Bula do Refren

Refren é indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (elevação da pressão arterial nas artérias dos pulmões).

Como este medicamento funciona?

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Refren pertence a um grupo de medicamentos denominado inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (tipo de enzima) e é utilizado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (elevação da pressão arterial nas artérias dos pulmões).

Este medicamento é contraindicado caso você apresente hipersensibilidade (reação alérgica) à sildenafila ou a qualquer componente da fórmula.

Não utilize este medicamento se você estiver tomando medicamentos contendo qualquer tipo de nitrato (classe de medicamento utilizado para dilatar as artérias do coração) ou doadores de óxido nítrico, como o nitrato de amila. Estes medicamentos são frequentemente administrados para alívio da angina do peito (ou dor no peito de origem cardíaca).

Informe ao seu médico se estiver tomando qualquer um destes medicamentos. Se não tiver certeza, pergunte a seu médico.

Você deve tomar este medicamento por via oral, com ou sem alimentos.

Uso em Adultos:

A dose recomendada é de 20 mg 3 vezes ao dia. Os comprimidos devem ser tomados por via oral a cada 6 a 8 horas aproximadamente, com ou sem alimentos. Somente seu médico poderá determinar a dose deste medicamento.

Uso em Pacientes Idosos:

Não são necessários ajustes de dose em pacientes idosos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal:

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo insuficiência renal grave.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática:

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O citrato de sildenafila 20 mg não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Uso em Crianças:

A segurança e a eficácia do citrato de sildenafila 20 mg na hipertensão arterial pulmonar pediátrica foram avaliadas em pacientes de 1 a 17 anos de idade. As reações adversas mais frequentes foram consistentes com as descritas em adultos.

A relação risco-benefício não foi estabelecida em pacientes pediátricos com menos de um ano de idade.

Este medicamento não deve ser administrado à pacientes abaixo de 18 anos de idade.

Uso em pacientes utilizando outros medicamentos:

Podem ser necessários ajustes de dose para a administração concomitante de citrato de sildenafila com eritromicina, saquinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodona. A administração concomitante de medicamentos como cetoconazol, itraconazol, ritonavir com citrato de sildenafila não é recomendada. 

Podem ser necessários ajustes de dose deste medicamento ao se administrar junto com bosentana (outro medicamento para tratamento da hipertensão pulmonar) ou medicamentos como cetoconazol, itraconazol e ritonavir, entre outros.

Embora não exista um prazo determinado para o tratamento com Refren, devido a sua indicação, ele costuma ser utilizado por períodos prolongados.

Siga as orientações de seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

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Caso você esqueça de tomar este medicamento no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico.

Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Você deve saber que o Refren apresenta propriedades vasodilatadoras, resultando em reduções leves e transitórias da pressão arterial. Verifique com o seu médico se você apresenta alguma condição que poderia ser afetada de forma adversa por efeitos vasodilatadores.

Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto (morte celular), morte cardíaca repentina, arritmia (alteração do ritmo) cardíaca, hemorragia cerebral e ataque isquêmico transitório cerebral (episódio de falta de oxigênio) de curta duração, que ocorreram durante o uso de sildenafila para tratamento de problemas de ereção.

Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso de sildenafila, a atividade sexual, a pacientes que tenham doença cardiovascular anteriormente ao tratamento com a sildenafila, a combinação desses fatores ou a outros fatores.

Existem raros relatos pós-comercialização de diminuição ou perda da visão e da audição. Seu médico deve discutir com você sobre o aumento do risco de desenvolver tais sintomas caso você já os tenha apresentado anteriormente. Consulte imediatamente seu médico caso você note perda repentina da visão ou da audição.

Não se recomenda a utilização deste medicamento caso você apresente doença pulmonar venoclusiva (uma causa rara de hipertensão pulmonar decorrente de alterações das veias dos pulmões).

O uso de Refren não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática (do fígado) grave, hipotensão (pressão baixa – pressão arterial < 90/50 mmHg), história recente de acidente vascular cerebral (derrame cerebral) ou infarto do miocárdio e distúrbios da retina degenerativos hereditários, como retinite pigmentosa (doença degenerativa do olho caracterizada por atrofia e alterações pigmentares na retina).

Informe ao seu médico caso apresente distúrbios hemorrágicos (sangramentos) ou úlcera péptica ativa (ferida no estômago ou porção inicial do intestino), pois não existem informações de segurança sobre a administração do citrato de sildenafila a estes pacientes.

Refren deve ser utilizado com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes que apresentam condições que podem predispô-los a priapismo (ereção anormal, persistente e geralmente dolorosa decorrente de processo patológico como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Nestes casos, somente seu médico deverá decidir sobre o tratamento com este medicamento.

