Resultados de Eficácia
Em estudos clínicos, este medicamento foi avaliado em relação a seu efeito, em homens com disfunção erétil (ED), na capacidade para realizar atividade sexual e em muitos casos, especificamente, ao efeito na capacidade de obter e manter uma ereção suficiente para uma atividade sexual satisfatória. este medicamento foi avaliado primariamente em doses de 25mg, 50mg e 100mg em 21 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados por até 6 meses de duração, usando vários desenhos de estudo (dose fixa, titulação, paralelo, cruzado).
Este medicamento foi administrado para mais de 3000 pacientes com idade de 19 a 87 anos, com ED de várias etiologias (orgânica, psicogênica, mista) com uma duração média de 5 anos.
Este medicamento demonstrou melhora estatisticamente significativa comparada com placebo em todos os 21 estudos.
Os estudos que estabeleceram benefício demonstraram melhoras na taxa de sucesso para relações sexuais comparado com placebo.
A eficácia de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção suficiente para a relação sexual, foi demonstrada nos estudos e foi mantida nas extensões de estudos (um ano). Nos estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a ereção foi de 62% (25mg), 74% (50mg) e 82% (100mg), em comparação a 25% para o placebo. Em adição à melhora da DE (disfunção erétil), a análise do IIFE demonstrou que o tratamento com sildenafila também melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, a satisfação sexual e a satisfação no geral.
Ao longo dos estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de sildenafila foi de 59% dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83% dos pacientes com lesões na medula espinhal (versus 16%, 15% e 12% com placebo, respectivamente).
Desfechos de Eficácia em Ensaios Clínicos Controlados
A efetividade deste medicamento foi avaliada na maioria dos estudos usando vários instrumentos de avaliação. A medida primária nos principais estudos foi um questionário (o Índice Internacional de Função Erétil – IIEF) aplicado durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas, no período basal (baseline), em consultas de acompanhamento e no final do tratamento domiciliar duplo-cego, placebo-controlado.
Duas das questões do IIEF serviram de endpoints primários do estudo; respostas categorizadas foram obtidas para questões sobre a capacidade de obter ereções suficientes para relações sexuais e a manutenção da ereção após a penetração.
O paciente respondeu a ambas as questões na consulta final das últimas 4 semanas do estudo. As possíveis respostas categorizadas a estas questões foram sem tentativa de relação sexual, nunca ou quase nunca, umas poucas vezes, às vezes, na maioria das vezes e quase sempre ou sempre.
Também coletada como parte do IIEF foi a informação sobre outros aspectos da função sexual, incluindo informações sobre a função erétil, orgasmo, desejo, satisfação com a relação sexual e satisfação sexual geral. Os dados de função sexual também foram registrados em um diário pelos pacientes. Além disto, os pacientes foram perguntados sobre uma questão de eficácia global e foi administrado um questionário opcional à parceira.
Resultados de eficácia em estudos controlados
O efeito em um dos principais endpoints, manutenção de ereções após a penetração, é mostrado na Figura 1, para os resultados combinados de 5 estudos de dose fixa, de dose-resposta de mais de um mês de duração, mostrando a resposta de acordo com a função no período basal (baseline). Os resultados com todas as doses foram combinados, mas os escores mostraram melhoras maiores com as doses de 50 e 100mg do que com 25mg.
O padrão de respostas foi semelhante para a outra questão principal, a capacidade de obter ereção suficiente para a relação sexual.
Os estudos de titulação, nos quais a maioria dos pacientes recebeu 100mg, mostraram resultados semelhantes.
A Figura 1 mostra que, independente dos níveis da função no período basal (baseline), a função subsequente em pacientes tratados com este medicamento foi melhor do que a vista em pacientes tratados com placebo.
Ao mesmo tempo, a função durante o tratamento foi melhor em pacientes tratados e que apresentavam função menos prejudicada no período basal (baseline).
Efeito deste medicamento na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)
Efeito de placebo na manutenção da ereção por escore no período basal (baseline)
A frequência de pacientes relatando melhora de ereções em resposta a uma questão global em quatro dos estudos de dose fixa, randomizados, duplo-cegos, paralelos, placebo-controlados (1797 pacientes) de 12 a 24 semanas de duração é mostrada na Figura 2.
Estes pacientes tiveram disfunção erétil no período basal (baseline) que foi caracterizada por escores médios de 2 (umas poucas vezes) nas principais questões de IIEF. A disfunção erétil foi atribuída a etiologias orgânicas (58%, geralmente não caracterizadas, mas incluindo diabetes e excluindo lesões da medula espinal), psicogênicas (17%) ou mistas (24%). 63%, 74% e 82% dos pacientes com 25mg, 50mg ou 100mg deste medicamento, respectivamente, relataram uma melhora das suas ereções comparado a 24% com placebo.
