Skyrizi 150mg/mL, caixa com 1 carpule com 2,4mL de solução de uso subcutâneo + 1 dispositivo autoinjetor

Skyrizi^® (risanquizumabe) não deve ser usado em pacientes alérgicos ao risanquizumabe ou a qualquer um dos componentes da formulação e em pacientes com infecções clinicamente ativas importantes (por exemplo: tuberculose ativa).

Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas sobre como usar este medicamento.

Skyrizi^® (risanquizumabe) é administrado na forma de 2 injeções sob a pele (chamadas “injeções subcutâneas”).

Você e o médico, farmacêutico ou enfermeiro decidirão se você deve injetar Skyrizi^® (risanquizumabe) por conta própria. Não administre Skyrizi^® (risanquizumabe), a menos que você tenha sido treinado por um médico, farmacêutico ou enfermeiro. Um cuidador do paciente também pode administrar as injeções após o treinamento.

Leia as instruções completas antes de usar Skyrizi^® (risanquizumabe)

Informações importantes para saber como aplicar Skyrizi^® (risanquizumabe)

• Leia atentamente as instruções sobre como aplicar Skyrizi^® (risanquizumabe) antes de administrar uma injeção e siga-as passo a passo. Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se precisar de ajuda;
• Marque as datas no seu calendário para saber quando usar o Skyrizi^® (risanquizumabe);
• Mantenha o Skyrizi^® (risanquizumabe) na embalagem original para protegê-lo da luz até a hora de usá-lo;
• Não injete se o líquido estiver turvo ou contiver flocos ou partículas grandes. O líquido deve estar incolor a ligeiramente amarelo e pode conter pequenas partículas brancas ou translúcidas;
• Não use se a seringa pronta para uso estiver vencida;
• Não use se o líquido tiver sido congelado (mesmo se descongelado);
• Não agite a seringa;
• Não use se a seringa pronta para uso tiver sido derrubada ou danificada;
• Não use se a tampa da seringa estiver quebrada ou faltando. Devolva este medicamento à farmácia;
• Não remova a tampa da agulha até o momento da injeção.

Para uma administração mais confortável

Retire a embalagem da geladeira e deixe-a em temperatura ambiente, longe da luz direta do sol, por 15 a 30 minutos antes da injeção.

• Não retire as seringas da embalagem até o momento da aplicação;
• Não aqueça o Skyrizi^® (risanquizumabe) de qualquer outra forma. Por exemplo, não aqueça em micro-ondas ou em água quente.

Siga as etapas abaixo cada vez que utilizar Skyrizi^® (risanquizumabe)

Passo 1

• Coloque os seguintes itens sobre uma superfície limpa e plana:
  • 2 seringas preenchidas e 2 lenços umedecidos com álcool;
  • 2 bolas de algodão ou compressas de gaze;
  • Recipiente de descarte especial.
    
• Lave e seque as mãos.
• Comece com uma seringa para a primeira injeção.
• Para uma dose completa, são necessárias 2 injeções, uma após a outra.

Passo 2

• Escolha a partir destas 3 áreas o local da injeção:
  • Frente da coxa esquerda;
  • Frente da coxa direita;
  • Barriga (abdômen) a pelo menos 5 cm ao redor do umbigo.
• Para a segunda seringa, injete a pelo menos 3 cm da primeira injeção. Não injete no mesmo local. Antes de cada aplicação, limpe o local da injeção fazendo movimentos circulares com um lenço umedecido em álcool.
  • Não toque nem assopre o local da injeção após limpá-lo. Deixe a pele secar antes de realizar a injeção;
  • Não injete por cima da roupa;
  • Não injete na pele que esteja dolorida, machucada, avermelhada, dura, com cicatrizes ou com estrias;
  • Não injete em áreas afetadas pela psoríase.
    

Passo 3

Segure a seringa com a agulha tampada apontando para baixo, como mostrado na figura.

• Verifique o líquido na seringa.
  • É normal ver bolhas na janela;
  • O líquido deve estar incolor a ligeiramente amarelo e pode conter pequenas partículas brancas ou translúcidas;
  • Não use se o líquido estiver turvo ou apresentar flocos ou partículas grandes.
    

Passo 4

Remova a tampa da agulha

• Segure a seringa com uma mão, entre o suporte do dedo e a tampa da agulha;
• Com a outra mão, puxe delicadamente a tampa da agulha;
• Não segure ou puxe o êmbolo ao remover a tampa da agulha;
• Você pode ver uma gota de líquido no final da agulha. Isto é normal;
• Descarte a tampa da agulha;
• Não toque na agulha com os seus dedos ou deixe que ela encoste em qualquer superfície.
  

Passo 5

• Segure o corpo da seringa em uma mão entre o polegar e o indicador, como se fosse um lápis.
• Aperte delicadamente a área da pele limpa com a outra mão e segure-a com firmeza.
• Insira a agulha completamente na pele em um ângulo de aproximadamente 45 graus usando um movimento rápido e curto.
• Mantenha a seringa estável no mesmo ângulo.
  

Passo 6

• Lentamente empurre o êmbolo até que todo o líquido seja injetado.
• Puxe a agulha para fora da pele, mantendo a seringa no mesmo ângulo.
• Lentamente, retire o polegar do êmbolo. A agulha será então coberta pelo protetor de agulha.
  • O protetor de agulha não será ativado a menos que todo o líquido seja injetado;
  • Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se acreditar que não administrou uma dose completa.
• Pressione uma bola de algodão ou gaze no local da injeção e segure por 10 segundos.
• Não esfregue a pele onde você injetou. Você pode apresentar um leve sangramento no local da injeção. Isto é normal.
  

