Bula do Reumian

Reumian é indicada para o tratamento da artrite reumatoide ativa (inflamação crônica das articulações), reduzindo os sinais e sintomas, inibindo a destruição das articulações e melhorando as funções físicas e de saúde relacionadas à qualidade de vida. Reumian é também indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa (doença inflamatória que afeta uma parte dos pacientes que sofrem de psoríase crônica na pele).

Como o Reumian funciona?

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Reumian é um agente antirreumático (medicamentos que tratam reumatismo) modificador de doença com propriedades antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e reduzir o progresso da destruição das articulações na artrite reumatoide ativa.

A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726), e se presume ser o responsável por toda a ação terapêutica do medicamento Reumian.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início.

Reumian é contraindicado em pacientes que apresentam alergia ou intolerância à leflunomida, teriflunomida ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres grávidas ou que estejam no período fértil e não utilizem métodos contraceptivos confiáveis e seguros ou que após o tratamento estejam com concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726) acima de 0,02mg/L.

A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas, converse com o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.

O tratamento com leflunomida deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de artrite reumatoide.

O tratamento com leflunomida para artrite reumatoide é iniciado com uma dose de ataque de 100mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A dose de manutenção recomendada é de 20mg de leflunomida uma vez ao dia. Se a dose de 20mg não for clinicamente tolerada, a dose pode ser reduzida a critério médico.

O tratamento com leflunomida para artrite psoriática também é iniciado com uma dose de ataque de 100mg uma vez ao dia, durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20mg de leflunomida uma vez ao dia.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O tratamento com leflunomida é geralmente de longa duração.

Não há estudos dos efeitos de leflunomida administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Crianças e Adolescentes

Leflunomida não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.

Pacientes com Insuficiência renal e/ou hepática

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Reumian?

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Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da leflunomida, reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo após a interrupção do tratamento com leflunomida.

Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida, ou se por qualquer outra razão for necessário eliminar rapidamente o medicamento do organismo, procure atendimento médico para a administração de colestiramina ou carvão ativado, e se clinicamente necessário, continuar ou repetir a administração. Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou alérgica severa, pode ser necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a eliminação rápida e suficiente do fármaco.

A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é o composto de origem da teriflunomida.

Sistema Hepático (Fígado)

Leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada devido ao possível risco de hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é eliminado do organismo através de metabolismo hepático e secreção biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em pacientes com insuficiência hepática significativa ou com doença hepática preexistente. O monitoramento da função hepática (nível de TGP) será realizado pelo seu médico, antes do início do tratamento e no mínimo em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento, e posteriormente, em intervalos de 6 – 8 semanas.

Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se necessário, caso a sua função hepática esteja prejudicada, conforme descrito abaixo:

Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas (TGP) entre 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), uma redução na dose de leflunomida de 20mg para 10mg/dia pode possibilitar a continuação da administração de leflunomida, desde que sob cuidadoso monitoramento.

Se as elevações das enzimas hepáticas (TGP) entre 2-3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem elevações das enzimas hepáticas (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o tratamento com a leflunomida. Deve ser administrada colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis do fármaco.

Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com consequência fatal em casos isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com a leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria dos casos, considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.

Sistema Imunológico e Hematopoiético (responsável pela formação das células do sangue e de defesa)

Em pacientes com anemia pré-existente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função da medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o risco da ocorrência de reações hematológicas (do sangue) é aumentado.

Antes do início do tratamento com leflunomida, o médico deve realizar hemograma completo, incluindo a contagem diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a cada 6 - 8 semanas.

Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse com o médico sobre a necessidade de monitoramento frequente do sangue (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de plaqueta):

• Pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos e quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo;
• Pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;
• Pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a doença artrítica.

Devido ao potencial imunossupressor (capaz de diminuir a imunidade, ou seja, defesa do organismo contra infecções) e embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é desaconselhado para pacientes com:

• Imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);
• Alteração significativa da função da medula óssea;
• Infecções graves.

Infecções

Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a susceptibilidade dos pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas. Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto, tratamento precoce e rigoroso. Procure seu médico caso ocorra uma infecção grave, pois pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e realizar os procedimentos de eliminação do fármaco.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento.

É recomendado um monitoramento cuidadoso em pacientes com histórico de tuberculose devido ao risco de reativação da doença.

Sistema respiratório

Procure orientação médica caso você apresente histórico de doença intersticial pulmonar ou sintomas pulmonares, como tosse e dispneia.

Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante tratamento com leflunomida. O risco desta ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de doença intersticial pulmonar. A doença intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de forma aguda durante a terapia. Sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser motivos para a interrupção do tratamento e para investigações adicionais, se necessário.

Neuropatia Periférica (alteração funcional do nervo periférico)

Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes recebendo leflunomida. A maioria dos pacientes apresentou melhora após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles presentaram sintomas persistentes. Idade superior a 60 anos, uso concomitante de medicações neurotóxicas e diabetes podem contribuir para o aumento do risco de neuropatia periférica.

Procure rapidamente seu médico se você desenvolver neuropatia periférica, para verificar a necessidade de descontinuação do tratamento com leflunomida e para a realização dos procedimentos de eliminação do fármaco 

Insuficiência Renal

Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal.

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve-se levar em consideração a alta taxa de ligação do metabólito ativo de leflunomida às proteínas plasmáticas.

Reações cutâneas

Casos de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, caracterizado por erupção generalizada, com bolhas rasas extensas e áreas de necrose epidérmica, à semelhança do grande queimado, resultante principalmente de uma reação tóxica a vários medicamentos) e reação ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos foram relatados em pacientes tratados com leflunomida. Se você estiver usando leflunomida e desenvolver qualquer uma destas condições cutâneas, procure imediatamente seu médico para interrupção do tratamento e o início do procedimento de eliminação do medicamento.

Pressão Sanguínea

Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento da pressão sanguínea durante o tratamento com leflunomida. A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente durante o tratamento com leflunomida.

Abuso e dependência

Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.

Uso em Homens

As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de toxicidade fetal mediada pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em animais para avaliar especificamente este risco. Para minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do procedimento de eliminação da leflunomida.

Interações medicamentosas

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixas doses, tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com leflunomida.

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de leflunomida e substâncias tóxicas para o fígado (incluindo álcool), tóxicas para o sangue ou imunossupressoras (medicamentos usados para suprimir a resposta de defesa do corpo). Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo.

