Bula do Stalevo

Stalevo^® combina três substâncias ativas (levodopa/carbidopa/entacapona) em um único comprimido revestido, sendo indicado no tratamento de pacientes adultos com doença de Parkinson que apresentam flutuações motoras de fim-de-dose (somente para os pacientes que tomam uma dose diária de levodopa de 600 mg ou menos e não experimentaram discinesias) cuja estabilização não é possível com tratamento com levodopa associado a inibidor da dopa descarboxilase (DCC).

Stalevo^® ajuda no alívio dos sintomas da doença de Parkinson, como tremores dos membros, rigidez e lentidão dos movimentos, o que dificulta a realização das atividades diárias normais.

A doença de Parkinson é um distúrbio do sistema nervoso. Ela é causada por falta de dopamina, uma substância natural que é produzida no cérebro. A dopamina transmite mensagens na parte do cérebro que controla o movimento muscular.

Quando se produz dopamina em quantidade muito pequena, ocorrem problemas de movimento. A levodopa age aumentando o nível de dopamina no cérebro.

Você também pode receber outros medicamentos para ajudar a tratar esta doença.

Pergunte ao seu médico, caso você possua dúvidas, como o medicamento funciona ou o porquê este medicamento foi prescrito para você.

Stalevo^® é contraindicado:

• Em casos de hipersensibilidade aos componentes ativos e outros ingredientes da formulação; em casos de insuficiência hepática, glaucoma de ângulo estreito, feocromocitoma (um tumor da glândula supra-renal), uma vez que isso pode aumentar o risco de reações graves de hipersensibilidade; em pacientes que estejam tomando certos tipos de antidepressivos (inibidores seletivos da MAO-A e MAO-B simultaneamente, ou inibidores não-seletivos da MAO); em pacientes com história de síndrome neuroléptica maligna e/ou rabdomiólise não-traumática (forma rara de distúrbiomuscular).

Não deve ser usado durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e que estão amamentando.

Siga rigorosamente as instruções do seu médico sobre quando e como utilizar Stalevo^®, outros medicamentos contendo levodopa, carbidopa e outros antiparkinsonianos. Consulte o seu médico ou farmacêutico se estiver inseguro sobre estas instruções ou o texto impresso na embalagem.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Quanto tomar de Stalevo^®

• Cada comprimido de Stalevo^® contém uma dose completa de levodopa, carbidopa e entacapona. Cada vez que tomar Stalevo^®, tome apenas um comprimido.
• O seu médico irá dizer-lhe exatamente quantos comprimidos de Stalevo^® você deve tomar por dia. Dependendo de como você responde ao tratamento, o médico pode receitar uma dose superior ou inferior.

Stalevo^® 50 mg + 12,5 mg + 200 mg, 100 mg + 25 mg + 200 mg e 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

• Não tome mais de 10 comprimidos por dia.

Converse com seu médico ou farmacêutico se você acha que o efeito do Stalevo^® está muito forte ou muito fraco, ou se detectar possíveis reações adversas.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico, pois pode ser necessário ajustar a dose dos outros tratamentos antiparkinsonianos, especialmente da levodopa, para alcançar um nível suficiente de controle dos sintomas parkinsonianos. A descontinuação abrupta de Stalevo^® e de outros medicamentos antiparkinsonianos pode resultar em efeitos indesejáveis, tais como rigidez muscular grave, febre alta e consciência alterada.

Tomando Stalevo^® com alimentos e bebidas

Stalevo^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Para alguns pacientes, Stalevo^® pode não ser bem absorvido se for tomado com ou logo após comer alimentos ricos em proteínas (como carnes, peixes, laticínios, sementes e castanhas). Consulte o seu médico se você acha que isso se aplica a você.

Não tome Stalevo^® e suplementos de ferro ao mesmo tempo. Depois de tomar um deles, espere pelo menos de 2 a 3 horas antes de tomar o outro.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se houver mais de uma hora até a dose seguinte:

• Tome um comprimido imediatamente e o comprimido seguinte na hora normal.