Passo 7

Para uma dose completa, são necessárias 2 injeções, uma após a outra.

• Repita os passos 2 a 6 com a segunda seringa;
• Injete a segunda seringa logo após a primeira injeção, mas a pelo menos 3 cm de distância do local da primeira injeção.
  

Passo 8

Descarte as seringas usadas no recipiente de descarte especial, imediatamente após o uso.

• Não descarte seringas usadas no lixo doméstico.
• O médico, farmacêutico ou enfermeiro lhe dirão como devolver o recipiente de descarte cheio.
  

Posologia do Skyrizi

---

Dose recomendada

A dose recomendada é de 150 mg (duas injeções de 75 mg) administradas por injeção subcutânea na semana 0, semana 4 e a cada 12 semanas, iniciando após a 2^a dose.

---	Quanto?	Quando?
1ª dose	150 mg (duas injeções de 75 mg)	Quando seu médico lhe informar
2ª dose	150 mg (duas injeções de 75 mg)	4 semanas após a 1a dose
Demais doses	150 mg (duas injeções de 75 mg)	A cada 12 semanas iniciando após a 2a dose

Deve-se considerar a descontinuação do tratamento em pacientes que não apresentaram resposta após 16 semanas de tratamento. Alguns pacientes com psoríase em placas com resposta parcial inicial podem melhorar subsequentemente com a continuação do tratamento além de 16 semanas.

Dose esquecida

Se uma dose for esquecida, administrar a dose o mais rápido possível. Posteriormente, retomar a administração no dia e horário regular.

Administração em populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Skyrizi^® (risanquizumabe) em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste da dose.

Pacientes com insuficiência renal (dos rins) ou hepática (do fígado)

Não foram realizados estudos específicos para avaliar o efeito de insuficiência hepática ou renal na farmacocinética de Skyrizi^® ® (risanquizumabe). Não se espera que estas condições tenham qualquer impacto significativo na farmacocinética dos anticorpos monoclonais e não se considera necessário ajustes na dose.

Peso corporal

O clearance de risanquizumabe e o volume de distribuição aumentam com o aumento do peso corporal, o que pode resultar em uma eficácia reduzida em indivíduos com peso corporal elevado (> 130 kg). No entanto, esta observação é baseada em um número limitado de indivíduos. Atualmente, não é recomendado ajuste da dose com base no peso corporal.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esqueceu de utilizar Skyrizi^® (risanquizumabe), injete uma dose logo que se lembrar. Converse com seu médico se você não tiver certeza do que fazer.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Rastreabilidade

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Hipersensibilidade

Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade (alergia) grave com você, seu médico interromperá a administração de Skyrizi^® (risanquizumabe) imediatamente e iniciará a terapia apropriada.

Infecções

Skyrizi^® (risanquizumabe) pode aumentar o risco de infecções.

Em pacientes com infecção crônica ou histórico de infecção recorrente, os riscos e benefícios devem ser considerados antes do médico prescrever Skyrizi^® (risanquizumabe). Caso você desenvolva sinais ou sintomas de infecção clinicamente importantes, procure seu médico. Se você desenvolver infecção ou não estiver respondendo à terapia padrão para a infecção, deve ser monitorado cuidadosamente pelo médico e Skyrizi^® (risanquizumabe) não deve ser administrado até que a infecção regrida.

Tuberculose

Nos estudos clínicos de Fase 3 em psoríase, dos 72 indivíduos com tuberculose (TB) latente que foram tratados concomitantemente com Skyrizi^® (risanquizumabe) e receberam tratamento para a infecção latente de forma apropriada durante os estudos, nenhum desenvolveu TB ativa durante o acompanhamento médio de 61 semanas utilizando risanquizumabe. Em pacientes com tuberculose (TB) latente, o médico deve considerar terapia anti-TB (antituberculose) antes de iniciar o tratamento com Skyrizi^® (risanquizumabe). O Skyrizi^® (risanquizumabe) não deve ser administrado caso você apresente TB ativa.

Imunizações

Antes de iniciar a terapia com Skyrizi^® (risanquizumabe), a conclusão de todas as imunizações apropriadas deve ser considerada de acordo com as diretrizes atuais de imunização. Se um paciente tiver recebido vacinas vivas (viral ou bacteriana), é recomendado aguardar pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com risanquizumabe. Os pacientes tratados com risanquizumabe não devem receber vacinas vivas durante o tratamento e por pelo menos 21 semanas após o tratamento.

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém 68,0 mg de sorbitol por dose de 150 mg. O efeito aditivo de produtos administrados concomitantemente contendo sorbitol (ou frutose) e o consumo alimentar de sorbitol (ou frutose) deve ser levado em consideração.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose de 150 mg, ou seja, essencialmente “sem sódio”.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O Skyrizi^® (risanquizumabe) não tem ou apresenta influência pouco significante na capacidade de dirigir e utilizar máquinas.

Experiência de estudos clínicos

Psoríase em placas

Um grupo de 2.234 indivíduos foi tratado com Skyrizi^® (risanquizumabe) nos estudos de desenvolvimento clínico em psoríase em placas, representando 2.167 indivíduos-ano de exposição ao medicamento. Destes, 1.208 indivíduos com psoríase receberam Skyrizi^® (risanquizumabe) por pelo menos um ano.