Metotrexato:

Em um pequeno estudo (n=30) em paciente com artrite reumatóide com coadministração de leflunomida (10 a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana), observou-se elevação na ordem de 2 a 3 vezes no valor das enzimas hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em 2 pacientes mantendo-se a administração dos dois fármacos e em 3 pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas em outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário um período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a fase inicial da substituição de leflunomida para metotrexato.

Vacinas:

Não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança da vacinações durante o tratamento com leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A meia-vida prolongada da leflunomida deve ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a interrupção da leflunomida.

Varfarina:

Foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina (elemento da coagulação do sangue), quando leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com metabólito ativo (A771726) em um estudo de farmacologia clínica (vide abaixo). Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional um padrão internacional que permite a avaliação do tempo de coagulação do plasma).

Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida:

Estudos de inibição in vitro sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 (sistema enzimático do organismo, localizado no fígado, responsável pela metabolização de vários medicamentos) estão envolvidos no metabolismo da leflunomida A leflunomida não demonstrou interação significativa com cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo P450 (CYP)) em um estudo de interação in vivo.

Pode ocorrer aumento dos níveis plasmáticos de leflunomida após administrações múltiplas em pacientes recebendo tratamento concomitante de leflunomida com rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de leflunomida.

Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos:

Substratos da BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama):

Apesar de uma interação farmacocinética com um substrato da BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o metabólito ativo de leflunomida, não foi demonstrada interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana).

Estudos in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e contraceptivos orais trifásicos.

Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (o principal metabólito ativo da leflunomida). Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a leflunomida em doses recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em pacientes tratados com leflunomida.

Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8):

Houve um aumento nos níveis plasmáticos de repaglinida, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona, uma vez que estes podem estar em maior exposição.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2):

Doses repetidas de A771726 diminuíram os níveis plasmáticos da cafeína. Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3):

Houve um aumento nos níveis plasmáticos do cefaclor, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, recomenda-se cautela quando coadministrada com substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3):

Houve um aumento no nível plasmático de rosuvastatina, após administração de doses repetidas de A771726. No entanto, não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG-CoA redutase (enzima que limita a velocidade na síntese de colesterol é a enzima alvo de alguns fármacos na redução do colesterol). Se forem administrados juntos, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg/dia. Para outros substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e redução da dose destes pode ser considerada.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel):

Houve um aumento nos níveis plasmáticos do etinilestradiol e do levonorgestrel após doses repetidas de A771726.

Embora não se espere que afete negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, precauções devem ser adotadas dependendo do tipo de tratamento contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina:

Doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-varfarina, indicando que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25 % no pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI.

A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas (por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato), não foi adequadamente estudada.

Alimento

A absorção da leflunomida pelo sistema gastrintestinal não é afetada quando administrada com alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Reações adversas nos sistemas gastrintestinal e hepático

Comum:

Diarreia, náusea, vômitos, anorexia (redução ou perda do apetite), distúrbios da mucosa oral (por exemplo: estomatite aftosa (inflamação da mucosa da boca), ulcerações (feridas) na boca), dor abdominal, elevação dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases (uma enzima presente nas células do fígado), menos frequentemente gama-GT (enzima do fígado), fosfatase alcalina, bilirrubina).

Rara:

Hepatite (inflamação do fígado), icterícia (cor amarelada da pele e olhos)/colestase (redução do fluxo biliar, quer por diminuição ou mesmo interrupção do mesmo).

Muito rara:

Dano hepático severo, como insuficiência hepática (redução da função do fígado) e necrose hepática aguda (morte de células do fígado), que pode ser fatal; pancreatite (inflamação no pâncreas).

Reações adversas no sistema cardiovascular

Comum:

Elevação da pressão sanguínea.

Reações adversas no Sistema Hematológico e Linfático

Comum:

Leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue) com contagem de leucócitos > 2 x 10⁹/L (>2g/L).

Incomum:

Anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue),9 trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas) com contagem de plaquetas <100 x 10 /L (<100g/L).

Rara:

Leucopenia com contagem de leucócitos < 2 x 10⁹/L (<2g/L), eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) ou pancitopenia (diminuição global de células do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas)).

O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de efeitos hematológicos (referentes ao sangue).

Reações adversas no Sistema Nervoso

Comum:

Dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente).

Incomum:

Distúrbios do paladar e ansiedade.

Muito rara:

Neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica.

Reações adversas relacionada a Reações alérgicas, pele e anexos

Comum:

Reações alérgicas leves (incluindo exantema-maculopapular e outros), prurido (coceira e/ou ardência), eczema (inflamação da pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com rachaduras ou pequenas bolhas), pele ressecada, aumento da perda de cabelo.

Incomum:

Urticária.

Muito rara:

Reações anafiláticas/anafilactoides (reações alérgicas) severas, síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura).

Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida, entretanto esta hipótese não pode ser excluída.

Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), incluindo vasculite cutânea necrotizante. Devido à doença subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida.

Reações adversas relacionadas a Infecção

Rara:

Infecções severas e sepsis (resposta inflamatória sistêmica), que podem ser fatais.

A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença comórbida, em adição à artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.

Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial imunossupressor, podem levar os pacientes a serem mais susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas.

Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto que a incidência geral de infecções foi comparável entre os dois grupos.

Reações adversas para Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios

Rara:

Doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal.

Reações adversas para Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Desconhecida:

Lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune crônica da pele), psoríase pustulosa (doença inflamatória crônica da pele que se caracteriza pelo aparecimento de lesões com pus) ou piora da psoríase (doença inflamatória crônica da pele), reações ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos.

Outras reações adversas

Comum:

Perda de peso e astenia (fraqueza).

Incomum:

Hipopotassemia (redução dos níveis de potássio no sangue).

Pode ocorrer hiperlipidemia (concentrações elevadas de gordura no sangue) leve. As concentrações de ácido úrico geralmente diminuem devido ao efeito uricosúrico.

Outras observações laboratoriais encontradas cuja relevância clínica não foi estabelecida, foram: pequenos aumentos das taxas de LDH (lactato desidrogenase) e creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.

Foram reportados alguns casos de tenossinovites (quando tendão do corpo, após atrito com alguma estrutura, fica inflamado) e ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida; no entanto, não foi possível estabelecer uma relação causal entre o fármaco e os casos citados.

Pequena diminuição (reversível), na concentração de espermatozoide, contagem total de espermatozoide e na motilidade progressiva rápida, não podem ser excluídas.

