são apresentados a seguir:

Estudo WHI – Risco adicional de TEV com 5 anos de uso

Faixa etária (anos)	Incidência a cada 1000 mulheres no braço placebo por 5 anos	Faixa de risco e IC 95%	Casos adicionais a cada 1000 usuárias de terapia de reposição hormonal
Estrógeno oral*
50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)

* Estudos em mulheres sem útero.

Risco de derrame isquêmico

A terapia de reposição hormonal sistêmica está associada a um aumento de até 1,5 vezes no risco relativo de derrame isquêmico. O risco de derrame hemorrágico não aumenta com a terapia de reposição hormonal.

Esse risco não é dependente da idade ou duração do tratamento, mas como o risco basal de derrame isquêmico é fortemente dependente da idade, o risco geral de derrame isquêmico em mulheres em terapia de reposição hormonal aumentará com a idade.

Estudo WHI – Risco adicional de derrame isquêmico* em 5 anos de uso

Faixa etária (anos)	Incidência a cada 1000 mulheres no braço placebo por 5 anos	Faixa de risco e IC 95%	Casos adicionais a cada 1000 usuárias de terapia de reposição hormonal
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1 – 5)

* Nenhuma diferenciação foi realizada entre derrame isquêmico e derrame hemorrágico.

Outras reações adversas foram relatadas durante tratamento sistêmico com estrógeno/progestágeno:

• Doença da vesícula biliar.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo - cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
• Demência provável em pacientes com idade superior a 65 anos.

Em caso de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Considerando a via de administração e a baixa passagem sistêmica de promestrieno, a superdosagem sistêmica é improvável.

No entanto, a superdose pode agravar eventos adversos locais, tais como irritação vaginal, prurido vulvovaginal e sensação de ardor vaginal.

No caso de superdose o paciente deve ser monitorado e terapia sintomática apropriada deve ser estabelecida.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dada a administração intravaginal do promestrieno e sua absorção sistêmica mínima, é improvável que qualquer interação medicamentosa clinicamente significativa ocorra com o promestrieno. No entanto, as interações com outros tratamentos vaginais aplicados localmente devem ser consideradas.

Não é recomendável o uso de Promestrieno em associação com espermicidas locais, pois todo tratamento tópico vaginal apresenta a possibilidade de inativar a ação espermicida.

Existe risco de ruptura de preservativos de látex durante o uso de substâncias oleosas ou lubrificantes que contenham óleo mineral. Desta forma, é contraindicado o uso de preservativos de látex durante o tratamento com cápsulas vaginais de Promestrieno.

Não existem dados adicionais sobre a interação de Promestrieno com outros medicamentos, plantas medicinais e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Promestrieno é indicado exclusivamente para administração tópica vaginal.

A terapia estrogênica local para tratamento de sintomas da menopausa somente deve ser iniciada para tratamento dos sintomas que afetam a qualidade de vida da paciente. Em todos os casos, avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada ao menos anualmente, e a terapia somente deve ser continuada enquanto os benefícios superarem os riscos do tratamento.

A evidência com relação aos riscos associados com a terapia de reposição hormonal no tratamento de menopausa prematura é limitada. No entanto, devido aos baixos níveis de risco absoluto em mulheres jovens, a relação risco-benefício para essas mulheres pode ser mais favorável do que em mulheres de idade mais avançada.

Avaliação médica e acompanhamento

Antes de iniciar a terapia estrogênica local deve ser realizada avaliação do histórico médico e familiar completo da paciente. Exame físico (incluindo da pélvis e mama) deve ser direcionado de acordo com tais históricos, assim como as contraindicações e advertências de uso. Durante o tratamento é recomendado acompanhamento da paciente, sendo a frequência e natureza do acompanhamento adaptadas individualmente para cada paciente. As pacientes devem ser informadas sobre quais alterações nos exames de mama devem ser informadas ao médico ou enfermeiro. Exames investigativos, incluindo exames de imagem apropriados (por ex., mamografia) devem ser realizados de acordo com as práticas clínicas, e modificados de acordo com as necessidades clínicas individuais de cada paciente.

Condições que requerem acompanhamento médico

Caso alguma das seguintes condições esteja presente, tenha ocorrido previamente e/ou tenha sido agravada durante a gravidez ou tratamento hormonal anterior, a paciente deve ser rigorosamente acompanhada.

Deve-se levar em consideração que estas condições podem ocorrer novamente ou ser agravadas durante o tratamento com promestrieno, em particular:

• Leiomioma (fibroides uterinos) ou endometriose;
• Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos;
• Fatores de risco para tumores malignos estrógeno-dependentes, tal como hereditariedade de 1° grau para câncer de mama;
• Hipertensão;
• Distúrbios hepáticos, tal como adenoma hepático;
• Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;
• Colelitíase;
• Enxaqueca ou cefaleia severa;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Histórico de hiperplasia endometrial;
• Epilepsia;
• Asma;
• Otosclerose.

Condições para descontinuação imediata do tratamento

O tratamento com promestrieno deve ser descontinuado caso seja descoberta alguma contraindicação e nas seguintes situações:

• Icterícia ou deterioração da função hepática;
• Aumento significativo da pressão sanguínea;
• Novo início de cefaleia do tipo enxaqueca;
• Gravidez.