Os dados dos estudos controlados por placebo e medicamento ativo foram agrupados para avaliar a segurança de Skyrizi^® (risanquizumabe) por até 16 semanas. No total, 1.306 indivíduos foram avaliados no grupo Skyrizi^® (risanquizumabe) 150 mg. Eventos adversos graves ocorreram em 2,4% no grupo Skyrizi^® (risanquizumabe) (9,9 eventos por 100 indivíduos-ano) comparado a 4,0% no grupo placebo (17,4 eventos por 100 indivíduos-ano), 5,0% no grupo ustequinumabe (18,4 eventos por 100 indivíduos-ano) e 3,0% no grupo adalimumabe (14,7 eventos por 100 indivíduos-ano).

As reações adversas ao Skyrizi^® (risanquizumabe) provenientes de estudos clínicos estão listadas por classe de sistemas e órgãos do MedDRA e baseiam-se na seguinte convenção:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 a <1/10);
• Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100);
• Rara (≥1/10.000 a <1/1.000);
• Muito rara (<1/10.000).

Infecções e infestações

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções do trato respiratório superior^a .
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): micoses superficiais^b.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): foliculite (inflamação do folículo piloso (de um pelo)).

Distúrbios do sistema nervoso

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça^c.

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): fadiga^d e reações no local da injeção^e.

^a Inclui: infecção do trato respiratório (viral, bacteriana ou não especificada), sinusite [inflamação do revestimento de mucosa dos seios da face (incluindo sinusite aguda)], rinite (irritação e inflamação da mucosa nasal), nasofaringite (inflamação infecciosa da nasofaringe), faringite [inflamação da faringe (incluindo viral)], tonsilite (inflamação das amígdalas).
^b Inclui: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, pitiríase versicolor, tinea manuum, onicomicose.
^c Inclui: dor de cabeça, dor de cabeça tensional (dor de cabeça associada à tensão muscular), dor de cabeça sinusal (associada à infecção dos seios da face).
^d Inclui: fadiga, astenia (fraqueza).
^e Inclui: hematoma no local da injeção, eritema (vermelhidão), hematoma, hemorragia, irritação, dor, prurido (coceira e/ou ardência), reação, edema (inchaço).

Reações Adversas Específicas

Infecções

• Nas primeiras 16 semanas, as infecções ocorreram em 22,1% do grupo tratado com Skyrizi^® (risanquizumabe) (90,8 eventos por 100 indivíduos-ano) em comparação com 14,7% do grupo placebo (56,5 eventos por 100 indivíduos-ano), 20,9% do grupo ustequinumabe (87,0 eventos por 100 indivíduos-ano) e 24,3% do grupo adalimumabe (104,2 eventos por 100 indivíduos-ano). A maioria dos casos foi não grave e de gravidade leve a moderada e não levou à descontinuação do Skyrizi^® (risanquizumabe).
• Ao longo de todo o programa de psoríase, incluindo a exposição a longo prazo ao Skyrizi^® (risanquizumabe), a taxa de infecções (75,5 eventos por 100 indivíduos-ano) foi semelhante à observada durante as primeiras 16 semanas de tratamento.

Segurança a longo prazo

Até a Semana 52, a frequência das reações adversas foi semelhante ao perfil de segurança observado durante as primeiras 16 semanas de tratamento. Até a Semana 52, as taxas de eventos adversos graves ajustadas pela exposição por 100 indivíduos-ano foram 9,4 para indivíduos tratados com Skyrizi^® (risanquizumabe) e 10,9 para aqueles tratados com ustequinumabe.

Os pacientes que concluíram alguns estudos clínicos de Fase 3 para psoríase em placas tiveram uma oportunidade de se inscrever no estudo de extensão aberto. Um total de 2.170 indivíduos no estudo Limmitiess foram tratados com Skyrizi^® (risanquizumabe), representando 9.953 indivíduos-anos de exposição. Desde a primeira exposição ao Skyrizi^® (risanquizumabe), 2.139 indivíduos com psoríase foram expostos ao Skyrizi^® (risanquizumabe), por pelo menos um ano e 892 indivíduos por mais de 05 anos.

Para os indivíduos expostos há mais de 5 anos com Skyrizi^® (risanquizumabe), não foram identificadas novas reações adversas em comparação com as primeiras 16 semanas de tratamento.

Artrite psoriásica

No geral, o perfil de segurança observado em pacientes com artrite psoriásica tratados com Skyrizi^® (risanquizumabe) foi consistente com o perfil de segurança observado em pacientes com psoríase em placas. O perfil de segurança de Skyrizi^® (risanquizumabe) com até 52 semanas de exposição foi consistente com o perfil observado até 24 semanas.

Experiência após comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após aprovação de Skyrizi^® (risanquizumabe). Como essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: eczema, erupção cutânea e urticária (vermelhidão, erupção e placas avermelhadas associadas a coceira).

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial para imunogenicidade com Skyrizi^® (risanquizumabe). A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de anticorpos positivos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio, pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manipulação da amostra, momento de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença de base. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos ao risanquizumabe com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser equivocada.

Psoríase em Placas

Para indivíduos tratados com Skyrizi^® (risanquizumabe) na dose clínica recomendada por até 52 semanas nos estudos clínicos de psoríase, foram detectados anticorpos antimedicamento e anticorpos neutralizantes em 24% (263/1079) e 14% (150/1079) dos indivíduos avaliados, respectivamente.

Para indivíduos expostos ao tratamento de longo prazo com Skyrizi^® (risanquizumabe) (até 204 semanas no estudo de extensão), o perfil de imunogenicidade observado foi consistente em comparação com as primeiras 52 semanas de tratamento.