O risco de malignidade, particularmente distúrbios linfoproliferativos (doenças que afetam a forma das células do sangue), também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos imunossupressores.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez e amamentação

Devido ao risco de malformação fetal, a existência de gravidez deve ser excluída antes do início e durante o tratamento com leflunomida e como precaução em até 2 anos após o seu término. Leflunomida é estritamente contraindicado durante a gravidez ou em mulheres em idade fértil que não estejam fazendo uso de nenhum método contraceptivo efetivo, e enquanto a concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726), forem superiores a 0,02mg/L. Informe ao seu médico qualquer suspeita de gravidez (como por exemplo, atraso na menstruação) durante o tratamento ou até 2 anos após o uso de leflunomida. Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos da gravidez. A rápida diminuição da concentração sanguínea do fármaco, através do procedimento de eliminação descrito abaixo, pode reduzir os riscos para o feto com relação ao leflunomida, se o procedimento for realizado logo após a constatação do atraso menstrual.

Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e que queiram engravidar, recomenda-se a adoção de um dos procedimentos de eliminação do fármaco, descritos abaixo:

• Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8g de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante 11 dias ou;
• Após a suspensão do tratamento, administrar 50g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.

Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de necessidade de redução rápida da concentração plasmática do fármaco.

Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco deve ser inferior a 0,02mg/L (0,02μg/mL) e deve ser confirmada através de 2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.

Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco inferiores a 0,02mg/L podem ser consideradas de risco mínimo.

Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem ser necessários até 2 anos para que se alcance valores de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02mg/L devido às variações individuais nas taxas de depuração do fármaco.

Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os níveis do fármaco estão inferiores a 0,02mg/L.

Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de contracepção confiável, os procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como medida profilática.

A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do fármaco com colestiramina ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos alternativos.

Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação fetal e outros resultados adversos na gravidez que ocorre em mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o tratamento com leflunomida, por qualquer período de tempo no primeiro trimestre da gravidez.

Amamentação

Leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é recomendado que lactantes amamentam seus filhos durante o tratamento com leflunomida. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia de leflunomida na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto o seu uso em pacientes menores de 18 anos de idade não é recomendado.

Leflunomida não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há informações relevantes sobre os efeitos de leflunomida na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Apresentações

Comprimido revestido de 20 mg:

Embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de Reumian contém:

20mg Leflunomida.

Excipientes: lactose monoidratada, amido, povidona, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânnio, óxido férrico amarelo.

Sintomas

Foram relatados casos de superdosagem crônica em pacientes sob tratamento com leflunomida, com doses diárias 5 vezes superiores à dose diária recomendada e relatos de superdosagem aguda em adultos e crianças. Não houve eventos adversos relatados na maioria dos casos de superdosagem. Os eventos adversos foram consistentes com o perfil de segurança para leflunomida. Os eventos adversos mais frequentemente observados foram diarreia, dor abdominal, leucopenia, anemia e elevação nos testes de função hepática.

Procedimento em caso de superdosagem

Caso ocorra superdosagem ou toxicidade relevante, recomenda-se a administração de colestiramina ou carvão ativado para acelerar a eliminação da leflunomida. A administração de colestiramina por via oral, na dose de 8g, três vezes ao dia, durante 24 horas a três voluntários saudáveis, diminuiu os níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) em aproximadamente 40% nas primeiras 24 horas e em 49% a 65% em 48 horas. A administração de carvão ativado (em suspensão) por via oral ou através de uma sonda nasogástrica (50g a cada 6 horas durante 24 horas) demonstrou reduzir as concentrações plasmáticas do metabólito ativo em 37% após 24 horas e em 48% em 48 horas.

Estes procedimentos de eliminação podem ser repetidos caso seja clinicamente necessário.

Estudos, tanto com hemodiálise quanto com diálise indicaram que o metabólito primário de leflunomida, não é dialisável.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixa dosagem, tais tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com Leflunomida.

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de Leflunomida e substâncias hepatotóxicas (incluindo álcool), hematotóxicas ou imunossupressoras. Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da administração de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo.

Metotrexato

Em um pequeno estudo (n = 30) em pacientes com artrite reumatoide com coadministração de leflunomida (10 a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana), observou-se elevação de 2 a 3 vezes nas enzimas hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em dois pacientes mantendo-se a administração dos dois fármacos e em três pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas hepáticas em outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário um período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a fase inicial da substituição de leflunomida para metotrexato.

Vacinas

Não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança de vacinações durante o tratamento com leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A meia-vida prolongada da leflunomida deve ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a interrupção da leflunomida.

Varfarina

Foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina, quando leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com A771726 em um estudo de farmacologia clínica. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional).

Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida

Estudos de inibição in vitro em microssomas hepáticos humanos sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 estão envolvidos no metabolismo da leflunomida. Um estudo de interação in vivo com leflunomida e cimetidina (inibidor fraco inespecífico do citocromo P450 (CYP)) não demonstrou interação significativa sobre a exposição do A771726.

A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto que a AUC (área sob a curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve-se considerar o potencial de aumento dos níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo concomitantemente leflunomida e rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática de A771726. O mecanismo parece ser a interrupção do ciclo êntero-hepático e/ou a diálise gastrintestinal do A771726.

Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos

Substratos BCRP (proteína resistente ao câncer de mama)

Apesar de uma interação farmacocinética com um substrato BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o A771726 , não foi demonstrada interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por semana) em 12 pacientes.

Estudos de interação in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e contraceptivos orais trifásicos.

Em um estudo, no qual a leflunomida foi administrada juntamente a um contraceptivo oral trifásico contendo 30 µg de etinilestradiol a voluntárias saudáveis, não houve redução da atividade do contraceptivo e a farmacocinética do A771726 esteve dentro dos valores previstos. Uma interação farmacocinética com contraceptivos orais foi observada com A771726.

Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (principal metabólito ativo da leflunomida).

Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a leflunomida em doses recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em pacientes tratados com leflunomida:

Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8)

Houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (1,7 e 2,4 vezes, respectivamente) da repaglinida, após administração de doses repetidas de A771726, sugerindo que o A771726 é um inibidor de CYP2C8 "in vitro”. Portanto, uma vez que pode ter maior exposição, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2)

Doses repetidas de A771726 diminuíram as médias de Cmax e AUC da cafeína (substrato CYP1A2) em 18% e 55%, respectivamente, sugerindo que o A771726 pode ser um indutor fraco do CYP1A2 in vivo. Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3)

Houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (1,43 e 1,54 vezes, respectivamente) do cefaclor, doses repetidas seguidas de A771726 sugerem que o A771726 é um inibidor do OAT3 “in vitro”. Portanto, recomenda-se cautela quando coadministrada com substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3)

Houve um aumento nas médias de Cmax e AUC (2.65 e 2,51 vezes, respectivamente) da rosuvastatina, após doses repetidas de A771726. No entanto, não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG-CoA redutase. Se utilizados em conjunto, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg uma vez por dia. Para outros substratos da BCRP (por exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e deve ser considerada a redução da dose destes medicamentos.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel)

Houve um aumento nas médias de Cmax e AUC_0-24 (1,58 e 1,54 vezes, respectivamente) do etinilestradiol e Cmax e AUC_0-24 (1,33 e 1,41 vezes, respectivamente) do levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se espere que afete negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, deve-se considerar o tipo de tratamento contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina

Doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-varfarina, indicando que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25 % no pico da razão normalizada internacional (RNI) foi observada quando A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com a varfarina isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI.

A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas (por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato) não foi adequadamente estudada.

A absorção da leflunomida pelo sistema gastrointestinal não é afetada quando administrada com alimentos.

Resultados de Eficácia

---

Artrite Reumatoide

A eficácia de Leflunomida no tratamento da artrite reumatoide (AR) foi demonstrada em três estudos clínicos controlados mostrando redução dos sinais e sintomas e inibição dos danos estruturais. Em dois destes três estudos clínicos controlados, a eficácia também foi demonstrada na melhora da função física.

Em todos os estudos de monoterapia com Leflunomida, uma dose inicial de ataque de 100 mg/dia por três dias só foi utilizada seguida de 20 mg por dia, após estes três primeiros dias de dose de ataque.

US301

O estudo US301, um estudo placebo-controlado de 2 anos, randomizou 482 pacientes com AR ativa com pelo menos 6 meses de duração para receber 20 mg/dia de leflunomida (n = 182), 7,5 mg/semana de metotrexato aumentando para 15 mg/semana (n = 182) ou placebo (n = 118). Todos os pacientes receberam 1 mg de folato duas vezes ao dia. A análise primária foi realizada após 52 semanas com tratamento cego até 104 semanas.

De maneira geral, 235 dos 508 pacientes randomizados (482 na análise primária de dados e mais 26 pacientes adicionais), continuaram o tratamento duplo-cego por mais 12 meses (98 recebendo leflunomida, 101 recebendo metotrexato e 36 recebendo placebo). A dose de leflunomida continuou com 20 mg/dia e a dose de metotrexato poderia ser aumentada até um máximo de 20 mg/semana. No total, 190 pacientes (83 recebendo leflunomida, 80 recebendo metotrexato e 27 recebendo placebo) completaram os dois anos de tratamento duplo-cego.

MN301/303/305

O estudo MN301, um estudo placebo-controlado, randomizou 358 pacientes com AR ativa para receber 20 mg/dia de leflunomida (n = 133), 2,0 g/dia de sulfassalazina (n = 133) ou placebo (n = 92). A duração do tratamento foi de 24 semanas. Uma extensão do estudo foi uma continuação opcional do estudo MN301, sem o grupo placebo, resultando em uma comparação de 12 meses de leflunomida e sulfassalazina (estudo MN303).

Dos 168 pacientes que completaram 12 meses de tratamento nos estudos MN301 e MN303, 146 pacientes (87%) entraram em um estudo de extensão de 1 ano sem o grupo placebo, de tratamento ativo duplo-cego (MN305: 60 recebendo leflunomida, 60 recebendo sulfassalazina e 26 recebendo placebo/sulfassalazina). Os pacientes continuaram com a mesma dose diária de leflunomida ou sulfassalazina que eles estavam tomando quando eles completaram os estudos MN301/303. Um total de 121 pacientes (53 recebendo leflunomida, 47 recebendo sulfassalazina e 21 recebendo placebo/sulfassalazina) completou os dois anos de tratamento duplo-cego.

MN302/304

O estudo MN302, um estudo controlado ativo sem o grupo placebo, randomizou 999 pacientes com AR ativa para receber 20 mg/dia de leflunomida (n = 501) ou 7,5 mg/semana de metotrexato aumentando para 15 mg/semana (n = 498). O suplemento de folato foi usado em 10% dos pacientes. A duração do tratamento foi de 52 semanas.

Dos 736 pacientes que completaram as 52 semanas de tratamento no estudo MN302, 612 (83%) entraram no estudo de extensão de 1 ano duplo-cego MN304 (292 recebendo leflunomida, 320 recebendo metotrexato). Os pacientes continuaram recebendo a mesma dose diária de leflunomida ou metotrexato que eles estavam recebendo quando completavam o estudo MN302. Quinhentos e trinta e três pacientes (256 recebendo leflunomida, 277 recebendo metotrexato) completaram os 2 anos de tratamento duplo-cego.

Sinais e Sintomas da Artrite Reumatoide

O alívio dos sinais e sintomas foi avaliado utilizando-se o Índice de Respondedores ACR20 do American College of Rheumatology, composto de medições clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatoide. Um “Respondedor ACR20” é um paciente que apresentou uma melhora ≥ 20%, tanto na contagem de articulações tumefactas como na contagem de articulações dolorosas, além de uma melhora em 3 dos 5 seguintes critérios: avaliação global realizada pelo médico, avaliação global realizada pelo paciente, medição da habilidade funcional [Modified Health Assessment Questionnaire (MHAQ)], Escala Visual Analógica de dor e taxa de sedimentação eritrócitária ou proteína C-reativa. Um “Respondedor ACR20 no Desfecho” é um paciente que completou o estudo e foi um “Respondedor ACR20” ao final do estudo.

As taxas do Respondedor ACR20 no desfecho são apresentadas na Figura 1. Estatisticamente, o tratamento com Leflunomida foi significativamente superior ao placebo na redução dos sinais e sintomas da AR, segundo a análise de eficácia primária, Respondedor ACR20 no desfecho, nos estudos US301 (desfecho primário de 12 meses) e MN301 (desfecho de 6 meses). As taxas do Respondedor ACR20 no desfecho com tratamento com Leflunomida foram consistentes ao longo dos estudos de 6 e 12 meses (41 – 49%). Não foram demonstradas diferenças consistentes entre leflunomida e metotrexato, ou entre leflunomida e sulfassalazina. O efeito do tratamento com Leflunomida mostrou-se evidente após 1 mês, estabilizando-se entre os meses 3 – 6 e continuando ao longo do tratamento, conforme apresentado na Figura 2.