Hiperplasia endometrial e carcinoma

Em mulheres com o útero intacto, o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma aumentam quando estrogênios sistêmicos isolados são administrados por longos períodos.

Para produtos com estrogênio de aplicação vaginal, nos quais a exposição sistêmica ao estrogênio permanece dentro da faixa normal para a pós-menopausa, não é recomendado adicionar progesterona.

A segurança endometrial em longo prazo (mais do que um ano) ou em uso repetido de estrogênio administrado pela via vaginal não está determinada. Portanto, caso repetido, o tratamento deve ser revisado pelo menos anualmente.

Estimulação estrogênica sem oposição pode levar à transformação pré-maligna ou maligna em foco residual de endometriose. Por este motivo recomenda-se o acompanhamento rigoroso de pacientes que sofreram histerectomia devido à endometriose, caso apresentem endometriose residual.

Caso ocorra sangramento intermitente ou sangramento de escape, a qualquer momento do tratamento com Promestrieno, a causa deve ser investigada, podendo ser necessária biópsia endometrial para exclusão de malignidade endometrial.

Câncer de mama

A evidência geral sugere um aumento do risco de câncer de mama em mulheres utilizando a combinação estrógeno-progesterona e também uma possibilidade de efeito sistêmico da terapia de reposição hormonal com apenas o estrógeno, que é dependente da duração da terapia.

O risco excessivo se torna aparente com poucos anos de uso, mas retorna a base também em poucos anos (cerca de cinco anos) após o término do tratamento.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é mais raro do que o câncer de mama.

Evidência epidemiológica de uma ampla meta-analise sugere um leve aumento no risco em mulheres que utilizam apenas o estrógeno em terapia de reposição hormonal sistêmica, que se torna aparente em 5 anos de uso e diminui ao longo do tempo de descontinuação.

Tromboembolismo venoso, acidente vascular encefálico e doença arterial coronariana

A terapia de reposição hormonal sistêmica é associada com um aumento de 1,3-3 vezes no risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. A ocorrência de tais eventos é mais provável no primeiro ano cinco anos da terapia de reposição hormonal do que após esse período. Pacientes com estado trombofílico conhecido tem um risco aumentado de TEV e a terapia de reposição hormonal pode aumentar esse risco. Portanto, a terapia de reposição hormonal é contraindicada a esses pacientes.

Fatores de risco geralmente associados com TEV incluem o uso de estrógenos, idade avançada, cirurgia de grande porte, imobilização prolongada, obesidade (IMC > 30 kg/m²), gravidez / período pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico e câncer. Não existe consenso sobre o possível papel de veias varicosas no tromboembolismo venoso.

Assim como em todos os pacientes em período pós-operatório, medidas profiláticas precisam ser consideradas para prevenir a TEV após procedimento cirúrgico. Caso seja necessário repouso prolongado após a cirurgia, recomenda-se pausa de 4-6 semanas na terapia de reposição hormonal. O tratamento só deve ser reiniciado quando o período de repouso terminar.

Em mulheres sem histórico pessoal de TEV , mas que possuam parente de primeiro grau com este histórico em idade precoce, uma triagem pode ser oferecida após cuidadoso conselho com relação a suas limitações (uma vez que apenas uma pequena proporção de defeitos trobofílicos pode ser identificada na triagem).

Se um defeito trombofilico é identificado junto com um histórico familiar ou se o defeito for severo (por exemplo, deficiência na antitrombina, proteína S ou proteína C ou uma combinação de defeitos) a terapia de reposição hormonal é contraindicada.

Mulheres que já estão em tratamento crônico com anticoagulante requerem consideração cuidadosa quanto à relação risco-benefício do uso de terapia de reposição hormonal.

Caso TEV seja desenvolvido após o inicio da terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem ser informadas para contatar o médico imediatamente quando estiverem com algum sintoma tromboembólico em potencial (inchaço doloroso na perna, dor súbita no tórax, dispneia).

Doença arterial coronariana

Apenas estrógeno

Os dados controlados randomizados não mostraram aumento no risco de doença arterial coronariana em mulheres histerectomizadas utilizando terapia sistêmica com estrógeno.

Derrame isquêmico

A terapia sistêmica com o estrogênio apenas está associada a um aumento de até 1,5 vezes no risco de derrame isquêmico. O risco relativo não muda com a idade ou com o tempo desde a menopausa. No entanto, como o risco basal de derrame isquêmico é fortemente dependente da idade, o risco geral de derrame isquêmico em mulheres em terapia de reposição hormonal aumentará com a idade.

Outras condições

Estrógenos podem causar retenção de líquidos, e, portanto, paciente com problemas cardíacos e disfunção renal devem ser cuidadosamente observados.

Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser acompanhadas durante a terapia de reposição com estrógeno ou terapia de reposição hormonal, já que raros casos de aumento plasmático de triglicérides, levando a pancreatite, tem sido reportados com a terapia de estrógeno nessas condições.