Para a maioria dos indivíduos, os anticorpos para o risanquizumabe, incluindo os anticorpos neutralizantes, não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança. Entre os poucos indivíduos (aproximadamente 1%; 7 / 1.000 na semana 16 e 6/598 na semana 52) com altos títulos de anticorpos (> 128), a resposta clínica pareceu estar reduzida. A incidência de reações no local da injeção é numericamente mais alta nos indivíduos com anticorpos antifármacos positivos comparados com os indivíduos negativos para estes anticorpos no curto prazo (16 semanas: 2,7% versus 1,3%) e no tratamento a longo prazo (> 52 semanas: 5,0% vs 3,3%). As reações no local da injeção foram, em sua maioria, leves e moderadas em gravidade, e nenhuma levou à interrupção do Skyrizi^® (risanquizumabe).

Artrite psoriásica

Para indivíduos tratados com Skyrizi^® (risanquizumabe) na dose clínica recomendada por até 28 semanas em ensaios clínicos para artrite psoriásica, anticorpos antifármacos e anticorpos neutralizantes emergentes do tratamento foram detectados em 12,1% (79/652) e 0% (0/652) dos indivíduos avaliados, respectivamente. Os anticorpos para-risanquizumabe, incluindo anticorpos neutralizantes, não foram associados a alterações na resposta clínica ou segurança.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Uso na gestação

Se você está grávida, pensa em ficar grávida ou está planejando ter um bebê, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento, uma vez que não se sabe como o medicamento afetará o bebê.

Os dados limitados disponíveis com o uso de Skyrizi^® (risanquizumabe) em gestantes são insuficientes para informar quaisquer riscos associados ao medicamento.

Um estudo avançado de toxicidade no desenvolvimento pré e pós-natal foi realizado em macacos cynomolgus. Macacas cynomolgus grávidas receberam semanalmente doses subcutâneas de risanquizumabe de 5 e 50 mg/kg a partir do dia 20 de gestação até ao parto e os macacos cynomolgus (mãe e filhotes) foram acompanhados durante 6 meses (180 dias) após o parto. Estas doses produziram exposições até aproximadamente 70 vezes a exposição clínica na dose máxima recomendada em seres humanos (MRHD). Não foram observadas mortes nos fetos/filhotes e/ou malformações relacionadas ao medicamento. Não houve efeitos sobre o crescimento e desenvolvimento dos filhotes, incluindo avaliação de parâmetros externos, viscerais, esqueléticos e neurocomportamentais e parâmetros de imunotoxicologia do desenvolvimento. Nos filhotes, as concentrações médias no sangue aumentaram de acordo com a dose e foram aproximadamente 20- 90% das respectivas concentrações no sangue da mãe. Após o parto, a maioria das macacas cynomolgus adultas e todos os filhotes dos grupos tratados com risanquizumabe apresentaram concentrações no sangue mensuráveis de risanquizumabe até 91 dias após o parto. As concentrações no sangue estavam abaixo dos níveis passíveis de serem dosados em 180 dias após o parto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e pelo menos 21 semanas após a última dose do tratamento.

Uso na lactação

Se você está amamentando ou planeja amamentar, converse com o seu médico antes de usar este medicamento. Não existem dados disponíveis sobre a presença de risanquizumabe no leite humano, sobre os efeitos no bebê amamentado ou sobre os efeitos na produção de leite. Embora a Imunoglobulina G humana seja secretada no leite humano, os dados publicados sugerem que os anticorpos no leite materno não entram na circulação do recém-nascido e crianças em quantidades substanciais.

Uso em idosos

Dos 2234 indivíduos com psoríase em placas, expostos ao risanquizumabe em estudos clínicos, 243 tinham 65 anos ou mais e 24 indivíduos tinham 75 anos ou mais. Portanto, há informações limitadas em indivíduos ≥ 65 anos de idade. No geral não foram observadas diferenças na exposição de risanquizumabe entre indivíduos idosos e mais jovens que receberam Skyrizi^® (risanquizumabe).

Solução injetável 75 mg/0,83 mL

• 75 mg em seringa com 0,83 mL de dose única pronta para uso: embalagem com 2 seringas prontas para uso com 0,83 mL de solução injetável e 2 envelopes com lenço umedecido em álcool.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada seringa de 75 mg/0,83mL contém:

Risanquizumabe	75 mg
Excipientes q.s.p.	0,83 mL

Excipientes: succinato dissódico hexaidratado, ácido succínico, sorbitol, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado em relação a quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e que seja instituído tratamento sintomático apropriado imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não se espera que Skyrizi^® (risanquizumabe) seja metabolizado por enzimas do fígado ou sofra eliminação pelos rins. Não são esperadas interações medicamentosas entre Skyrizi^® (risanquizumabe) e inibidores, indutores ou substratos de enzimas que metabolizam medicamentos e ajustes de dose não são necessários.

Foi realizado um estudo de interação medicamentosa em indivíduos com psoríase em placas para avaliar o efeito da administração repetida de risanquizumabe na farmacocinética dos substratos de sondas sensíveis do citocromo P450 (CYP). A exposição da cafeína (substrato da CYP1A2), varfarina (substrato da CYP2C9), omeprazol (substrato da CYP2C19), metoprolol (substrato da CYP2D6) e midazolam (substrato da CYP3A), após o tratamento com risanquizumabe, foi comparável à exposição anterior ao tratamento com risanquizumabe, indicando ausência de interações medicamentosas clinicamente significativas por meio destas enzimas.

Com base nos resultados de um estudo de interação medicamentosa em indivíduos com psoríase em placas e análises farmacocinéticas populacionais na psoríase em placas e artrite psoriásica, o risanquizumabe não causaria ou seria impactado por interações medicamentosas.