Se há menos de uma hora até a dose seguinte:

• Tome um comprimido imediatamente, espere uma hora, em seguida, tome outro comprimido. Depois, volte para seu horário normal.

Não tome uma dose dupla para compensar doses esquecidas. Sempre deixe pelo menos uma hora entre comprimidos de Stalevo^®, para evitar possíveis reações adversas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome especial cuidado com Stalevo^®

• Se você já teve um ataque cardíaco ou outras doenças do coração, asma, doenças dos vasos sanguíneos ou pulmões;
• Se você tem algum problema no fígado;
• Se você tem algum problema renal grave;
• Se você já teve doenças no rim, fígado ou relacionadas com hormônios;
• Se você já teve doença inflamatória intestinal;
• Se você alguma vez teve úlceras estomacais;
• Se você já teve convulsões;
• Se você já sofreu qualquer tipo de transtorno mental grave;
• Se você se sentir deprimido, tiver pensamentos suicidas ou notar alterações incomuns no seu comportamento;
• Se você tem glaucoma crônico de ângulo largo. A sua dose pode ser ajustada e a pressão em seus olhos talvez precise ser monitorada;
• Se você está tomando outros medicamentos que podem abaixar a pressão arterial. Você deve estar ciente que Stalevo^® pode tornar essa reação pior;
• Se os movimentos descontrolados iniciarem ou piorarem depois que você começar a tomar Stalevo^®, o seu médico pode precisar alterar a dose de seus medicamentos para mal de Parkinson;
• Se tiver sido informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, informe o seu médico antes de tomar este medicamento;
• Informe o seu médico se você ou a sua família/cuidador detectar que está desenvolvendo sintomas de adicção que levam ao desejo por doses elevadas de Stalevo^® e outros medicamentos usados para tratar a doença de Parkinson (conhecida como síndrome de desregulação dopaminérgica);
• Informe ao seu médico se você ou sua família/cuidador notar que você está desenvolvendo impulsos ou desejos de se comportar de formas que são incomuns para você, ou se você não consegue resistir ao impulso, orientação ou tentação de realizar algumas atividades que podem prejudicar a você mesmo ou aos outros. Estes comportamentos são chamados de distúrbios de controle de impulso e podem incluir vício em jogos, comer ou gastar excessivamente, desejo sexual anormalmente aumentado, ou preocupação com um aumento nos pensamentos ou sentimentos sexuais. Seu médico pode precisar rever o seu tratamento.

Se alguma das situações acima se aplica a você, informe ao seu médico.

• Se você estiver adormecendo subitamente, ou se você se sentir muito sonolento;
• Se os seus músculos ficarem muito rígidos ou apresentarem movimentos bruscos ou se você tiver tremores, agitação, confusão, febre, pulso rápido ou grandes variações na sua pressão arterial (sinais de Síndrome Neuroléptica Maligna, SNM);
• Se apresentar diarreia, o médico pode fazer um acompanhamento do seu peso, a fim de evitar a perda de peso excessiva;
• Se você tiver anorexia progressiva, astenia (fraqueza, cansaço) e perda de peso dentro de um período relativamente curto de tempo, informe ao seu médico. Ele pode realizar uma avaliação médica geral, incluindo a função hepática.

Se algum destes itens ocorrer com você, avise ao seu médico imediatamente.

Se você vai passar por uma cirurgia com anestesia geral, informe ao médico que está tomando Stalevo^®.

Se você sentir a necessidade de parar de usar o Stalevo^®, primeiro consulte o seu médico. Pode ser necessário reduzir a dose de Stalevo^® gradualmente, e fazer mudanças em suas outras medicações para o mal de Parkinson, a fim de evitar efeitos colaterais e evitar que os seus sintomas do mal de Parkinson piorem.

A saliva, urina ou suor podem apresentar coloração escura (marrom avermelhada ou preta) após a ingestão de Stalevo^®. Embora essa coloração seja clinicamente insignificante, o vestuário pode ficar descolorido.