Figura 1

-	Comparações	Intervalo de Confiança	Valor p
US301	Leflunomida vs. Placebo	(12, 32)	< 0,0001
	Metotrexato vs. Placebo	(8, 30)	< 0,0001
	Leflunomida vs. Metotrexato	(-4, 16)	NS
MN301	Leflunomida vs. Placebo	(7, 33)	0,0026
	Sulfassalazina vs. Placebo	(4, 29)	0,0121
	Leflunomida vs. Sulfassalazina	(-8, 16)	NS
MN302	Leflunomida vs. Metotrexato	(-19, -7)	< 0,0001

Figura 2

*Última observação realizada.

Os Respondedores ACR50 e ACR70 são definidos de maneira análoga ao Respondedor ACR20, mas utilizam melhoras de 50% ou 70%, respectivamente (Tabela 1). A alteração média dos componentes individuais do Índice de Respondedores ACR é apresentada na Tabela 2.

Tabela 1. Resumo das Taxas de Resposta ACR*

Grupo de Estudo e Tratamento	ACR20	ACR50	ACR70
Estudos Placebo-Controlados
US301 (12 meses)
Leflunomida (n=178)†	52,2‡	34,3‡	20,2‡
Placebo (n=118)†	26,3	7,6	4,2
Metotrexato (n=180)†	45,6	22,8	9,4
MN301 (6 meses)
Leflunomida (n=130)†	54,6‡	33,1‡	10,0§
Placebo (n=91)†	28,6	14,3	2,2
Sulfassalazina (n=132)†	56,8	30,3	7,6
Estudos sem grupo placebo
MN302 (12 meses)
Leflunomida (n=495)†	51,1	31,1	9,9
Metotrexato (n=489)†	65,2	43,8	16,4

*Análise por intenção de tratamento (ITT) utilizando a técnica da Última Observação Realizada (LOCF), para pacientes que interromperam o tratamento precocemente.
^† N é o número de pacientes ITT para os quais havia dados adequados disponíveis para cálculo das taxas indicadas.
^‡ p > 0,001 leflunomida vs. placebo. 
^§ p > 0,02 leflunomida vs. placebo.

A Tabela 2 apresenta os resultados dos componentes dos critérios de resposta ACR para os estudos US301, MN301 e MN302. O tratamento com Leflunomida foi significativamente superior ao placebo em todos os componentes dos critérios de resposta ACR nos estudos US301 e MN301. Além disso, o tratamento com Leflunomida foi significativamente superior ao placebo na melhora da rigidez matinal, um indicador da atividade de AR, não incluída nos critérios de resposta ACR. Não foram demonstradas diferenças consistentes entre o tratamento com Leflunomida e os comparadores ativos.

Tabela 2. Alteração Média nos Componentes do Índice de Respondedores ACR*:

Componentes	Estudos Placebo-Controlados						Estudo Não-Placebo Controlado
---	US301 (12 meses)			MN301 - Não-EUA (6 meses)			MN302 - Não-EUA (12 meses)
---	Leflunomida	Metotrexato	Placebo	Leflunomida	Sulfassalazina	Placebo	Leflunomida	Metotrexato
Contagem de articulação dolorosa1	-7,7	-6,6	-3,0	-9,7	-8,1	-4,3	-8,3	-9,7
Contagem de articulação tumefacta1	-5,7	-5,4	-2,9	-7,2	-6,2	-3,4	-6,8	-9,0
Avaliação global do paciente2	-2,1	-1,5	0,1	-2,8	-2,6	-0,9	-2,3	-3,0
Avaliação global do médico2	-2,8	-2,4	-1,0	-2,7	-2,5	-0,8	-2,3	-3,1
Função física /desabilidade (MHAQ/HAQ)	-0,29	-0,15	0,07	-0,50	-0,29	-0,04	-0,37	-0,44
Intensidade da dor2	-2,2	-1,7	-0,5	-2,7	-2,0	-0,9	-2,1	-2,9
Taxa de sedimentação eritrocitária	-6,26	-6,48	2,56	-7,48	-16,56	3,44	-10,12	-22,18
Proteína C-reativa	-0,62	-0,50	0,47	-2,26	-1,19	0,16	-1,86	-2,45
Não incluído no Índice de Respondedores ACR
Rigidez matinal (min)	-101,4	-88,7	14,7	-93,0	-42,4	-6,8	-63,7	-86,6

* Última observação realizada; Alterações negativas indicam melhoras.
¹ Com base na contagem de 28 articulações.
² Escala Visual Analógica: 0 = Melhor; 10 = Pior.

Manutenção do efeito

Após completar 12 meses de tratamento, os pacientes que continuaram o tratamento do estudo foram avaliados por 12 meses adicionais, em tratamento duplo-cego (período total de 2 anos de tratamento) nos estudos US301, MN305 e MN304. As taxas de Respondedores ACR nos 12 meses foram mantidas ao longo de 2 anos na maioria dos pacientes que continuaram com um segundo ano de tratamento. A melhora a partir do baseline nos componentes individuais dos critérios de resposta ACR também foi mantida na maioria dos pacientes durante o segundo ano do tratamento com Leflunomida , em todos os três estudos.

Inibição do dano estrutural

A inibição do dano estrutural comparada ao controle foi avaliada através do Escore Sharp, um escore composto de erosões ao raio-X e redução do espaço articular, nas mãos/pulsos e frente dos pés.

A alteração na progressão da doença estrutural, a partir da linha basal até o desfecho, conforme medida pelo escore Sharp de raio-X, é apresentada na Figura 3. Estatisticamente, o estudo com Leflunomida foi significativamente superior ao placebo na inibição da progressão da doença pelo escore de Sharp. Não foram demonstradas diferenças consistentes entre a leflunomida e o metotrexato, ou entre a leflunomida e a sulfassalazina.

Figure 3

L = leflunomida.
M = metotrexato. 
S = sulfassalazina. 
P = placebo.