Análises de farmacocinética populacional indicaram que a exposição ao risanquizumabe não foi afetada por medicamentos concomitantes usados por alguns indivíduos com psoríase em placas durante os estudos clínicos. A falta de impacto, semelhante à psoríase em placas, também foi observada para artrite psoriásica, com base em análises farmacocinéticas populacionais.

Não são necessários ajustes de dose quando coadministrados risanquizumabe e substratos do citocromo P450.

Terapia imunossupressora concomitante

A segurança e eficácia de Skyrizi^® (risanquizumabe) em combinação com medicamentos imunossupressores, incluindo produtos biológicos, ou com fototerapia, não foram avaliadas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

A eficácia e segurança de Risanquizumabe foram avaliadas em 2.109 indivíduos com psoríase em placas moderada a grave em quatro estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE e IMMVENT).

Os indivíduos admitidos tinham 18 anos de idade ou mais e apresentavam psoríase em placas com envolvimento da área de superfície corpórea (BSA) ≥ 10%, versão estática da Avaliação Global pelo Médico (sPGA) ≥3 na avaliação geral (espessura/endurecimento da placa, eritema e escamação) da psoríase em uma escala de gravidade de 0 a 4, e Indice de gravidade da psoríase por área (PASI) ≥ 12.

Em geral, os indivíduos apresentaram uma pontuação PASI basal mediana de 17,8 e BSA mediana de 20%. A pontuação sPGA basal foi grave em 19,3% dos indivíduos. Um total de 9,8% dos indivíduos do estudo apresentaram histórico de artrite psoriásica diagnosticada.

Em todos os estudos, 30,9% dos indivíduos não haviam sido expostos previamente a terapias biológicas e terapias sistêmicas não biológicas, 38,1% dos indivíduos haviam recebido fototerapia prévia, 48,3% haviam recebido terapia sistêmica não biológica prévia, 42,1% haviam recebido terapia biológica, e 23,7% haviam recebido pelo menos um agente anti-TNF alfa para o tratamento da psoríase.

ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2

Os estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-21 admitiram 997 indivíduos (598 randomizados para Risanquizumabe 150 mg, 199 para ustequinumabe 45 mg ou 90 mg e 200 para placebo). Os indivíduos receberam tratamento na semana 0, semana 4 e, posteriormente a cada 12 semanas, após as doses iniciais na semana 0 e semana 4. Os resultados são apresentados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de Eficácia em Adultos com Psoríase em Placas nos estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2

-	ULTIMMA-1			ULTIMMA-2
-	Risanquizumabe (N=304) n (%)	Ustequinumabe (N=100) n (%)	Placebo (N=102) n (%)	Risanquizumabe (N=294) n (%)	Ustequinumabe (N=99) n (%)	Placebo (N=98) n (%)
sPGA pele sem lesões ou quase sem lesões (0 ou 1)
Semana 12	250 (82,2)	65 (65,0)	9 (8,8)	242 (82,3)	64 (64,6)	9 (9,2)
Semana 16	267 (87,8)a	63 (63,0)	8 (7,8)	246 (83,7)a	61 (61,6)	5 (5,1)
Semana 52	262 (86,2)	54 (54,0)	-	245 (83,3)	54 (54,5)	-
sPGA pele sem lesões (0)
Semana 16	112 (36,8)	14 (14,0)	2 (2,0)	150 (51,0)	25 (25,3)	3 (3,1)
Semana 52	175 (57,6)	21 (21,0)	-	175 (59,5)	30 (30,3)	-
PASI 75
Semana 12	264 (86,8)	70 (70,0)	10 (9,8)	261 (88,8)	69 (69,7)	8 (8,2)
Semana 52	279 (91,8)	70 (70,0)	-	269 (91,5)	76 (76,8)	-
PASI 90
Semana 16	229 (75,3)a	42 (42,0)	5 (4,9)	220 (74,8)a	47 (47,5)	2 (2,0)
Semana 52	249 (81,9)	44 (44,0)	-	237 (80,6)	50 (50,5)	-
PASI 100
Semana 16	109 (35,9)	12 (12,0)	0 (0,0)	149 (50,7)	24 (24,2)	2 (2,0)
Semana 52	171 (56,3)	21 (21,0)	-	175 (59,5)	30 (30,3)	-

Todas as comparações de Risanquizumabe versus Ustequinumabe e placebo atingiram p <0,001, exceto para PASI 75 na Semana 52 no estudo ULTIMMA-2, onde p = 0,001.
^a Desfechos coprimários versus placebo.

Figura 1. Evolução da alteração percentual média a partir do período basal do PASI nos estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2

RZB = risanquizumabe.
UST = ustequinumabe.
p < 0,001 em cada timepoint.

O exame de idade, sexo, raça, peso corporal (≤130 kg), pontuação PASI basal, artrite psoriásica concomitante, tratamento sistêmico não biológico prévio, tratamento biológico prévio e falha no tratamento com biológico prévio não identificou diferenças na resposta ao Risanquizumabe entre esses subgrupos.

Foram observadas melhoras na psoríase envolvendo o couro cabeludo, as unhas e as palmas e plantas na Semana 16 e na Semana 52 em indivíduos tratados com Risanquizumabe.

IMMHANCE

O estudo IMMHANCE² admitiu 507 indivíduos (407 randomizados para Risanquizumabe 150 mg e 100 para placebo). Os indivíduos receberam tratamento na Semana 0, Semana 4 e a cada 12 semanas. Os indivíduos que estavam originalmente em tratamento com Risanquizumabe e tiveram uma resposta sPGA de pele sem lesões ou quase sem lesões na Semana 28 foram randomizados novamente para continuar com Risanquizumabe a cada 12 semanas ou ter o tratamento descontinuado.