Os seguintes fatores podem reduzir a eficácia clínica de levodopa, carbidopa-levodopa e consequentemente a terapia com Stalevo^®:

• Mudança na dieta com ingestão de alimentos com alto teor de proteínas: pode ocorrer retardo da absorção da levodopa e redução da sua concentração na circulação;
• Acidez excessiva, que também atrasa o esvaziamento gástrico: atraso da absorção da levodopa;
• Ingestão de sais de ferro (como muitos polivitamínicos e poliminerais): pode reduzir a quantidade de dopamina disponível no organismo.

Durante o tratamento com Stalevo^® podem ocorrer alucinações, desenvolvimento de hipotensão postural (ortostática) com ou sem sintomas como tonturas, náuseas, desmaios e sudorese. Hipotensão pode ocorrer mais frequentemente durante o início da terapia ou quando a dosagem de levodopa diária total é aumentada. Dessa forma, não se deve levantar rapidamente quando estiver sentado ou deitado, especialmente após períodos prolongados e, especialmente no início do tratamento com Stalevo^®.

A utilização de outros depressores do sistema nervoso central em combinação com Stalevo^® pode ocasionar efeito sedativo aditivo.

Pode ocorrer aumento da discinesia (movimentos involuntários anormais e repetitivos) durante tratamento com Stalevo^®, podendo ser necessário reduzir a dose do produto.

Houve relatos de pacientes que experimentaram intensos impulsos para jogar, impulsos sexuais aumentados e outros impulsos intensos com incapacidade de controlar esses impulsos ao tomar um ou mais medicamentos que aumentam o tono dopaminérgico central, e que geralmente são usados para o tratamento da doença de Parkinson, incluindo Stalevo^®.

Embora não esteja provado que as medicações causaram esses eventos, foi relatado que esses impulsos parecem ter cessado em alguns casos, quando a dose foi reduzida ou o quando o medicamento foi interrompido. O médico prescritor deve perguntar aos pacientes sobre o desenvolvimento de novos impulsos ou aumento de impulsos já existentes relacionados a jogos de azar, impulsos sexuais ou outros impulsos ao ser tratado com Stalevo^®. Informe ao seu médico se apresentar novos impulsos ou aumento de impulso para jogar, aumento de impulsos sexuais ou outros impulsos intensos durante tratamento com Stalevo^®. Os médicos devem considerar a redução da dose ou a interrupção da medicação se um paciente desenvolve tais impulsos, durante tratamento com Stalevo^®.

Idosos

Se você estiver acima de 65 anos, você pode tomar Stalevo^® sem ajuste da dose.

Crianças e adolescentes

A utilização de Stalevo^® não foi estabelecida em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade e, portanto não é recomendada.

Gravidez e lactação

Se você está grávida ou pensa que pode estar grávida, não tome Stalevo^® antes de consultar o seu médico. Stalevo^® não deve ser usado durante a gravidez, exceto quando claramente necessário. O seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar Stalevo^® durante a gravidez. Portanto, informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término e se está amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver sob tratamento com Stalevo^®.

Nenhuma reação adversa relativa à fertilidade foi observada em estudos pré-clínicos de entacapona, carbidopa e levodopa isolados. Estudos de fertilidade em animais não foram conduzidos com a associação de entacapona, levodopa e carbidopa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Stalevo^® pode diminuir a pressão arterial, o que pode fazer você sentir tonturas ou vertigens. Portanto, seja cuidadoso quando dirigir veículos ou quando utilizar ferramentas ou máquinas. Se você se sentir muito sonolento, ou se, às vezes, pegar no sono subitamente, não deve conduzir ou fazer qualquer outra coisa em que você precise estar alerta. Consulte o seu médico para maiores informações. Caso contrário, você pode se colocar e colocar os outros em risco de lesão grave ou morte.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Assim como com todos os medicamentos, aos pacientes tratados com Stalevo^® podem apresentar reações adversas, embora nem todos apresentem. Se você apresentar alguma dessas reações adversas, procure o seu médico assim que possível.