Estrógenos aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), levando à elevação do hormônio tireoide circulante total, conforme medido por iodo ligado à proteína (PBI), níveis de T4 (por coluna ou radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A recaptura de T3 é diminuída, refletindo o TBG elevado. As concentrações de T4 e T3 permanecem inalteradas. Outras proteínas ligadoras podem estar elevadas no plasma, tais como globulina ligadora de corticoide (CBG), globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG), levando à elevação dos corticosteroides circulantes e esteroides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônios biológicos ou livres permanecem inalteradas. Outras proteínas plasmáticas podem aparecer elevadas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

A terapia de reposição hormonal não aumenta a função cognitiva. Há alguma evidência de aumento de risco de demência provável em mulheres que começaram a utilizar estrogênio combinado ou isolado na terapia de reposição hormonal após os 65 anos.

Promestrieno contém os excipientes metilparabeno e propilparabeno que podem causar reações alérgicas, algumas vezes tardias.

Populações Especiais

Promestrieno é destinado para uso por mulheres adultas.

Não existem restrições ou cuidados específicos para o uso por pacientes idosas.

Gravidez

O uso de Promestrieno não é indicado durante a gravidez. O tratamento deve ser interrompido imediatamente caso a paciente fique grávida.

Categoria B de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos disponíveis até o momento relacionados à exposição fetal inadvertida a estrógenos não indica efeitos teratogênicos ou fetotóxicos.

Existe risco de ruptura de preservativos de látex durante o uso de substâncias oleosas ou lubrificantes que contenham óleo mineral.

Lactação

Promestrieno é contraindicado para mulheres que estejam amamentando.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Resultados de Eficácia

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Em um estudo aberto, vinte pacientes pós-menopausa com idade entre 55 e 66 anos foram tratadas com cápsulas vaginais de promestrieno 10 mg durante 20 dias ao mês, por 4 a 6 meses. O promestrieno demonstrou melhora nos sintomas de queimação vaginal, secura vaginal, prurido e dispareunia em 62%, 91%, 82% e 50% das mulheres, respectivamente. O estudo também confirmou a boa tolerância do promestrieno quando administrado na terapia prolongada e/ou repetida, geralmente necessário em pacientes menopausadas.

Em um estudo para avaliar a eficácia de Promestrieno na cicatrização do colo uterino após tratamento com laser, 60 pacientes foram randomizadas em dois grupos:

1. 40 pacientes sob tratamento com promestrieno, e
2. 20 pacientes não tratadas.

As pacientes apresentavam idade entre 17 e 51 anos. O tratamento foi realizado durante 18 dias, com administração diária de uma cápsula vaginal de Promestrieno. Ao final do estudo o exame colposcópico demonstrou impacto favorável do promestrieno na cicatrização dos tecidos. A aplicação local aumentou significativamente a velocidade de cicatrização. As ulcerações desapareceram em 24 pacientes do grupo sob tratamento versus 6 casos do grupo sem tratamento. Em 53 casos a regeneração epitelial foi atingida mais rapidamente com promestrieno, porém a diferença não é significativa.

Referência Bibliográfica

Romanini, C; Vilanni, L; Pasqua, M et al. Traitment prolonge e la vaginite atrophique par promestriene. Gynecologia 1980; 31: 627-631.
Sadoul G., Beuret Th., Thomas J.L. Healing of the uterine cervix after laser treatment. Gynécologie 1986; 37(4): 332- 336.

Características Farmacológicas

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Grupo Farmacoterapêutico: Estrógenos.
Código ATC: G03CA09.

Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacocinéticas

Promestrieno é indicado exclusivamente para uso tópico vaginal. Promestrieno, princípio ativo de Promestrieno , exerce efeitos estrogênicos locais, restaurando a troficidade das mucosas do trato genital feminino inferior.

O tempo médio estimado para início da ação terapêutica de Promestrieno é de cerca de 7 dias.

Promestrieno possui meia-vida biológica inferior a 24 horas e seus efeitos não são cumulativos. Após a aplicação tópica vaginal, a absorção sistêmica é limitada e sua biodisponibilidade é menor do que 1%. Portanto, a aplicação tópica vaginal não pode ser relacionada a efeito estrogênico à distância, notadamente no útero, nas mamas e/ou na hipófise.

Administrado por via oral, em animais, o promestrieno sofre rápida metabolização com liberação de dois monoésteres (posição 3 e 17-b), os quais são eliminados na sua forma inalterada ou, em parte, transformados em estradiol.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Os estudos de toxicologia animal de promestrieno não demonstraram outros eventos adversos além dos já conhecidos em humanos.

Os estudos de toxicidade de doses múltiplas e de embriotoxicidade / teratogenicidade, com administração de promestrieno por via oral ou subcutânea, não revelaram outros efeitos além dos já conhecidos dos estrogênios. Resultados dos testes de Ames e de micronúcleo demonstraram que o promestrieno não é genotóxico. Promestrieno foi bem tolerado em ratos, macacos e coelhos após administração tópica vaginal.

• Bula do Profissional do Medicamento Colpotrofine^®.

Cicatrização, Deficiência Estrogênica, Hiperplasia Escamosa Vulvar, Vaginite