Na Semana 16, Risanquizumabe foi superior ao placebo nos desfechos coprimários de sPGA de pele sem lesões ou quase sem lesões (83,5% Risanquizumabe vs 7,0% placebo) e PASI 90 (73,2% Risanquizumabe vs 2,0% placebo). Mais indivíduos que utilizaram Risanquizumabe apresentaram pele sem lesões [sPGA 0 (46,4% Risanquizumabe vs 1,0% placebo) ou PASI 100 [47,2% Risanquizumabe vs 1,0% placebo] na Semana 16. Os indivíduos que receberam Risanquizumabe também apresentaram maior probabilidade de ter uma resposta PASI 75 quando comparada com placebo (88,7% Risanquizumabe vs 8,0% placebo).

Dos 31 indivíduos do estudo IMMHANCE com tuberculose (TB) latente, que não receberam tratamento da infecção latente durante o estudo, nenhum desenvolveu TB ativa durante o acompanhamento médio de 55 semanas utilizando risanquizumabe.

IMMVENT

O estudo IMMVENT³ admitiu 605 indivíduos (301 randomizados para Risanquizumabe e 304 para adalimumabe). Os indivíduos randomizados para Risanquizumabe receberam 150 mg de tratamento na Semana 0, Semana 4 e a cada 12 semanas após a 2ª dose. Os indivíduos randomizados para adalimumabe receberam 80 mg na Semana 0, 40 mg na Semana 1 e 40 mg a cada duas semanas até a Semana 15.

A partir da Semana 16, os indivíduos que receberam adalimumabe continuaram ou trocaram de tratamento com base na resposta:

• < PASI 50 foram trocados para Risanquizumabe;
• PASI 50 a < PASI 90 foram randomizados novamente para continuar com adalimumabe ou trocar para Risanquizumabe;
• PASI 90 continuaram a receber adalimumabe.

Resultados semelhantes para Risanquizumabe na Semana 16 foram vistos tanto no estudo IMMVENT quando comparados aos demais estudos clínicos (Tabela 2 e Figura 2).

Tabela 2. Resultados de eficácia na Semana 16 em adultos com psoríase em placas no estudo IMMVENT

-	Risanquizumabe (N=301) n (%)	Adalimumabe (N=304) n (%)
sPGA de pele sem lesões ou quase sem lesõesa	252 (83,7)	183 (60,2)
PASI 75	273 (90,7)	218 (71,7)
PASI 90a	218 (72,4)	144 (47,4)
PASI 100	120 (39,9)	70 (23,0)

Todas as comparações atingiram.
^a < 0,001 a Desfechos coprimários.

Para indivíduos que tiveram PASI 50 a < PASI 90 com adalimumabe na Semana 16 e foram randomizados novamente, as diferenças nas taxas de resposta PASI 90 entre a troca para Risanquizumabe e a continuação de adalimumabe foram observadas logo após 4 semanas da rerandomização (49,1% vs 26,8 %, respectivamente). Sessenta e seis porcento (35/53) dos indivíduos atingiram PASI 90 após 28 semanas de Risanquizumabe, em comparação com 21,4% (12/56) que continuaram a receber adalimumabe. Outros níveis de resposta também foram maiores após nova randomização para Risanquizumabe: 39,6% PASI 100, 39,6% sPGA sem lesões e 73,6% sPGA sem lesões ou quase sem lesões tiveram resposta após a troca para Risanquizumabe, em comparação com 7,1% PASI 100, 7,1% sPGA sem lesões e 33,9% sPGA sem lesões ou quase sem lesões que continuaram recebendo adalimumabe.

Figura 2. Evolução da PASI 90 após nova randomização no estudo IMMVENT

ADA/ADA: Indivíduos randomizados para adalimumabe e que continuaram com adalimumabe.
ADA/RZB: Indivíduos randomizados para adalimumabe e que trocaram para Risanquizumabe.
p<0,05 na Semana 4 e p < 0,001 em cada time point, a partir da Semana 8.

Nos 270 pacientes que mudaram de adalimumabe para Risanquizumabe sem um período de washout, o perfil de segurança foi semelhante àquele dos pacientes que iniciaram Risanquizumabe após o washout de quaisquer terapias sistêmicas anteriores.

Manutenção e Duração da Resposta

Em uma análise integrada de indivíduos respondedores PASI 100 que receberam Risanquizumabe nos estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 na Semana 16, destes, 79,8% (206/258) dos indivíduos que continuaram com Risanquizumabe mantiveram a resposta na Semana 52. Dentre os respondedores PASI 90 na Semana 16, 88,4% (398/450) dos indivíduos mantiveram a resposta na Semana 52.

Entre os indivíduos com resposta sPGA de pele sem lesões ou quase sem lesões na Semana 28 no estudo IMMHANCE, 87,4% (97/111) dos indivíduos rerandomizados para continuar o tratamento com Risanquizumabe mantiveram essa resposta na Semana 52 em comparação com 61,3% (138/225) dos que foram re-randomizados para retirada de Risanquizumabe.

Qualidade de Vida / Resultados Relatados pelo Paciente

Significativamente mais indivíduos tratados com Risanquizumabe obtiveram pontuação 0 ou 1 [sem impacto na qualidade de vida relacionada à saúde] no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) na Semana 16 em comparação ao placebo, ao adalimumabe ou ustequinumabe (Tabela 3). A melhora na qualidade de vida relacionada à saúde se manteve até a Semana 52 (estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2).