Muitos dos efeitos colaterais podem ser diminuídos com o ajuste da dose.

Se durante o tratamento com Stalevo^® você apresentar os seguintes sintomas, contate o seu médico imediatamente:

• Músculos muito rígidos ou repuxar violentamente, ter tremores, agitação, confusão, febre, pulso rápido, ou ampla variação em sua pressão arterial. Esses podem ser sintomas de síndrome malígna neuroléptica (SMN, uma reação severa rara a medicamentos usados no tratamento do sistema nervoso central) ou rabdomiólise (um raro distúrbio muscular);
• Reações alérgicas. Os sintomas podem incluir urticária (rash), prurido, inchaço do seu rosto, lábios, língua e garganta. Isto pode causar dificuldade em respirar ou engolir.

Muito comuns (afetando mais de 1 em 10 pacientes)

• Movimentos descontrolados (discinésias);
• Mal-estar (náusea);
• Alteração vermelho-amarronzada na cor da urina;
• Dor muscular;
• Diarreia.

Comuns (afetando 1 a 10 pacientes em 100)

• Doença cardíaca ou arterial, diferente de ataque cardíaco (ex.: dor no peito); batimento ou ritmo cardíaco irregular;
• Tonturas ou desmaio devido à baixa pressão; pressão alta;
• Piora dos sintomas parkinsonianos;
• Tontura, sonolência;
• Vômito, dor abdominal e desconforto, azia, boca seca, constipação;
• Problemas para dormir, alucinações, confusão, sonhos anormais, incluindo pesadelos;
• Alterações mentais, incluindo problemas com a faculdade de pensar e com memória;
• Ansiedade e depressão (possibilidade de pensamentos suicidas);
• Cansaço, dor no peito;
• Quedas mais frequentes, andar prejudicado, perda de força e energia;
• Falta de ar;
• Aumento do suor, rashes;
• Cãibras musculares, contrações involuntárias de músculos, inchaço das pernas;
• Visão turva;
• Anemia, diminuição do apetite, perda de peso;
• Dor de cabeça, dores nas articulações;
• Infecção do trato urinário.

Incomuns (afetando 1 a 10 pacientes em 1.000)

• Ataque cardíaco;
• Sangramento do intestino;
• Testes de função hepáticas anormais;
• Sintomas psicóticos; agitação;
• Inflamação do colón (colite);
• Descoloração da pele, unha, cabelo e suor;
• Alterações na contagem de células sanguíneas podem resultar em sangramento;
• Dificuldade em engolir;
• Incapacidade de urinar;
• Sentir-se mal frequentemente.

Alguns efeitos colaterais podem ser raros ou muito raros

• Convulsões.

Outros

A frequência exata destes efeitos colaterais é desconhecida, mas são baseados em relatos após a comercialização do medicamento:

• Hepatite (inflamação do fígado);
• Prurido;
• Sonolência excessiva durante o dia, episódios de sono repentino.

Você pode apresentar os seguintes eventos adversos:

• Desejo de grandes doses de Stalevo^®, além do necessário para controlar os sintomas motores, conhecido como síndrome de desregulação dopaminérgica. Alguns pacientes apresentam movimentos descontrolados graves (discinesias), alterações de humor ou outros efeitos colaterais após tomar doses elevadas de Stalevo^®;
• Incapacidade de resistir ao impulso de realizar uma ação que pode ser prejudicial, incluindo: forte impulso de jogar excessivamente, apesar das sérias consequências pessoais e familiares; interesse sexual alterado ou aumentado e comportamento de interesse significativo por você mesmo ou pelos outros, por exemplo, desejo sexual aumentado; compras ou gastos excessivos incontroláveis; binge eating (comer grandes quantidades de comida em um período curto de tempo) ou compulsão alimentar (comer mais comida do que o normal e mais do que é necessário para satisfazer a sua fome).

