Bula do Serophene

Serophene^® é indicado para o tratamento da falha ovulatória nas mulheres que desejam engravidar. A ovulação ocorre, mais frequentemente, 6 a 12 dias após a série de tratamento.

Serophene^® é indicado para o tratamento da falha ovulatória (anovulação) em mulheres que desejam engravidar. É indicado somente para pacientes com disfunção ovariana. Entre os diagnósticos associados mais comuns, incluem-se: síndrome do ovário policístico, amenorreia da lactação, amenorreia psicogênica e certos casos de amenorréia secundária de etiologia indeterminada. Como diagnóstico adicional inclui-se a amenorreia pós-contraceptivo oral.

Serophene^® está indicado para o tratamento da anovulação em mulheres inférteis cuidadosamente selecionadas e que desejam engravidar. Nestas pacientes a ovulação ocorrerá em aproximadamente 70% dos casos e (desde que não haja outras causas para a infertilidade nas mulheres ou em seus parceiros) cerca de 30% delas engravidarão. É digno de se notar que os dados de onde estas percentagens foram deduzidas incluíam pacientes que eram solteiras (incluindo algumas que não desejavam engravidar durante o tratamento ou que tinham outros impedimentos em relação à gravidez), além da disfunção ovulatória.

A ovulação ocorre mais frequentemente de 6 a 12 dias após a série de Serophene^®. Desta forma, o coito deve ser programado para coincidir com o tempo previsto para a ovulação.

Embora não haja evidência de “efeito retardado” do Serophene^®, têm sido notados, em algumas pacientes, ciclos ovulatórios espontâneos persistentes após o tratamento.

Ótimos níveis de estrogênio endógeno (avaliados pelo esfregaço vaginal, biópsia endometrial, dosagem de estrogênio urinário ou sangramento em resposta à progesterona), são prognósticos favoráveis ao tratamento com Serophene^®, embora níveis estrogênicos reduzidos nem sempre excluam a possibilidade de sucesso terapêutico. O tratamento com Serophene^® é ineficaz em pacientes nas quais a deficiência pituitária ou ovariana primária impede a possibilidade de estimulação normal. Algumas pacientes anovulatórias que parecem responder ao Serophene^®, mas que realmente não ovularam ou cujas fases luteínicas são tão curtas que a oportunidade concepção é limitada, podem beneficiar-se pelo uso de injeções de gonadotrofina coriônica humana (hCG), acompanhando as séries de Serophene^®, aproximadamente, no tempo previsto de ovulação. Pacientes inférteis com Síndrome do Ovário Policístico que não responderam à recessão cuneiforme dos ovários podem responder ao Serophene^®.

Serophene^® é contraindicado e não deve ser administrado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade ou alergia conhecida ao clomifeno e a qualquer um dos excipientes;
• Durante a gravidez e a lactação;
• Doença hepática;
• Presença de cistos ovarianos não decorrentes de síndrome do ovário policístico;
• Endometriose;
• Câncer dos órgãos genitais;
• Presença de sangramento uterino anormal de origem indeterminada;
• Presença de distúrbio de coagulação do sangue ou tromboflebite;
• Insuficiência ovariana de origem hipergonadotrófica ou por hiperprolactinemia;
• Ocorrência de perturbações visuais durante tratamentos anteriores com clomifeno;
• Descontrole da tireoide ou disfunção adrenal, ou em presença de lesão intracraniana orgânica, tal como tumor da hipófise.

Serophene^® não deve ser administrado durante a gestação. O tratamento deverá ser suspenso imediatamente se ocorrer gravidez.

A dose recomendada para o primeiro ciclo de Serophene^® é de 50 mg (1 comprimido) diariamente, durante 5 dias.

O tratamento pode ter início, a qualquer momento, nas pacientes que não tiveram hemorragia uterina recente; porém quando se planeja provocar hemorragia com progestágenos ou quando ocorre hemorragia espontânea antes do tratamento, a série de Serophene^® deve ser iniciada no 5º dia do ciclo ou ao redor dele.