Ereções prolongadas e priapismo (ereção anormal, persistente e geralmente dolorosa) foram reportados com o uso de citrato de sildenafila 20mg na experiência pós-comercialização. Em um caso de ereção que persistir por mais de 4 horas, você deve procurar assistência médica imediatamente.

Foi observado um aumento na incidência de epistaxe (sangramento nasal) em pacientes com hipertensão arterial pulmonar decorrente de doença do tecido conjuntivo.

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas:

Como tonturas e visão alterada foram relatados nos ensaios clínicos com sildenafila, os pacientes devem estar cientes de como eles podem ser afetados por este medicamento antes de dirigir ou operar máquinas.

O efeito de citrato de sildenafila na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foi estudado.

Gravidez e amamentação:

Deve-se ter cautela quando este medicamento é administrado à lactante.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Cefaleia (dor de cabeça), rubor (vermelhidão), dispepsia (má digestão), diarreia e dor nos membros.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Gripe, insônia, distúrbios visuais, visão turva, tosse, epistaxe (sangramento nasal), congestão nasal, mialgia (dor muscular), dor nas costas, pirexia (aumento da temperatura do corpo).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Apresentação:

Comprimidos revestidos de 20 mg:

Embalagem com 90 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição:

Cada comprimido revestido contém:

Citrato de sildenafila	28,10 mg**
Excipientes*	1 comprimido

*Celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco.
**Correspondente a 20 mg de sildenafila base.

Em casos de superdose devem ser adotadas medidas de suporte padrões, conforme necessário. 

Nestes casos, procure imediatamente um médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A administração concomitante com alfa-bloqueadores (medicamento para tratamento de pressão alta e aumento da próstata) pode resultar em hipotensão (pressão baixa). O seu médico deve orientá-lo em caso de sintomas de hipotensão postural.

Foi observada uma incidência maior de epistaxe em pacientes que receberam antagonistas da vitamina K (anticoagulantes orais como a varfarina, femprocumona ou acenocumarol).

Este medicamento potencializa o efeito hipotensor (redutor da pressão arterial) dos nitratos (classe de medicamento utilizado para dilatar as artérias do coração).

A administração concomitante de Refren com ritonavir não é recomendada.

Se estiver recebendo terapia com bosentana para hipertensão pulmonar, informe ao seu médico antes de administrar o Refren, porque pode ser necessário um ajuste de dose.

Não tome Refren se estiver em terapia com cetoconazol ou itraconazol para tratamento de infecções fúngicas e/ou ritonavir para tratamento de HIV.

Informe seu médico se estiver recebendo alfa-bloqueadores para tratamento de pressão alta ou problemas da próstata, cimetidina ou nicorandil.

Se estiver fazendo uso de terapia com bosentana para hipertensão pulmonar, informe ao seu médico antes de administrar Refren, porque pode ser necessário ajuste de dose.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova.

O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Em estudos clínicos, citrato de sildenafila foi avaliado em relação a seu efeito, em homens com disfunção erétil (DE), na capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na capacidade de obter e manter uma ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória. O citrato de sildenafila foi avaliado primariamente em doses de 25 mg, 50 mg e 100 mg em ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por até 6 meses de duração, usando vários desenhos de estudo (dose fixa, titulação, paralelo, cruzado). O citrato de sildenafila foi administrado para mais de 3000 pacientes com idade de 19 a 87 anos com DE de várias etiologias (orgânica, psicogênica, mista) com uma duração média de 5 anos. O citrato de sildenafila demonstrou melhora estatisticamente significativa comparada com placebo em todos os estudos. Os estudos que estabeleceram benefício demonstraram melhoras na taxa de sucesso para relações sexuais comparado com placebo.

A eficácia de citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção suficiente para a relação sexual, foi demonstrada nos estudos e foi mantida nas extensões de estudo (um ano). Nos estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a ereção foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), em comparação a 25% para o placebo. Em adição à melhora da DE (disfunção erétil), a análise do IIFE demonstrou que o tratamento com citrato de sildenafila também melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, a satisfação sexual e a satisfação no geral.

Ao longo dos estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de citrato de sildenafila foi de 59% dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83% dos pacientes com lesões na medula espinhal (versus 16%, 15% e 12% com placebo, respectivamente).