Comparações		Intervalo de Confiança 95%	Valor p
US301	Leflunomida vs. Placebo	(-4,0 , -1,1)	0,0007
	Metotrexato vs. Placebo	(-2,6 , -0,2)	0,0196
	Leflunomida vs. Metotrexato	(-2,3 , 0,0)	0,0499
MN301	Leflunomida vs. Placebo	(-6,2 , -1,8)	0,0004
	Sulfassalazina vs. Placebo	(-6,9 , 0,0)	0,0484
	Leflunomida vs. Sulfassalazina	(-3,3 , 1,2)	NS
MN302	Leflunomida vs. Metotrexato	(-2,2 , 7,4)	NS

Melhora na função física

A melhora na função física foi avaliada utilizando-se o Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) e o Formulário resumido de resultados médicos (SF-36). O questionário HAQ avalia a função física de um paciente e o grau de desabilidade. A alteração média na habilidade funcional, a partir da linha basal, medida pelo Índice de Desabilidade HAQ (HAQ DI), nos estudos placebo e ativo controlado de 6 e 12 meses é apresentada na Figura 4. Estatisticamente, o tratamento com Leflunomida foi significativamente superior ao placebo na melhora da função física. A superioridade em relação ao placebo foi demonstrada consistentemente em todas as oito subescalas HAQ D1 (ações de vestir, levantar-se, comer, andar, higiene, extensão do braço, ato de segurar e atividades) em ambos os estudos placebo-controlados.

O Formulário resumido de resultados médicos (SF-36), um questionário genérico de qualidade de vida relacionada à saúde, trata de maneira adicional a função física. No estudo US301, no mês 12, o tratamento com Leflunomida apresentou melhoras estatisticamente significante em comparação ao placebo no escore do sumário do componente físico (PCS).

Figura 4

L = leflunomida.
M = metotrexato. 
S = sulfassalazina. 
P = placebo.

Comparações		Intervalo de Confiança 95%	Valor p
US301	Leflunomida vs. Placebo	(-0,58 , -0,29)	0,0001
	Leflunomida vs. Metotrexato	(-0,34 , -0,07)	0,0026
MN301	Leflunomida vs. Placebo	(-0,67 , -0,36)	< 0,0001
	Leflunomida vs. Sulfassalazina	(-0,33 , -0,03)	0,0163
MN302	Leflunomida vs. Metotrexato	(0,01 , 0,16)	0,0221

Manutenção do efeito

A melhora na função física demonstrada nos meses 6 e 12 foi mantida por dois anos. Nos pacientes que continuaram a terapia por um segundo ano, essa melhora na função física, medida pelo HAQ e SF-36 (PCS), foi mantida.

Artrite Psoriática

Pacientes adultos com Artrite Psoriática (PsA) foram randomizados para receber leflunomida ou placebo. A duração do tratamento foi de 6 meses, com dose de 100 mg/dia de leflunomida por três dias, seguida de 20 mg/dia no período restante.

No grupo da leflunomida, dos pacientes totalmente analisáveis (n=186), 59,0% apresentaram uma melhora nos Critérios de Resposta ao Tratamento de Artrite Psoriática (PsARC), tratando-se do desfecho primário, comparada a 29,7% no grupo recebendo placebo (p<0,0001). O PsARC é uma medida que combina uma avaliação global realizada pelo médico, uma autoavaliação global realizada pelo paciente, um escore de articulação dolorosa e um escore de articulação tumefacta. A melhora no PsARC é definida como uma diminuição ≥ 30% nos escores de articulações e ≥1 ponto nas avaliações globais. Para ser considerado um respondedor, o paciente deveria apresentar uma melhora em pelo menos duas das medidas relacionadas acima, sendo uma delas de escore de articulação dolorosa ou tumefacta, e não apresentar piora em nenhuma das quatro medidas.

Tabela 3: Alteração Média nos Componentes do Índice de Respondedores PsARC*

Componentes	Estudo placebo-controlado (6 meses)
---	Leflunomida (n=95)	Placebo (n=91)	Valores de p
Escore de articulação dolorosa*	-9,1	-4,6	0,0022
Escore de articulação tumefacta*	-6,8	-4,2	0,0013
Avaliação global do médico – com melhora em pelo menos uma categoria1	52,6%	34,1%	< 0,0001
Auto-avaliação global do paciente – com melhora em pelo menos uma categoria1	31,6%	30,8%	0,0036

* Alterações negativas indicam melhoras.
¹ escala Likert de 5 pontos: 1 = Muito bom; 5 = Muito pobre.

Alterações no Índice de Área e Severidade da Psoríase (PASI) refletem alterações na extensão e severidade das lesões de psoríase, julgadas por eritema, descamação e infiltração. A leflunomida resultou em uma melhora significativa nos escores PASI ao longo das 24 semanas do estudo, em comparação ao grupo placebo, com uma melhora média (± DP) de 22,4% (± 51,6%) no grupo da leflunomida, comparada à uma deterioração de 2,2% (± 70,4%) no grupo recebendo placebo (p=0,0030). Em comparação com o grupo placebo, uma proporção significativamente maior de pacientes do grupo recebendo leflunomida apresentou uma redução ≥50% nos escores PASI (PASI 50; 18,9% vs. 30,4%; p=0,050) e uma redução ≥75% nos escores PASI a partir da linha basal (PASI 75; 7,8% vs. 17,4%; p=0,048).

Os eventos adversos observados no estudo clínico realizado em pacientes PsA foram comparáveis aos eventos adversos observados nos estudos clínicos realizados em pacientes com Artrite Reumatoide.

Exposição durante a gravidez

A leflunomida não deve ser utilizada em gestantes ou em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando um método contraceptivo confiável durante o tratamento com leflunomida. A possibilidade de gravidez deve ser descartada antes do início do tratamento com leflunomida. Caso exista qualquer razão de suspeita de gravidez, as pacientes devem ser aconselhadas a notificar seus médicos para realizar um teste de gravidez e, se positivo, discutir os riscos relacionados com o resultado da gravidez. Os procedimentos de eliminação do fármaco para reduzir rapidamente o nível sanguíneo do metabólito ativo da leflunomida podem reduzir o risco ao feto.

Um estudo prospectivo do resultado da gravidez foi conduzido pela Organização dos Especialistas em Informação Teratológica (OTIS) para estimar o risco de defeitos de nascença e outros resultados adversos da gravidez em decorrência da exposição inadvertida à leflunomida no primeiro trimestre da gravidez. As gestantes foram incluídas em um de três grupos: mulheres com diagnóstico de artrite reumatoide que tomaram pelo menos uma dose de leflunomida (n=64), um grupo de comparação com a mesma patologia sem a exposição à leflunomida durante a gravidez (n=108) ou um grupo de comparação de gestantes saudáveis (n=78). A exposição inadvertida de leflunomida durante o primeiro trimestre da gravidez seguido de descontinuação do tratamento com o fármaco, mais um procedimento de “washout” com colestiramina resultou em grandes defeitos estruturais em 5,4% dos nascidos vivos comparado com os dois grupos comparativos (4,2% no grupo de comparação com a mesma patologia e 4,2% no grupo das gestantes saudáveis).