Quando a ovulação ocorre com esta dosagem não há vantagem em aumentá-la nos ciclos subsequentes de tratamento. Se a ovulação não ocorrer após o primeiro ciclo de Serophene^®, uma nova série de 100 mg pode ser administrada diariamente (2 comprimidos de 50 mg) por 5 dias. Este novo ciclo deve ser iniciado trinta dias após o primeiro ciclo. O aumento da dose acima de 100 mg / dia não deve ser efetuado.

A maioria das pacientes responde durante o primeiro ciclo de tratamento e, caso não ocorra a menstruação ovulatória, essa posologia poderá ser tentada em mais 2 (dois) ciclos consecutivos. Portanto se houver falha na indução após 3 (três) ciclos consecutivos com essa posologia tais tentativas devem ser consideradas suficientes. Nesses casos, quando não ocorrer menstruação, o diagnóstico deve ser reavaliado.

Se a gravidez não ocorrer após 3 (três) respostas ovulatórias ao Serophene^®, tratamento posterior com o medicamento não é geralmente recomendado.

Obs: A recomendação do médico aos parceiros, para o coito programado, é muito importante para se obter bons resultados.

Sintomas visuais

Distúrbios visuais podem acontecer ocasionalmente durante ou logo após tratamento com clomifeno. As pacientes devem ser alertadas que, durante tratamento com Serophene^®, podem ocorrer visão turva e outros sintomas visuais, especialmente sob condições de iluminação variável o que aumenta os riscos de operar máquinas ou dirigir veículos. Recomenda-se que as pacientes evitem dirigir e/ou operar máquinas consideradas perigosas. O significado desses sintomas ainda não foi esclarecido. Se eles ocorrerem, deve-se suspender o tratamento e fazer uma completa avaliação oftalmológica. Nenhuma outra série de Serophene^® deve ser iniciada antes do diagnóstico adequado desses sintomas.

Diagnóstico prévio antes de iniciar o tratamento com Serophene^®

Avaliação e seleção cuidadosa das pacientes, bem como rigorosa atenção para as instruções posológicas, contraindicações e reações adversas, são precauções importantes.

Deve ser realizado um exame pélvico completo antes de se iniciar o tratamento com Serophene^® e o mesmo deve ser repetido antes do início de outra série, pois como Serophene^® estimula os ovários, pode causar, em algumas pacientes, um aumento anormal dos mesmos devido a uma possível superestimulação.

Com exceção das pacientes que apresentam a Síndrome do Ovário Policístico, Serophene^® não deve ser utilizado na presença de cistos ovarianos, uma vez que pode ocorrer um aumento adicional dos ovários.

Uma vez que a incidência de câncer endometrial e de distúrbios ovulatórios aumentam com a idade, deve-se realizar sempre uma biópsia endometrial para excluir a possibilidade dessas causas em cada paciente. Da mesma forma, são necessárias medidas diagnósticas completas se houver presença de hemorragia uterina anormal, antes de iniciar o tratamento.

Exame e acompanhamento da paciente

Antes de se iniciar tratamento com Serophene^®, deve ser realizado exame ginecológico seguido de um acompanhamento adequado.

Estimulação ovariana durante o tratamento com citrato de clomifeno (Serophene^®)

Pacientes portadoras de ovário policístico devem receber as menores doses recomendadas de Serophene^® e o tratamento de mais curta duração para o primeiro ciclo de tratamento, compatíveis com a expectativa de resultados favoráveis.

Deve-se ter em mente que o aumento máximo dos ovários, pode não surgir até vários dias após o término do ciclo terapêutico. As pacientes com queixas de dores pélvicas, após o uso de Serophene^®, devem ser examinadas com cuidado. Se houver aumento ovariano, as séries seguintes de Serophene^® não devem ser administradas, até que os ovários retornem ao tamanho anterior ao tratamento e, para uma próxima série, devem ser administradas doses menores e em tempo mais curto de tratamento.