Referências bibliográficas:

Buvat J, Gingell CJ, Jardin A, et al. Sildenafil (Viagra™), an oral treatment for erectile dysfunction: a 1- year, open-label, extension study. J Urol 1997;157(4 Suppl):204.
Eardley I, Morgan RJ, Dinsmore WW, et al. UK-92,480, a new oral therapy for erectile dysfunction, a double-blind, placebo controlled trial with treatment taken as required. J Urol 1996; 155(No 5, Suppl):495A.
Gingell C, Jardin A, Olsson A, et al. UK-92,480, a new oral treatment for erectile dysfunction: a doubleblind, placebo-controlled, once daily dose response study. J Urol 1996;155(No 5,Suppl):495A.
Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998;338(20):1397- 404.
Morales A, Gingell, C, Collins M, et al. Clinical safety of oral sildenafil citrate (VIAGRA™) in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 1998;10:69-74.
Padma-Nathan H, Steers WD, Wicker PA. Efficacy and safety of oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: a double-blind, placebo-controlled study of 329 patients. Int J Clin Prac 1998;52(6):1-5.
Rosen RC, Riley A, Wagner G, et al. The International Index of Erectile Function (IIEF): A multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997;49(6):822-30.
Steers W, Guay AT, Leriche A, et al. Assessment of the efficacy and safety of Viagra^® (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction during long-term treatment. Int J Impot Res 2001;13:261-7.Jackson G1, Gillies H, Osterloh I. Past, present, and future: a 7-year update of Viagra (sildenafil citrate). Int J Clin Pract. 2005 Jun;59(6):680-91.

Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados

A eficácia de citrato de sildenafila foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de avaliação. A medida primária nos principais estudos foi um questionário de função sexual (o Índice Internacional de Função Erétil – IIEF) aplicado durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas, no período basal (baseline), em consultas de acompanhamento e no final do tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado. Duas das questões do IIEF serviram de desfechos primários do estudo; respostas categorizadas foram obtidas para questões sobre (1) a capacidade de obter ereções suficientes para ter relações sexuais e (2) a manutenção da ereção após a penetração. O paciente respondeu a ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do estudo.

As possíveis respostas categorizadas a estas questões foram (0) sem tentativa de relação sexual, (1) nunca ou quase nunca, (2) poucas vezes, (3) às vezes, (4) na maioria das vezes e (5) quase sempre ou sempre. Foram também coletadas outras informações como parte do IIEF sobre outros aspectos da função sexual, incluindo informações sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual geral. Os dados de função sexual também foram registrados pelos pacientes em um diário. Além disto, a eficácia global foi questionada aos pacientes e opcionalmente foi administrado um questionário à parceira.

Resultados de eficácia em estudos controlados

O efeito em um dos principais desfechos, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura 1, para os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de duração, mostrando a resposta de acordo com a função no período basal (baseline). Os resultados com todas as doses foram combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100 mg do que com 25 mg. O padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade de obter ereção suficiente para a relação sexual. Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100 mg, mostraram resultados semelhantes. A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da função no período basal (baseline), a função subsequente em pacientes tratados com citrato de sildenafila foi melhor do que a vista em pacientes tratados com placebo. Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam função menos prejudicada no período basal (baseline).

Efeito de Citrato de Sildenafila na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)

Figura 1. Efeito de Citrato de Sildenafila e placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline).

A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos estudos de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de duração é mostrada na Figura 2. Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal (baseline) que foi caracterizada por escores médios de 2 (poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A disfunção erétil foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo diabetes e excluindo lesões da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos pacientes com 25 mg, 50 mg ou 100 mg de citrato de sildenafila, respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a 24% com placebo.

Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo 100 mg) os resultados foram semelhantes.

Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções

Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de DE. De um terço a metade dos pacientes nestes estudos relatou relações sexuais bem sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas.

Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram preenchidos diários pelos pacientes. Nestes estudos, envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos pacientes não mostraram nenhum efeito de citrato de sildenafila no número de tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por semana), mas houve uma clara melhora relacionada à função sexual: as taxas de sucesso semanais por paciente foram em média de 1,3 com 50-100 mg de citrato de sildenafila vs. 0,4 com placebo; de modo semelhante, as taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo total de tentativas) foram de cerca de 66% com citrato de sildenafila vs. cerca de 20% com placebo.

Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) poucos pacientes saíram do tratamento ativo por algum motivo, incluindo falta de eficácia. No final do estudo de longo prazo, 88% dos pacientes relataram que citrato de sildenafila tinha melhorado as suas ereções.

Homens com DE não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente baixos para todos os aspectos da função sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. citrato de sildenafila melhorou estes aspectos da função sexual: frequência, rigidez e manutenção de ereções, frequência de orgasmos; frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e prazer na relação sexual; e satisfação geral no relacionamento.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes com disfunção erétil atribuída a complicações do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de titulação, os pacientes eram iniciados com 50 mg e podiam ajustar a sua dose para cima para 100 mg ou para baixo para 25 mg de citrato de sildenafila. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo 50 mg ou 100 mg no final do estudo. Houve uma melhora estatisticamente significativa nas duas principais questões do IIEF (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) com citrato de sildenafila comparado com placebo. Numa questão de melhora global, 57% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato de sildenafila, 48% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas versus 12% com placebo.