O resultado deste estudo, que foi descontinuado prematuramente devido a uma declinação no recrutamento, não altera a contraindicação inicial do uso de leflunomida durante a gravidez. Em particular, o estudo não lidou com possíveis riscos associados com o uso da leflunomida durante o período completo de desenvolvimento embrionário, uma vez que todos os indivíduos do grupo exposto à leflunomida descontinuaram a medicação após a identificação da gravidez. Aproximadamente todas foram submetidas a pelo menos um procedimento de eliminação do fármaco e a maioria das pacientes não foram expostas a leflunomida por um período maior que três semanas após a concepção.

Estudos pós-comercialização

Um estudo multicêntrico, randomizado e controlado avaliou a taxa de resposta de eficácia clínica em pacientes virgens de tratamento com DMARD (n = 121) com início de AR tratado com leflunomida, usando o critério de ACR20 avaliado em três meses como desfecho primário em grupos de tratamento posológico de dose inicial (com e sem dose de ataque).

Durante o período duplo-cego inicial de três dias, dois grupos paralelos receberam 20 mg ou 100 mg de leflunomida com placebo correspondente. O período inicial foi seguido por um período aberto de manutenção de três meses, durante o qual ambos os grupos receberam leflunomida 20 mg ao dia. A eficácia da leflunomida foi confirmada neste estudo, mas nenhum benefício adicional foi observado na população estudada com o uso da dose de ataque. No final do estudo, a taxa de resposta ACR20 foi 58,5% no grupo com a dose de ataque, contra 77,8% no grupo sem dose de ataque (p = 0,025). Para as variáveis secundárias analisadas (ACR50, ACR70, DAS28) não foram observadas diferenças significativas entre os dois grupos de tratamento em um limite de probabilidade de 0,05. Uma resposta clínica foi observada durante o primeiro mês de tratamento em mais da metade dos pacientes, sem diferença significativa em 30 dias, entre os grupos de tratamento para todos os critérios de eficácia. Os dados de segurança obtidos a partir dos dois grupos de tratamento foram consistentes com o conhecido perfil de segurança de leflunomida, no entanto, a incidência de eventos adversos gastrointestinais e o aumento das enzimas hepáticas tende a ser maior em pacientes recebendo a dose de ataque de 100 mg leflunomida.

Referências Bibliográficas

Strand V, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med. 1999 Nov;159(21):2542-50.
Smolen JS, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 1999 Jan;353(9149):259-66.
Emery P, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000 Jun;39(6):655-65.
Smolen JS, et al. A randomized, double-blind study of leflunomide vs sulfasalazine in rheumatoid arthritis 1-year update. Ann Rheum Dis. 1999; 58(Abstr Suppl): 103. Abs: 397.
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Cohen S, et al. Two-year treatment of active rheumatoid arthritis (RA) with leflunomide (LEF) compared with placebo (PL) or methotrexate (MTX). Arthritis Rheum. 1999; 42(9 Suppl): S271. Abs: 1201.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Farmacologia humana

A leflunomida é um agente antirreumático com propriedades antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e reduzir o progresso da destruição das articulações na artrite reumatoide ativa. Nos estudos realizados, a maioria dos pacientes estava utilizando concomitantemente AINEs ou baixas doses de corticosteroides.

Farmacologia animal

Em modelos animais, a leflunomida demonstrou ser efetiva em artrites, outras doenças autoimunes e transplantes. A leflunomida possui características imunomoduladoras/imunossupressoras, age como agente antiproliferativo e apresenta propriedades anti-inflamatórias.

“In vivo”, a leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726), que é ativo “in vitro” e se presume ser o responsável por toda a ação farmacológica do Leflunomida.

Em modelos animais de doenças autoimunes, a leflunomida apresentou os melhores efeitos protetores quando administrada logo na fase inicial da doença. Em modelos animais de rejeição a órgãos transplantados e doença crônica enxerto versus hospedeiro, a leflunomida prolongou o tempo de rejeição ou até mesmo reverteu reações de rejeição já instaladas. Além disso, a leflunomida demonstrou atividades anti-inflamatórias, ainda que com atividades analgésica e antipirética fracas ou ausentes. Em um modelo de septicemia experimental, a leflunomida não alterou a resistência de camundongos à infecção por bactérias patogênicas.

Mecanismo de Ação

O A771726, metabólito ativo da leflunomida, reduz a progressão das células-alvo atuando em diferentes fases do ciclo celular.

“In vitro”, após a estimulação da mitose, o metabólito ativo A771726 inibe a proliferação de células T e a síntese de DNA. O metabólito ativo inibe também a proliferação estimulada por mitose de células mononucleadas de sangue periférico humano e a proliferação de linhagens de células humanas e murinas de forma dose-dependente.

Esta atividade antiproliferativa é revertida pela adição de uridina na cultura celular, indicando que o A771726 age na biosíntese de pirimidina. Estudos de ligação utilizando substâncias radiomarcadas demonstraram que o metabólito ativo se liga e inibe a enzima humana di-hidroorotato desidrogenase (DHODH).

Em conjunto, estes dados sugerem que “in vivo”, as concentrações plasmáticas alcançáveis em pacientes recebendo a leflunomida podem inibir a síntese "de novo" de pirimidina em linfócitos e outras células com alta velocidade de divisão.

Além disso, foi relatado que o A771726 é capaz de inibir a enzima tirosina quinase, “in vitro” e “in vivo”. A atividade “in vitro” não parece ser mediada diretamente através de inibição enzimática, ocorrendo somente em concentrações bem mais altas do que as necessárias para a inibição da di-hidroorotato desidrogenase.

Propriedades Farmacocinéticas

A leflunomida é rapidamente convertida no seu metabólito ativo (A771726), através de metabolismo de primeira passagem na parede intestinal e fígado. Não foi detectada leflunomida inalterada no plasma, urina ou fezes em um estudo realizado com leflunomida radiomarcada com C14, em três voluntários saudáveis. Em outros estudos, as concentrações de leflunomida inalterada detectadas no plasma foram raramente detectadas, na ordem de ng/mL. O único metabólito plasmático radiomarcado detectado foi o A771726. Este metabólito é responsável por praticamente toda a atividade “in vivo” de Leflunomida .