Um cisto ovariano pode desenvolver-se com clomifeno. É essencial antes de qualquer ciclo de tratamento confirmar a inexistência de cisto de ovário (exceto ovários policísticos).

O aumento ovariano e a formação de cistos, ocasionalmente associados ao tratamento com Serophene^®, regridem espontaneamente dentro de poucos dias ou semanas após a descontinuação do tratamento. A menos que exista indicação cirúrgica para laparotomia, tais aumentos císticos devem receber tratamento conservador.

Síndrome de hiperestimulação ovariana

Existem relatos de ocorrência da síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) em pacientes recebendo tratamento com Serophene^® para indução da ovulação. Em alguns casos, a OHSS ocorreu após utilização da terapia cíclica de Serophene^® ou quando Serophene^® foi utilizado em combinação com gonadotrofinas.

Gravidez múltipla

Nas revisões de estudos mais recentes a incidência de gravidez múltipla aumenta quando a concepção ocorre durante um ciclo no qual Serophene^® foi usado. Entre 1803 casos de gravidez reportados, 90% foram de parto único e 10% de gêmeos. Menos de 1% dos partos reportados foram de trigêmeos ou mais.

Dessas gravidezes múltiplas, 96-99% resultaram em nascimento de bebês vivos. A paciente e seu parceiro devem ser avisados sobre a possibilidade da gestação múltipla e das complicações potenciais associadas ao tratamento com Serophene^®.

Câncer de ovário

Não se sabe se o clomifeno aumenta o risco de câncer de ovário. Como precaução, o clomifeno não deve ser normalmente utilizado por mais de 6 ciclos.

Gravidez e lactação

Serophene^® é contraindicado durante a gravidez e a lactação.

Embora não haja evidências de que Serophene^® tenha efeitos prejudiciais sobre o feto humano, ele não deve ser administrado no caso de suspeita de gravidez ou durante a gestação, pois tais efeitos foram observados em animais, quando empregado em altas doses no animal prenhe.

A fim de se evitar o uso inadvertido de Serophene^® no início de gravidez, a temperatura basal deve ser registrada durante os ciclos de tratamento e a paciente deve ser cuidadosamente observada para se determinar a ocorrência de ovulação. Se a temperatura basal for bifásica e não for seguida de menstruação após o uso de Serophene^®, a paciente deve ser cuidadosamente examinada e deve ser realizado um teste de gravidez.

Antes de qualquer ciclo de tratamento, é essencial confirmar que a paciente não está grávida (confirmação por dosagem β-hCG).

Hepatopatia

Serophene^® não deve ser administrado a pacientes com distúrbio hepático declarado com histórico de disfunção hepática.

Hemorragia uterina anormal

Serophene^® é contraindicado em pacientes com hemorragia uterina anormal, até que se determine a causa do sangramento. É muito importante assegurar-se que lesões neoplásicas não passem despercebidas.

A incidência de gravidez múltipla é aumentada quando a concepção ocorre durante um ciclo em que o produto foi usado.

Pacientes idosas

Como Serophene^® é indicado para a indução de ovulação em mulheres durante o período de reserva ovariana, não deve ser indicado a pacientes idosas.

Atenção: Embora as pesquisas realizadas com este medicamento tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. 

Informe seu médico se está amamentando.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Serophene^®, nas doses recomendadas, é geralmente bem tolerado. As reações adversas são normalmente leves e transitórias, desaparecendo rapidamente após interrupção do tratamento.

A incidência e gravidade das reações adversas tendem a se relacionar com a dose e a duração do tratamento. As reações adversas listadas abaixo são classificadas de acordo com a freqüência de ocorrência na seguinte forma:

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comuns (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000);
• Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Eventos adversos em estudos clínicos

A seguinte frequência de eventos adversos foi relatada em 5.836 pacientes tratados com citrato de clomifeno. Somente os eventos cuja freqüência foi superior a 1% são relatados a seguir.