Tabela 3. Qualidade de vida relacionada à saúde nos estudos ULTIMMA-1, ULTIMMA-2 e IMMVENT

-	ULTIMMA-1			ULTIMMA-2			IMMVENT
-	Risanquizumabe	Ustequinumabe	Placebo	Risanquizumabe	Ustequinumabe	Placebo	SKYRIZI ® (risanquiz umabe)	Adalimumabe
-	(N=304) n (%)	(N=100) n (%)	(N=102) n (%)	(N=294) n (%)	(N=99) n (%)	(N=98) n (%)	(N=301) n (%)	(N=304) n (%)
DLQI 0 ou 1
Semana 16	200 (65,8)	43 (43,0)	8 (7,8)	196 (66,7)	46 (46,5)	4 (4,1)	198 (65,8)	148 (48,7)
Semana 52	229 (75,3)	47 (47,0)	-	208 (70,7)	44 (44,4)	-	-	-

Todas as comparações de Risanquizumabe versus ustequinumabe, adalimumabe e placebo atingiram p < 0,001.

Nos estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 foram demonstradas melhoras significativamente maiores nos sintomas de psoríase (coceira, dor, vermelhidão e queimação, conforme medido pela Pontuação de Sintomas de Psoríase [PSS]) com Risanquizumabe comparado ao placebo na Semana 16. Uma proporção significativamente maior de indivíduos utilizando Risanquizumabe atingiram índice PSS 0 (sem sintomas) na Semana 16 em comparação com ustequinumabe e com placebo. Na Semana 52, 55,7% (333/598) dos indivíduos utilizando Risanquizumabe relataram ausência de coceira, dor, vermelhidão ou queimação.

Ansiedade e depressão, medidas pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS), melhoraram no grupo com Risanquizumabe na Semana 16 em comparação com aqueles que receberam placebo nos estudos ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2.

Uma melhora maior no Questionário de Limitações no Trabalho (WLQ) na Semana 16 foi alcançada em indivíduos que receberam Risanquizumabe em comparação com aqueles que receberam adalimumabe no estudo IMMVENT.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para seres humanos, com base em estudos de toxicidade de doses repetidas, incluindo avaliações farmacológicas da segurança, em estudo de toxicidade reprodutora e no desenvolvimento em macacos cynomolgus com doses de até 50 mg/kg/semana (produzindo exposições de cerca de 70 vezes a exposição clínica na dose humana máxima recomendada [MRHD]).

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com Risanquizumabe. Em um estudo de toxicologia crônica de 26 semanas em macacos cynomolgus com doses de até 50 mg/kg/semana (cerca de 70 vezes a exposição clínica na MRHD), não foram observadas lesões préneoplásicas ou neoplásicas.

Mutagenicidade

Não foram realizados estudos de mutagenicidade com Risanquizumabe.

Comprometimento da fertilidade

Estudos em macacos cynomolgus com doses de até 50 mg/kg/semana (cerca de 70 vezes a exposição clínica na MRHD) com Risanquizumabe não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos na fertilidade masculina ou feminina. No estudo de toxicologia de doses repetidas de 26 semanas, a histopatologia dos órgãos reprodutores de macacos cynomolgus machos e fêmeas não revelou qualquer resultado adverso relevante. Em um estudo de doses repetidas de 26 semanas em macacos cynomolgus machos sexualmente maduros, não foram observados efeitos nos parâmetros de fertilidade masculina.

Farmacologia e/ou toxicologia animal

Em um estudo de toxicologia de 26 semanas com doses subcutâneas semanais de até 50 mg/kg, não foram observados efeitos adversos em macacos cynomolgus machos e fêmeas com exposições cerca de 70 vezes superiores à exposição clínica na MRHD.

Referências Bibliográficas

1. Gordon KB, Strober B, Lebwohl M et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomised, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet. 2018 Aug 7. pii: S0140-6736(18)31713-6. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31713-6.
2. Blauvelt A, Papp KA, Gooderham M et al. RISANKIZUMAB EFFICACY/SAFETY IN MODERATETO-SEVERE PLAQUE PSORIASIS: 16-WEEK RESULTS FROM IMMHANCE.Acta Dermato-Venereaologica. Volume 98 2018 Supplement N0 216 (P066). Presented at 5th World Psoriasis & Psoriatic Arthritis Conference 2018 June 27– 30, 2018 Stockholm, Sweden.
3. Reich K, Gooderham M, Thaci D et al. Efficacy and Safety of Risankizumab Compared with Adalimumab in Patients with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: Results from the Phase 3 IMMvent Trial. Poster presented at 27th European Academy of Dermatology and Venerology Congress; September 12-16, 2018; Paris, France. Poster P1813.

Características Farmacológicas 

---

O risanquizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado (imunoglobulina G1 [IgG1]) bloqueador da interleucina-23. Este ativo é produzido em células de ovário de hamster chinês (CHO), utilizando a tecnologia de DNA recombinante.

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da interleucina, código ATC L04AC16.

Mecanismo de ação

O risanquizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado IgG1 que se liga seletivamente com alta afinidade à subunidade p19 da citocina humana interleucina 23 (IL-23) e inibe sua interação com o complexo do receptor da IL-23. A IL-23 é uma citocina habitualmente presente no corpo humano que está envolvida em respostas inflamatórias e imunes. A IL-23 dá suporte ao desenvolvimento, manutenção e ativação de células Th17, que produzem IL-17A, IL-17F e IL-22, bem como outras citocinas pró-inflamatórias, e desempenha um papel fundamental na condução de doenças autoimunes inflamatórias, como a psoríase. A IL-23 é regulada positivamente na pele lesionada em comparação com a pele não lesionada de pacientes com psoríase em placas. Ao bloquear a ligação da IL-23 ao seu receptor, o risanquizumabe inibe a sinalização celular dependente de IL-23 e a liberação de citocinas pró-inflamatórias.