Informe ao seu médico se você apresentar algum destes comportamentos; seu médico irá discutir com você formas de controlar ou reduzir os sintomas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos 50 mg + 12,5 mg + 200 mg, 100 mg + 25 mg + 200 mg e 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 50 mg + 12,5 mg + 200 mg contém:

Excipientes: amido, manitol, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, sacarose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, polissorbato 80 e glicerol a 85%.

Cada comprimido revestido de 100 mg + 25 mg + 200 mg contém:

Excipientes: amido, manitol, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, sacarose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, polissorbato 80 e glicerol a 85%.

Cada comprimido revestido de 150 mg + 37,5 mg + 200 mg contém:

Excipientes: amido, manitol, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, sacarose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, polissorbato 80 e glicerol a 85%.

A manutenção de superdosagem aguda com Stalevo^® é similar à superdosagem com levodopa. A hospitalização é aconselhada e medidas médicas gerais de suporte devem ser empregadas, como lavagem gástrica imediata e doses repetidas de carvão ativado em tempo extra. Isso pode acelerar a eliminação de entacapona em particular, diminuindo sua absorção/reabsorção do trato gastrintestinal. A adequação dos sistemas respiratório, circulatório e renal devem ser cuidadosamente monitorados e as medidas de suporte apropriadas devem ser empregadas pela equipe médica. O monitoramento do eletrocardiograma deve ser iniciado e o paciente cuidadosamente monitorado quanto a possíveis desenvolvimentos de arritmias. Se necessário, o uso de medicamentos antiarrítmicos apropriados deve ser administrado.

A possibilidade de que o paciente tenha tomado outras substâncias ativas em adição ao Stalevo^® deve ser colocada em consideração. O valor da diálise no tratamento da superdosagem não é conhecido.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se estiver tomando ou recentemente tomou qualquer outro medicamento, mesmo aqueles sem prescrição médica.

Embora não tenham casos relatados, Stalevo^® pode aumentar os efeitos terapêuticos e colaterais de outros medicamentos, tais como inibidores da MAO-A, antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina (exemplos: desipramina, maprotilina e venlafaxina).

Podem aumentar os efeitos terapêuticos e colaterais de drogas metabolizadas pela COMT, tais como rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina.

Algumas drogas podem reduzir o efeito terapêutico da levodopa presente no Stalevo^®. Isto inclui fenotiazidas e buturofenonas; metoclopramida; fenitoína e papaverina. Portanto, o médico deve ser informado caso se inicie o uso dessas drogas e/ou se observe uma perda de resposta terapêutica ao Stalevo^® com essas drogas.

Stalevo^® pode prejudicar a absorção de ferro no trato gastrintestinal. Portanto, Stalevo^® e medicamentos contendo ferro devem ser tomados pelo menos com 2-3 horas de diferença.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A evidência dos efeitos terapêuticos de Levodopa + Carbidopa + Entacapona é baseada em dois estudos de fase III, duplo-cegos, nos quais 376 pacientes portadores da doença de Parkinson com flutuações motoras de fim de dose receberam entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/inibidor DDC. Os períodos “ON” com e sem entacapona foram registrados diariamente nos diários dos pacientes. No primeiro estudo, a entacapona aumentou a média diária do período “ON” em 1h 20min (CI_95% 45 min, 1h 56min) da linha de base. Isso corresponde a um aumento de 8,3% na proporção do período “ON” diário. Correspondentemente, o decréscimo do período “OFF” diário foi de 24% no grupo da entacapona e 0% no grupo placebo. No segundo estudo, a proporção média do período “ON” diário aumentou em 4,5% (CI_95% 0,93%, 7,97%) da linha de base. Isso significa um aumento médio de 35 min no período “ON” diário. Correspondentemente, o período “OFF” diário diminuiu em 18% no grupo da entacapona e 5% no grupo placebo. Considerando que os efeitos do Levodopa + Carbidopa + Entacapona comprimidos são equivalentes ao dos comprimidos de entacapona 200 mg administrados concomitantemente com preparações de levodopa/carbidopa em doses correspondentes, os resultados desses estudos são aplicáveis ao Levodopa + Carbidopa + Entacapona também.