Nos estudos de titulação (n=644) (com a maioria dos pacientes eventualmente recebendo 100mg) os resultados foram semelhantes.
Figura 2. Percentual de pacientes relatando uma melhora de ereções
Os pacientes nos estudos tiveram vários graus de ED. De um terço a metade dos pacientes nestes estudos relatou relações sexuais bem sucedidas pelo menos uma vez durante um período inicial (run-in) sem tratamento, de 4 semanas.
Em muitos dos estudos, tanto de desenho de dose fixa, quanto de titulação, foram mantidos diários pelos pacientes. Nestes estudos, envolvendo cerca de 1600 pacientes, as análises dos diários dos pacientes não mostraram nenhum efeito deste medicamento nas taxas de tentativas de relações sexuais (cerca de 2 por semana), mas houve uma clara melhora relacionada ao tratamento na função sexual: as taxas de sucesso semanais por paciente foram em média de 1,3 com 50-100mg deste medicamento vs. 0,4 com placebo; de modo semelhante, as taxas médias de sucesso por grupo (total de sucessos dividido pelo total de tentativas) foram de cerca de 66% com este medicamento vs. cerca de 20% com placebo.
Durante 3 a 6 meses de tratamento duplo-cego ou estudos abertos de longo prazo (1 ano) alguns pacientes saíram do tratamento ativo por algum motivo, incluindo falta de efetividade. No final do estudo de longo prazo, 88% dos pacientes relataram que este medicamento tinha melhorado as suas ereções.
Homens com ED não tratada tiveram escores do período basal (baseline) relativamente baixos para todos os aspectos da função sexual medidos (utilizando uma escala de 5 pontos) no IIEF. este medicamento melhorou estes aspectos da função sexual: frequência, rigidez e manutenção de ereções, frequência de orgasmos; frequência e nível de desejo; frequência, satisfação e prazer na relação sexual; e satisfação geral no relacionamento.
Um estudo randomizado, duplo-cego, de doses flexíveis, placebo-controlado incluiu somente pacientes com disfunção erétil atribuída a complicações do diabetes mellitus (n=268). Como nos outros estudos de titulação, os pacientes eram iniciados com 50mg e podiam ajustar a sua dose para cima para 100mg ou para baixo para 25mg deste medicamento. Todos os pacientes, entretanto, estavam recebendo 50mg ou 100mg no final do estudo.
Houve uma melhora altamente estatisticamente significativa nas duas principais questões do IIEF (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) com este medicamento comparado com placebo. Numa questão de melhora global, 57% dos pacientes deste medicamento relataram ereções melhores contra 10% dos pacientes de placebo. Os dados dos diários indicaram que com este medicamento, 48% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas versus 12% com placebo.
Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de doses flexíveis (até 100mg) de pacientes com disfunção erétil resultante de lesão da medula espinal (n=178). As alterações do período basal (baseline) nos escores de duas questões de endpoint (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção das ereções após a penetração) foram altamente estatisticamente significativas em favor deste medicamento.
Numa questão de melhora global, 83% dos pacientes relataram ereções melhores com este medicamento versus 12% com placebo. Os dados dos diários indicaram que com este medicamento, 59% das tentativas de relações sexuais foram bem-sucedidas em comparação com 13% com placebo.
Em todos os ensaios, este medicamento melhorou as ereções de 43% de pacientes de prostatectomia radical comparado a 15% com placebo.
As análises de subgrupo de respostas a uma questão de melhora global em pacientes com etiologia psicogênica em dois estudos de dose fixa (n total = 179) e dois estudos de titulação (n total = 149) mostraram que 84% dos pacientes deste medicamento relataram melhoras nas ereções comparado com 26% dos pacientes de placebo.
A alteração do período basal (baseline) nos escores nas duas questões de endpoint (frequência de penetração bem-sucedida durante a atividade sexual e manutenção de ereções após a penetração) foi altamente estatisticamente significativa em favor deste medicamento. Os dados de diários em dois dos estudos (n=178) mostraram taxas de relações sexuais bem-sucedidas por tentativa de 70% para este medicamento e 29% para placebo.