O risanquizumabe não se liga à IL-12 humana, que compartilha a subunidade p40 com a IL-23.

Farmacodinâmica

Em um estudo de indivíduos com psoríase, a expressão de genes associados ao eixo IL-23/IL-17 foi diminuída na pele após doses únicas de risanquizumabe. Reduções na espessura da epiderme, infiltração de células inflamatórias e expressão de marcadores da doença psoriásica também foram observadas nas lesões psoriásicas.

Farmacocinética

Absorção

O risanquizumabe apresentou farmacocinética linear com aumento proporcional à dose na exposição em intervalos de dose de 18 a 300 mg e 0,25 a 1 mg/kg, administrados por via subcutânea e 200 a 1200 mg e 0,01 a 5 mg/kg administrados por via intravenosa.

Após administrações subcutâneas de risanquizumabe, as concentrações plasmáticas máximas foram atingidas entre 3-14 dias após a administração com biodisponibilidade absoluta estimada de 89%.

Com o regime de administração em indivíduos com psoríase (150 mg na Semana 0, Semana 4 e após as duas doses iniciais, a cada 12 semanas), a concentração plasmática no estado de equilíbrio e a concentração plasmática máxima estimada são de 12 e 2 µg/mL, respectivamente.

Distribuição

A média (± desvio padrão) do volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) foi de 11,4 (±2.7) L, nos estudos de Fase 3 em pacientes com psoríase, indicando que a distribuição de risanquizumabe é limitada, principalmente aos espaços vascular e intersticial.

Metabolismo

Em terapias com anticorpos monoclonais, as IgG são tipicamente degradadas em pequenos peptídeos e aminoácidos por meio de vias catabólicas, do mesmo modo que as IgG endógenas. Não se espera que risanquizumabe seja metabolizado pelas enzimas do citocromo P450.

Excreção

A depuração sistêmica média (± desvio padrão) do risanquizumabe foi de 0,3 (± 0,1) L/dia nos estudos de Fase 3 em pacientes com psoríase. A meia-vida média de eliminação terminal de risanquizumabe variou de 28 a 29 dias nos estudos de Fase 3 em pacientes com psoríase.

Sendo um anticorpo monoclonal IgG1, não se espera que risanquizumabe passe por filtração glomerular nos rins ou seja excretado como uma molécula intacta na urina.

Linearidade / não-linearidade

O risanquizumabe exibiu uma farmacocinética linear com aumentos aproximadamente proporcionais à dose na exposição sistêmica (Cmax e AUC) nos intervalos de dose avaliados de 18 a 300 mg ou 0,25 a 1mg / Kg na administração subcutânea em indivíduos saudáveis e indivíduos com psoríase.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de risanquizumabe em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Idosos

Dos 2.234 indivíduos com psoríase em placas expostos ao Risanquizumabe, 243 tinham 65 anos ou mais e 24 indivíduos tinham 75 anos ou mais. No geral, não foram observadas diferenças na exposição, segurança e eficácia de risanquizumabe entre indivíduos idosos e mais jovens que receberam Risanquizumabe.

Insuficiência renal ou hepática

Não foram realizados estudos específicos para determinar o efeito da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética de risanquizumabe. Com base na análise de farmacocinética populacional, os níveis séricos de creatinina, clearance de creatinina ou dosagem de enzimas hepáticas (ALT/AST/bilirrubina), não apresentaram impacto significativo no clearance de risanquizumabe em indivíduos com psoríase.

Sendo um anticorpo monoclonal IgG1, o risanquizumabe é eliminado principalmente por meio de catabolismo intracelular e não se espera que sofra metabolismo via enzimas hepáticas do citocromo P450 ou eliminação renal.

Peso corporal

O clearance de risanquizumabe e o volume de distribuição aumentam com o aumento do peso corporal, o que pode resultar em uma eficácia reduzida em indivíduos com peso corporal elevado (> 130 kg). No entanto, esta observação é baseada em um número limitado de indivíduos. Atualmente, não é recomendado ajuste da dose com base no peso corporal.

Sexo ou raça

O clearance de risanquizumabe não foi significativamente influenciado pelo sexo ou raça em indivíduos adultos com psoríase em placas. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na exposição ao risanquizumabe em indivíduos chineses ou japoneses em comparação com indivíduos caucasianos em um estudo clínico de farmacocinética.

Skyrizi^® (risanquizumabe) deve ser mantido em sua embalagem original, protegido da luz e armazenado entre 2 e 8°C (na geladeira). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

A solução de Skyrizi^® (risanquizumabe) é um líquido incolor a ligeiramente amarelo, límpido a ligeiramente opalescente, para administração subcutânea. O líquido pode conter pequenas partículas brancas ou translúcidas. Skyrizi^® (risanquizumabe) não deve ser usado se a solução estiver turva ou com coloração alterada, ou se contiver flocos ou partículas grandes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.9860.0016

Farm. Resp.:
Joyce M. C. Camargo
CRF-SP nº 17.077

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Biberach – Alemanha
Ou
Abbvie Biotechnology Ltd.
Barceloneta - Porto Rico

Embalado por:
AbbVie S.r.L.
Campoverde di Aprilia – Itália

Importado por:
AbbVie Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C - São Paulo - SP 
CNPJ: 15.800.545/0001-50

Venda sob prescrição médica.