Referências Bibliográficas:

1. Parkinson Study Group (1997) Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkisnon’s disease patients. Ann Neurol; 42:747-755. Part IV, volume 91, page 014.[7].
2. Rinne UK, Larsen JP, Siden A et al (1998) Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Neurology; 51: 1309-1314. Part IV, volume 91, page264.[10].
3. Study Report 2939085: Bioequivalence study comparing levodopa/carbidopa/entacapone 100/25/200 mg combination tablet with Comtess 200 mg tablet administered with Sinemet 100/25 mg tablet after a single oral dose in healthy volunteers. 28 Feb 02. Part IV, volume 1-4, page 001. [12] (dados emarquivo).
4. Study Report 2939096: Bioequivalence study comparing levodopa/carbidopa/entacapone 150/37.5/200 mg combination tablet with Comtess 200 mg tablet administered with one and a half Sinemet 100/25 mg tablet after a single oral dose in healthy volunteers. 27 Feb 02. Part IV,volume 16-22, page 001. [15] (dados em arquivo).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Classe terapêutica: antiparkinsonianos, dopa e dopa derivados (ATC code: N04B A03).

De acordo com o entendimento atual, os sintomas da doença de Parkinson são relacionados à depleção de dopamina no corpo estriado. A dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica. A levodopa, precursora da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica e alivia os sintomas da doença. A levodopa é amplamente metabolizada na periferia e apenas uma pequena porção da dose atinge o sistema nervoso central, quando a levodopa é administrada oralmente sem inibidores metabólicos enzimáticos.

A carbidopa e a benserazida são inibidores periféricos da dopa descarboxilase (DDC), que reduzem o metabolismo periférico da levodopa para dopamina, resultando em um aumento da quantidade de levodopa disponível no cérebro.

Quando a descarboxilação da levodopa é reduzida com a administração do inibidor DDC, uma menor dose de levodopa pode ser usada e a incidência das reações adversas, tais como náusea, é reduzida.

Com a inibição da descarboxilase pelo inibidor DDC, a catecol-O-metiltransferase (COMT) torna-se a principal via metabólica periférica que catalisa a conversão de levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD), um metabólito potencialmente nocivo da levodopa. A entacapona é um inibidor reversível, específico e principalmente de ação periférica da COMT, desenhado para administração concomitante com levodopa.

A entacapona retarda a depuração da levodopa da corrente sanguínea resultando em uma área sob a curva (AUC) aumentada no perfil farmacocinético da levodopa. Consequentemente, a resposta clínica para cada dose de levodopa é estendida.

Quando a entacapona é administrada em conjunto com levodopa e carbidopa, os níveis plasmáticos de levodopa são superiores e mais sustentados do que após administração de levodopa e carbidopa sozinhos. Acredita-se que a uma dada frequência da administração de levodopa, estes níveis plasmáticos sustentados de levodopa resultam em uma estimulação dopaminérgica mais constante no cérebro, levando a melhores efeitos nos sinais e sintomas da doença de Parkinson.

Níveis mais altos de levodopa também podem levar a um aumento dos efeitos adversos, algumas vezes necessitando de uma redução da dose de levodopa.

Quando 200 mg de entacapona é coadministrado com levodopa/carbidopa, aumenta-se a exposição plasmática de levodopa (AUC) em 35% - 40% e prolonga sua meia-vida de eliminação nos pacientes com doença de Parkinson de 1,3 a 2,4 horas. Os níveis plasmáticos do principal metabólito dopaminérgico mediado pela COMT, 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina, também estão destacadamente reduzidos proporcionalmente com o aumento da dose de entacapona.