Distúrbios do Sistema Nervoso Central:

• Comum: cefaleia (1,3%).

Distúrbios visuais:

• Comuns: sintomas visuais (visão turva, clarões, flutuadores oculares, ondulações oculares, queixas visuais não especificadas, fotofobia, diplopia, escotoma, fosfeno) (1,6%).

Distúrbios vasculares:

• Muito comuns: fogachos (10,6%).

Distúrbios gastrointestinais:

• Comuns: náuseas e vômitos (2,1%).

Distúrbios da mama e do sistema reprodutor:

• Muito comum: hipertrofia ovariana (13,8%).
• Comuns: desconforto da mama (2,0%), sangramento uterino anormal (sangramento de escape intermenstrual, menorragia) (1,3%).

Corpo como um todo:

• Comuns: desconforto pélvico-abdominal, distensão, distensão abdominal.

Reações adversas pós-comercialização

Dentre os eventos adversos relatados espontaneamente com Serophene^®, aqueles descritos a seguir, são considerados como tendo uma possível relação causal com o produto. (dados de pós-comercialização).

• Distúrbios visuais: acomodação anormal, visão turva, fotopsia, catarata, dor nos olhos, edema macular, neurite óptica.
• Distúrbios vasculares: tromboflebite.
• Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos, constipação, diarreia, pancreatite aguda.
• Distúrbios do metabolismo e nutrição: hipertrigliceridemia.
• Distúrbios hepáticos: aumento das transaminases.
• Neoplasias: casos raros de câncer de ovário têm sido observadas após tratamento medicamentoso da infertilidade. A infertilidade é um fator de risco primário para câncer de ovário; no entanto, alguns dados epidemiológicos sugerem que o uso prolongado de Serophene^® pode aumentar o risco de tumores do ovário.
• Distúrbios da mama e do sistema reprodutor: endometriose, menstruações mais intensas, hipertrofia do ovário ou cistos.
• Anomalias congênitas e fatais: apesar de casos isolados de anomalias congênitas tenham sido observados após tratamento com Serophene^®, näo foi demonstrado que Serophene^® altere a incidência de malformações congênitas observadas em filhos de mulheres com problemas de fertilidade. Idade materna ou gestações múltiplas são fatores de risco para anomalias fetais ou neonatais.

Os efeitos colaterais mais comuns são:

• Ondas de calor, desconforto abdominal (distensão, timpanismo, dor ou sensibilidade local), aumento dos ovários e visão turva. Embora tais efeitos sejam de natureza leve, devem ser comunicados ao médico responsável.

Ainda podem ocorrer náuseas, vômitos, aumento da tensão nervosa, depressão, fadiga, tonturas, insônia, dores de cabeça, pequenas perdas sanguíneas intermenstruais, dores nos seios, urticária, aumento da frequência urinária e queda de cabelo moderada e reversível.

Não use medicamentos durante o tratamento com Serophene^® sem o conhecimento do seu médico.

Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. 

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimidos

• Caixa contendo 1 blister com 10 comprimidos.
• Caixa contendo 3 blísteres com 10 comprimidos cada.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

50 mg de citrato de clomifeno.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, amido, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio.

Apesar da pequena possibilidade de ocorrer superdosagem com as doses terapêuticas indicadas para os casos definidos apropriados para receber o tratamento, caso ela ocorra o tratamento deve ser imediatamente interrompido e deve ser procurado auxílio médico para orientação específica e de acordo com a individualidade de cada caso.

Não há relatos específicos de interação do citrato de clomifeno com outros medicamentos; entretanto o médico deve ser informado pela paciente sobre outros medicamentos que esteja usando, antes de iniciar o tratamento, em especial sobre medicamentos que atuam na síntese do colesterol, a qual poderá ser alterada.