Uma revisão de subgrupos populacionais demonstrou eficácia independente da gravidade, etiologia, raça e idade no período basal (baseline). este medicamento foi efetivo numa ampla faixa de pacientes de ED, incluindo aqueles com uma história de doença arterial coronariana, hipertensão, outras doenças cardíacas, doença vascular periférica, diabetes mellitus, depressão, revascularização miocárdica, prostatectomia radical, ressecção transuretral da próstata (RTUP), lesão da medula espinal e em pacientes em tratamento com antidepressivos/antipsicóticos e anti-hipertensivos/diuréticos.
A análise dos dados de segurança não mostrou nenhuma diferença aparente no perfil de efeitos colaterais em pacientes tomando este medicamento com e sem medicação anti-hipertensiva. Esta análise foi realizada retrospectivamente e não tinha poder para detectar qualquer diferença pré-especificada em reações adversas.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
Mecanismo de Ação
O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilato ciclase, que por sua vez induz um aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue.
A sildenafila não exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o efeito relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5), a qual é responsável pela degradação do GMPc no corpo cavernoso. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE-5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue nos corpos cavernosos.
A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer efeito sobre a ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais potente para a PDE-5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE-6, > 80 vezes para a PDE-1 e > 700 vezes para a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7 e PDE-11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE-5 versus a PDE-3, é importante, uma vez que a PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.
Estudos Clínicos Cardíacos
Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo masculino que receberam doses únicas orais deste medicamento de até 100mg. O valor médio da redução máxima da pressão arterial sistólica na posição supina, após uma dose oral de 100mg, foi de 8,3mmHg.
O valor correspondente da pressão arterial diastólica foi de 5,3mmHg. Um efeito mais significativo, porém igualmente transitório, na pressão arterial foi observado em pacientes recebendo nitratos e este medicamento concomitantemente.
Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria coronária com estenose > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6%, respectivamente, comparada à linha de base.
A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco, não prejudicou o fluxo de sangue através das artérias coronárias com estenose e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias com estenose como nas artérias de referência).
Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e angina estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina.
O tempo de exercício de esteira foi significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9–38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que ingeriram placebo em dose única.
O período médio de exercício (ajustado para a linha de base) para o início da angina limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100mg) em homens (n = 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos.
A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparada a 18% no grupo que recebeu placebo. Houve 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparadas a 26% no grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.
Visual
Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/verde) uma hora após a administração de uma dose de 100mg; 2 horas após a administração, não foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina.
Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos potente para a PDE-6 do que para a PDE-5.
A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intraocular ou pupilometria. Um estudo clínico cruzado, placebo-controlado, com pacientes com degeneração macular precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100mg) foi bem tolerada e não resultou em alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).
Propriedades Farmacocinéticas
A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo hepático (principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.
Absorção
A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe em 50% a atividade da enzima humana PDE-5, in vitro.
Em homens, a média da concentração plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100mg, é de aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum.
Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (ASC reduzida em 11%).
Distribuição
O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (steady-state) é de 105 litros, indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%.
A ligação proteica é independente da concentração total do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90 minutos após a administração do fármaco.
Metabolismo
A sildenafila sofre depuração hepática principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante, que mais tarde também é metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila. Esse metabólito apresenta perfil de seletividade para as fosfodiesterases semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE-5 de aproximadamente 50% da verificada para o fármaco inalterado.
As concentrações plasmáticas desse metabólito são de aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito N-desmetil é amplamente metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.
Eliminação
O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas. Após administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).
Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais
Idosos
Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito ativo N-desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos).
Devido a diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.
Insuficiência Renal
Em voluntários com insuficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80mL/min) e moderada (clearance de creatinina = 30-49mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50mg) não foi alterada.
Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30mL/min), o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (100%) e da Cmáx (88%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal.
Além disso, os valores da ASC e Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave comparado a indivíduos com função renal normal.
Insuficiência Hepática
Em voluntários com cirrose hepática (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da ASC (85%) e da Cmáx (47%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática. A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade
Nenhuma evidência de carcinogenicidade relacionada com a droga foi revelado em um estudo de 24 meses em ratos com doses até 42 vezes a dose máxima recomendada para humanos (DMRH) em uma base demg/kg e cerca de cinco vezes a DMRH em uma basemg/m2 e em um estudo de 18-21 meses em camundongos com doses até 21 vezes a DMRH em uma base demg/kg (aproximadamente duas vezes a DMRH com base em mg/m2).
Testes bacterianos e de mutagenicidade in vivo foram negativos.
Não houve efeito sobre a motilidade ou morfologia do espermatozoide após dose única oral de 100mg de citrato de sildenafila em voluntários sadios.