Farmacocinética

Características gerais das substâncias ativas

Absorção/Distribuição

Existem variações substanciais inter e intraindividuais na absorção de levodopa, carbidopa e entacapona, particularmente em relação à Cmax. A levodopa e a entacapona são rapidamente absorvidas e eliminadas. A carbidopa é absorvida e eliminada ligeiramente mais lenta quando comparada à levodopa e entacapona. Quando administrada separadamente, sem as outras duas substâncias ativas, a biodisponibilidade da levodopa é 15-33%, da carbidopa é 40-70% e da entacapona é 35%, após uma dose oral de 200 mg.

Levodopa

As propriedades farmacocinéticas de levodopa após administração de uma dose única de Levodopa + Carbidopa + Entacapona (carbidopa, levodopa e entacapona) estão resumidas abaixo.

Características Farmacocinéticas de Levodopa Com Diferentes doses de Levodopa + Carbidopa + Entacapona (média ± DP):

Considerando que a levodopa compete com determinados aminoácidos pelo transporte através da parede do intestino, a absorção de levodopa pode ser prejudicada em alguns pacientes que estão em uma dieta rica em proteínas. Alimentos ricos em aminoácidos neutros grandes podem atrasar e reduzir a absorção de levodopa. A levodopa se liga às proteínas plasmáticas apenas em uma pequena extensão (aproximadamente 10-30%).

O volume de distribuição de levodopa (Vd 0,36 – 1,6 L/Kg) é moderadamente pequeno.

Carbidopa

Após administração de Levodopa + Carbidopa + Entacapona em dose única a pacientes, homens e mulheres, saudáveis, o pico de concentração da carbidopa foi alcançado dentro de 2,5 a 3,4 horas em média. A Cmax média ficou entre aproximadamente 40 a 225 ng/mL e a AUC média de 170 a 1200 ng.h/mL com as diferentes dosagens de Levodopa + Carbidopa + Entacapona, provendo 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg ou 50 mg de carbidopa.

A carbidopa permanece aproximadamente 36% ligada às proteínas plasmáticas.

Não há dados disponíveis sobre o volume de distribuição de carbidopa.

Entacapona

Após administração de Levodopa + Carbidopa + Entacapona em dose única a pacientes homens e mulheres saudáveis, o pico de concentração de entacapona no plasma, foi alcançado dentro de 0,8 a 1,2 horas na média.

A Cmax média de entacapona variou de aproximadamente 1200 a 1500 ng/mL e a AUC média de 1250 a 1750 ng.h/mL após as diferentes dosagens de Levodopa + Carbidopa + Entacapona, todas fornecendo 200 mg de entacapona.

A entacapona é extensivamente ligada (aproximadamente 98% sobre o intervalo de concentração de 0,4 – 50 µg/mL), principalmente à albumina sérica. Em concentrações terapêuticas, a entacapona não substitui outras substâncias ativas extensivamente ligadas (por ex: varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona ou diazepam), nem é substituída de forma significante por nenhuma destas substâncias nas concentrações terapêuticas ou maiores.

O alimento não afeta significantemente a absorção de entacapona. O volume de distribuição de entacapona (Vdss 0,27 L/Kg) é moderadamente pequeno.

Metabolismo e eliminação

A levodopa é amplamente metabolizada em vários metabólitos, sendo que as mais importantes vias são a descarboxilação pela dopa descarboxilase (DDC) e a O-metilação pela catecol-O-metiltransferase (COMT).

A carbidopa é metabolizada em dois metabólitos principais (ácido alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiônico e ácido alfa-metil-3,4-di-hidroxifenilpropiônico), os quais são excretados primariamente na urina na forma inalterada ou como glicuronídeos conjugados. A carbidopa inalterada corresponde por 30% da excreção urinária total.

A entacapona é quase completamente metabolizada antes da excreção via urina (10 a 20%) e bile/fezes (80 a 90%) com apenas uma pequena porção (0,2% da dose) encontrada na forma inalterada na urina. A principal via metabólica é a isomerização para isômero cis, o único metabólito ativo, que corresponde a aproximadamente 5% da quantidade total no plasma. A entacapona e o isômero cis são eliminados na urina como glicuronídeos conjugados. Os glicuronídeos correspondem a 95% do total dos metabólitos da urina (70% como composto “pai” e 25% como isômero cis do glicuronídeo). O isômero cis do glicuronídeo conjugado é inativo.