Absorção

Os dados de excreção gerados através de estudos com C¹⁴ indicaram que pelo menos cerca de 82 a 95% da dose é absorvida. O tempo para atingir o pico de concentração plasmática do A771726 é muito variável. Os picos plasmáticos podem ocorrer entre 1 e 24 horas após administração única.

A leflunomida pode ser administrada com alimentos, uma vez que a extensão da absorção é comparável tanto nos estados de jejum ou pós-alimentação.

Devido à longa meia-vida do metabólito ativo (aproximadamente 2 semanas), uma dose de ataque de 100 mg, durante 3 dias, foi utilizada nos estudos clínicos para facilitar a rápida obtenção do estado de equilíbrio do A771726. Estima-se que, sem o recurso da dose de ataque, seriam necessários aproximadamente 2 meses de administração de Leflunomida para atingir o estado de equilíbrio. Em estudos que utilizaram doses múltiplas de leflunomida em pacientes com artrite reumatoide, os parâmetros farmacocinéticos do A771726 permaneceram lineares dentro da faixa de variação de dose de 5 a 25 mg. Nestes estudos, o efeito clínico foi estreitamente relacionado à concentração plasmática do A771726 e às doses diárias de leflunomida. Na dose de 20 mg/dia, a concentração plasmática média do A771726 no estado de equilíbrio é de aproximadamente 35 µg/mL. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio acumulam aproximadamente 33 a 35 vezes mais metabólito ativo quando comparado à administração de dose única.

Distribuição

Em humanos, o A771726 é extensivamente ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A fração não ligada corresponde a aproximadamente 0,62%.

A ligação do A771726 varia linearmente conforme a concentração terapêutica, apresentando-se levemente reduzida e mais instável no plasma de pacientes com artrite reumatoide ou insuficiência renal crônica.

A ampla ligação do A771726 às proteínas plasmáticas pode levar ao deslocamento de outros medicamentos altamente ligados a estas proteínas. Entretanto, estudos "in vitro" de interação de ligação às proteínas plasmáticas com varfarina em concentrações clinicamente relevantes, não demonstraram nenhuma interação entre a varfarina e o A771726. Estudos similares demonstraram que o ibuprofeno e o diclofenaco não foram capazes de deslocar o A771726 das proteínas plasmáticas, enquanto que a fração não ligada do metabólito ativo aumentou cerca de 2 a 3 vezes na presença de tolbutamida. O A771726 foi capaz de deslocar tanto o ibuprofeno quanto o diclofenaco e a tolbutamida, porém a fração não ligada destes fármacos aumentou apenas de 10 a 50%. Não existem indicações da relevância clínica destes efeitos. O A771726 tem um volume aparente de distribuição baixo (aproximadamente 11L), o que é consistente com sua extensiva ligação às proteínas plasmáticas. Não existe absorção diferenciada pelos eritrócitos.

Metabolismo

A leflunomida é metabolizada ao metabólito ativo primário (A771726) e vários outros metabólitos secundários, incluindo TFMA (4-trifluormetilanilina). A biotransformação metabólica da leflunomida em A771726 e o metabolismo subsequente do A771726 não são controlados por uma única enzima e demonstraram ocorrer em frações celulares microssomais e citossólicas. Estudos de interações utilizando cimetidina (inibidor inespecífico do citocromo P450) e rifampicina (indutor inespecífico do citocromo P450) demonstraram que “in vivo”, estes sistemas enzimáticos estão envolvidos na metabolização da leflunomida somente numa pequena extensão.

Eliminação

A eliminação do metabólito ativo é lenta e caracterizada por um “clearance” aparente de cerca de 31 mL/h. A meia-vida de eliminação nos pacientes é de aproximadamente 2 semanas. Após a administração de uma dose radiomarcada de leflunomida, radioatividade foi excretada igualmente nas fezes, provavelmente devido à eliminação biliar, e na urina. O A771726 continuou sendo detectado na urina e nas fezes até 36 dias após administração única. Os principais metabólitos urinários foram glucoronídeos derivados da leflunomida (principalmente nas amostras coletadas no período de 0 a 24 horas) e um derivado do ácido oxanílico do metabólito ativo. O principal componente fecal foi o A771726.

Foi demonstrado no homem que a administração de uma suspensão oral de carvão ativado ou colestiramina leva a um aumento rápido e significativo da taxa de eliminação do A771726 e consequentemente redução das suas concentrações plasmáticas.

Este fato parece ser explicado pelo mecanismo de diálise gastrointestinal e/ou pela interrupção da reciclagem êntero-hepática.

Parâmetros farmacocinéticos na insuficiência renal

A leflunomida foi administrada em dose única oral de 100 mg a três pacientes em hemodiálise e três pacientes em diálise peritoneal contínua.

A farmacocinética do A771726 em pacientes em CAPD (diálise peritoneal contínua) pareceu ser similar à encontrada em voluntários saudáveis. Uma eliminação mais rápida do A771726 foi observada em pacientes sob hemodiálise, a qual não foi em decorrência da extração do fármaco no dialisado, mas sim devido ao deslocamento da ligação à proteína. Análise cinética da população total desses 6 pacientes demonstrou que, embora o “clearance” do A771726 esteja aumentado em aproximadamente 2 vezes, a meia-vida terminal de eliminação é similar àquela encontrada em indivíduos saudáveis, visto que o volume de distribuição também está aumentado.

Parâmetros farmacocinéticos na insuficiência hepática

Não existem dados disponíveis sobre o tratamento de pacientes com insuficiência hepática. O metabólito ativo A771726 é extensivamente ligado às proteínas plasmáticas e eliminado através de metabolismo hepático e secreção biliar. Estes processos podem ser afetados por alteração hepática.

Influência da idade

A farmacocinética em crianças e adolescentes não foi estudada. Até o momento, os dados farmacocinéticos em idosos (>65 anos) são limitados, mas consistentes com a farmacocinética em pacientes adultos jovens.

Fumantes

A análise farmacocinética de uma população, durante os estudos de Fase III, indicou que os fumantes tiveram 38% de aumento nos valores do “clearance” em relação aos não-fumantes; entretanto, nenhuma diferença na eficácia clínica foi observada entre os fumantes e não-fumantes.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Reumian é um comprimido circular de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0416

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP n° 30.138

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Via Dutra, km 222,2 Guarulhos – SP
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