Resultados de Eficácia

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Uma revisão de onze publicações constantes entre 1964 e 1978 mostrou que a gravidez ocorreu em 35% das 5.154 pacientes com disfunção ovulatória que receberam Citrato de Clomifeno. Em um trabalho publicado no New England Journal of Medicine (1), o clomifeno mostrou ser mais eficaz do que a metformina no tratamento da infertilidade feminina. A síndrome dos ovários policísticos afeta de 7% a 8% das mulheres nos EUA e pode ser a principal causa de infertilidade feminina. Foram acompanhadas 626 mulheres inférteis com síndrome dos ovários policísticos. Dentre elas, 208 foram tratadas com metformina e placebo, 209 com Citrato de Clomifeno e placebo e 209 com uma combinação de Clomifeno e metformina por mais de 6 meses.

A medicação foi descontinuada assim que a gravidez foi confirmada e as mulheres foram acompanhadas até o nascimento dos bebês. O índice de nascimentos no grupo que recebeu Clomifeno foi de 22,5% (47 de 209), enquanto no grupo da metformina foi de 7,2% (15 de 208). No grupo que recebeu a combinação dos dois medicamentos foi de 26,8% (56 de 209). O índice de gravidez múltipla foi de 6% no grupo que recebeu Clomifeno, 0% no da metformina e 3,1% no da combinação dos dois medicamentos. A perda fetal no primeiro trimestre não teve diferença significativa nos 3 grupos. Entretanto, o índice de concepção entre as mulheres que ovularam foi significativamente maior nos grupos do Clomifeno (39,5%) e da combinação de medicamentos (46%) e menor no grupo da metformina (21,7%). Com exceção das complicações na gravidez, os efeitos adversos foram similares em todos os grupos, embora os efeitos colaterais gastrointestinais tenham sido mais frequentes e os sintomas vasomotores e ovulatórios menos frequentes no grupo que recebeu metformina. Os pesquisadores concluíram que o Clomifeno, um agonista parcial do receptor dos estrogênios usado no tratamento da infertilidade feminina é mais eficaz que a metformina, fármaco usado para o tratamento do diabetes, considerado facilitador de gravidez.

Em um estudo clínico randomizado cruzado controlado com placebo, foi administrado Clomifeno ou placebo por três meses para 118 mulheres com infertilidade inexplicada. O maior aumento nas taxas de concepção em três meses ocorreu quando Clomifeno foi dado a mulheres com infertilidade há mais de três anos (14% Clomifeno contra 3% para o placebo). Os autores sugeriram que os casais com infertilidade inexplicada de duração inferior a três anos são essencialmente normais, mas há muitas vezes um distúrbio da ovulação sutil corrigida pela terapia com Clomifeno em pacientes com mais de três anos de infertilidade (2).

Outro estudo randomizado avaliou se o tratamento com Citrato de Clomifeno e inseminação intrauterina (IIU) resultou em aumento da fecundidade, quando comparada com a relação periovulatória em 67 casais com infertilidade inexplicada ou, endometriose cirurgicamente corrigida. Quatorze gestações ocorreram em 148 ciclos de tratamento, que foi significativamente maior do que as cinco gestações em 150 ciclos não tratados (3).

Além de ser usado como uma terapia empírica na infertilidade inexplicada, o Clomifeno tem sido utilizado concomitantemente com tecnologias de reprodução assistida. Promove o desenvolvimento de folículos múltiplos, quando administrado a mulheres que ovulam, levando à ovulação múltipla e elevando os níveis de progesterona na fase lútea (4). Pode ser usado isoladamente, ou pode ser usado para reduzir a quantidade de gonadotrofinas administrados para superovulação controlada em preparação para as técnicas de reprodução assistida.

Dois ensaios clínicos randomizados comparando o tratamento com Clomifeno com a progesterona na fase lútea inadequada demonstraram taxas semelhantes de gravidez (20% a 30%) em cada tratamento (5,6). O Clomifeno, ao contrário de progesterona exógena, não prolonga a fase lútea, diminuindo assim a ansiedade e o período de incerteza sobre a concepção de casais inférteis.