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100 mg) de pacientes com disfunção erétil resultante de lesão da medula espinal (n=178). As alterações do período basal (baseline) nos escores de duas questões de desfecho (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) foram altamente estatisticamente significativas em favor de citrato de sildenafila. Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes relataram ereções melhores com citrato de sildenafila versus 12% com placebo. Os dados dos diários indicaram que com citrato de sildenafila, 59% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em comparação com 13% com placebo.

Em todos os ensaios, citrato de sildenafila melhorou as ereções de 43% de pacientes de prostatectomia radical comparado a 15% com placebo.

As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia psicogênica em dois estudos de dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149) mostraram que 84% dos pacientes de citrato de sildenafila relataram melhoras nas ereções comparado com 26% dos pacientes de placebo. A alteração do período basal (baseline) nos escores nas duas questões de desfecho (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a penetração) foi estatisticamente significativa em favor de citrato de sildenafila. Os dados de diários em dois dos estudos (n=178) mostraram taxas de relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70% para citrato de sildenafila e 29% para placebo.

Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça e idade no período basal (baseline). O citrato de sildenafila foi efetivo numa ampla faixa de pacientes com DE, incluindo aqueles com uma história de doença arterial coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença vascular periférica, diabetes mellitus, depressão, revascularização miocárdica, prostatectomia radical, ressecção transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em tratamento com antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivos/diuréticos.

A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais em pacientes tomando citrato de sildenafila com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi realizada retrospectivamente e não tinha poder para detectar qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapia oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

Mecanismo de Ação

O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico, então, ativa a enzima guanilato ciclase, que resulta no aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue. A sildenafila não exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas melhora o efeito do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase tipo5 (PDE5), a qual é responsável pela degradação do GMPc nos corpos cavernosos. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc nos corpos cavernosos, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer efeito na ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5.

Seu efeito é mais potente para a PDE5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE6, > 80 vezes para a PDE1 e > 700 vezes para a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7 e PDE11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE5 versus a PDE3, é importante, uma vez que a PDE3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Estudos Clínicos

Cardíacos

Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo masculino que receberam doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg. O valor máximo médio de redução da pressão arterial sistólica na posição supina, após uma dose oral de 100 mg, foi de 8,3 mmHg. O valor correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3 mmHg. Um efeito mais significativo, porém igualmente transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato de sildenafila concomitantemente. Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base.

A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose como nas artérias de referência). Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina. O tempo de exercício de esteira foi significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100 mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que ingeriram placebo em dose única.

O período médio de exercício (ajustado para a linha de base) para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebocontrolado, com dose flexível (sildenafila até 100 mg) em homens (n = 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparado a 18% no grupo que recebeu placebo, e 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparado a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.

Visual

Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) 60 minutos após a administração de uma dose de 100 mg; após 120 minutos da administração, não foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos potente na PDE6 do que na PDE5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico cruzado, placebo-controlado, com pacientes com degeneração macular precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100 mg) foi bem tolerada e não demonstrou alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).

Propriedades Farmacocinéticas

A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo hepático (principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.

Absorção

A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE5, in vitro.

Em homens, a média da concentração plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100 mg, é de aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no T_máx e uma redução média de 29% na C_máx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (AUC diminuiu em 11%).

Distribuição

O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (Vss) (steady-state) é de 105 litros, indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação proteica é independente da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen dos pacientes, 90 minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo

A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade para as PDE semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% da verificada para o fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito são de aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é amplamente metabolizado, apresentando meiavida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação

O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos de pacientes especiais

Idosos

Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito ativo N-desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência Renal

Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80 mL/min) e moderada (clearance de creatinina = 30-49 mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50 mg) não foi alterada.

Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC (100%) e da C_máx (88%) comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal. Além disso, os valores da AUC e C_máx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em um aumento da AUC (85%) e da C_máx (47%) comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática. A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Nenhuma evidência de carcinogenicidade relacionada com a droga foi revelado em um estudo de 24 meses em ratos com doses até 42 vezes a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) em uma base de mg/kg e cerca de cinco vezes a DMRH em uma base mg/m² e em um estudo de 18-21 meses em camundongos com doses até 21 vezes a DMRH em uma base de mg/kg (aproximadamente duas vezes a DMRH com base em mg/m²). Testes bacterianos e de mutagenicidade in vivo foram negativos.

Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral de 100 mg de citrato de sildenafila em voluntários sadios.

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Este medicamento se apresenta na forma de comprimido revestido, branco, circular, biconvexo e com vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

MS - 1.0181.0625.

Farm. Resp.:
Dra. Conceição Regina Olmos.
CRF-SP nº 10.772.

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Macedo Costa, 55 – Campinas – SP.
CNPJ 50.929.710/0001-79.
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Venda sob prescrição médica.