Referências:

1- Legro, RS; Barnhart, HX et al. Clomiphene, Metformin, or Both for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med 2007; 356:551.
2-Hughes, E; Collins, J; Vandekerckhove, P. Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2000:(3):CD000057.
3-Glazener, CM ; Coulson, C ; Lambert, PA et al. Clomiphene treatment for women with unexplained infertility: placebo-controlled study of hormonal responses and conception rates. Gynecol Endocrinol 1990 Jun; 4(2):75-83.
4-Deaton, JL; Gibson, M; Blackmer, KM et al. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometriosis. Fertil Steril 1990; 54(6):1083-8.
5-Huang, KE. The primary treatment of luteal phase inadequacy: progesterone versus clomiphene citrate. Am J Obstet Gynecol 1986 Oct; 155(4):824-8.
6-Murray, DL, Reich, L, Adashi, EY. Oral clomiphene citrate and vaginal progesterone suppositories in the treatment of luteal phase dysfunction: a comparative study. Fertil Steril 1989 Jan; 51(1):35-41.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Citrato de Clomifeno é um agente não esteroide, com propriedades estrogênicas e antiestrogênicas, que pode induzir a ovulação em certas mulheres que não ovulam.

Compete com o estrogênio endógeno nos receptores estrogênicos hipotalâmicos. A resposta ovulatória ao tratamento cíclico com Citrato de Clomifeno parece ser mediada através do aumento da produção das gonadotrofinas pituitárias, produzindo aumento da secreção de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina) e dos níveis de LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo estimulante), o que resulta em estimulação ovariana, com consequente maturação do folículo ovariano e desenvolvimento do corpo lúteo. Aumento da excreção urinária de gonadotrofinas e estrogênio sugere o envolvimento da hipófise. A ovulação ocorre geralmente de 6 a 12 dias após a série de Citrato de Clomifeno.

Propriedades Farmacocinéticas

Há poucos dados disponíveis sobre a farmacocinética do Citrato de Clomifeno:

Estudos em humanos com Citrato de Clomifeno marcado com 14C têm demonstrado que sua absorção é rápida.

Parte de Citrato de Clomifeno e seus metabólitos (mensurados na forma de 14C) podem, portanto, permanecer no organismo durante o início da gravidez nas mulheres que conceberam no ciclo menstrual do ciclo de tratamento com Citrato de Clomifeno.

A excreção cumulativa média do fármaco marcado com ¹⁴C pela urina e fezes é de aproximadamente 50% da dose oral administrada após 5 dias em 6 indivíduos, com excreção urinária média de 7,8% e excreção pelas fezes média de 42,4%; menos de 1% por dia foi excretado nas amostras de fezes e de urina coletados do dia 31 até o dia 53 após a administração de Citrato de Clomifeno marcado com ¹⁴C.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogenicidade

Os estudos de toxicidade a longo prazo em animais não foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico de Citrato de Clomifeno.

Mutagenicidade

Citrato de Clomifeno não induziu mutações gênicas em bactérias (teste de Ames) ou aberrações cromossômicas em linfócitos de sangue periférico humano cultivados. Citrato de Clomifeno em doses orais até 2000 mg/kg/dia (correspondendo a exposições 2 a 232 vezes as doses terapêuticas) não induziu efeitos genotóxicos em ratos.

Serophene^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegido da umidade.

Nestas condições de conservação, Serophene^® tem prazo de validade de 3 anos.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0089.0352

Farmacêutica Responsável:
Fernanda P. Rabello
CRF-RJ nº 16979

Fabricado por:
Merck Serono S.p.A
Bari – Itália

Embalado por:
Ares Trading Uruguay S. A.
Montevidéu - Uruguai

Importado e distribuído por:
Merck S.A.
CNPJ 33.069.212/0001-84
Estrada dos Bandeirantes, 1099
Rio de Janeiro - RJ - CEP 22710-571
Indústria Brasileira

Lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

Merck Serono é uma divisão de Merck S.A.

SAC
0800 727-7293

Venda sob prescrição médica.