A depuração total de levodopa está entre 0,55 – 1,38 L/Kg/h, e o da entacapona está em 0,70 L/Kg/h. A meia-vida de eliminação (t1/2) é de 0,6 – 1,3 horas para levodopa, 2 – 3 horas para carbidopa e 0,4 – 0,7 horas para entacapona, separadamente.

Em virtude das curtas meias-vidas de eliminação, nenhuma acumulação verdadeira de levodopa ou entacapona ocorre quando elas são administradas repetidamente.

Dados de estudo in vitro utilizando preparações microssomais de fígado humano indicam que a entacapona inibe o citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). A entacapona demonstra pequena ou nenhuma inibição de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19).

Características em pacientes

Idosos

Levodopa + Carbidopa + Entacapona não foi estudado em pacientes com doença de Parkinson ou em voluntários sadios com mais de 75 anos de idade.

Nos estudos de farmacocinética conduzidos em voluntários sadios com uma dose única de carbidopa/levodopa/entacapona (em comprimido de Levodopa + Carbidopa + Entacapona ou em comprimidos separados de levodopa/carbidopa e Comtan):

• Levodopa: O AUC de levodopa é significantemente maior (na média de 10%-20%) em pacientes idosos (60-75 anos) do que em pacientes mais jovens (45-60 anos). Não há diferenças significantes na Cmax de levodopa entre os pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos (60-75 anos).
• Carbidopa: Não há diferenças significantes na Cmax e AUC de carbidopa, entre os pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos (60- 75 anos).
• Entacapona: A AUC da entacapona é significantemente maior (em média 15%) em pacientes idosos (60-75 anos) do que nos mais jovens (45-60 anos). Não há diferenças significantes na Cmax da entacapona entre os pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos (60-75 anos).

Gênero

A biodisponibilidade de levodopa é significantemente maior em mulheres do que nos homens, quando administrado com ou sem carbidopa e/ou entacapona. Após uma dose única de carbidopa, levodopa e entacapona juntos, tanto como Levodopa + Carbidopa + Entacapona como em comprimidos separados de levodopa/carbidopa e Comtan, em voluntários sadios (com idade entre 45-74 anos), a exposição plasmática (AUC e Cmax) de levodopa é significantemente maior em mulheres do que em homens (em média, 40% para AUC e 30% para Cmax). Estas diferenças são primariamente explicadas pelo peso corpóreo. Outras literaturas publicadas mostraram efeitos significantes de acordo com o gênero (maiores concentrações em mulheres) até mesmo após correção do peso corpóreo.

Não há diferenças no perfil farmacocinético de carbidopa e entacapona relacionadas ao gênero.

Insuficiência hepática

O metabolismo de entacapona é mais lento em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (classe A e B de Child-Pugh), levando a um aumento na concentração plasmática de entacapona nas fases de absorção e eliminação. Uma dose única de 200 mg de entacapona, sem a coadministração de levodopa/inibidor DDC, mostrou um aumento dos valores de AUC e Cmax de aproximadamente 2 vezes em pacientes com histórico de alcoolismo e insuficiência hepática (n=10) comparado com indivíduos normais (n=10). Todos os pacientes tiveram cirrose hepática causada pelo álcool comprovada por biópsia. De acordo com a classificação de Child-Pugh, sete pacientes com doença hepática tiveram insuficiência hepática leve e três pacientes tiveram insuficiência hepática moderada. Como apenas aproximadamente 10% da dose de entacapona é excretada na urina como composto “pai” e glicuronídeo conjugado, a excreção biliar parece ser a principal via de excreção do medicamento.

Não foi relatado nenhum estudo particular sobre a farmacocinética da carbidopa e levodopa em pacientes com insuficiência hepática. No entanto, recomenda-se que Levodopa + Carbidopa + Entacapona seja administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou obstrução biliar uma vez que esta parece ser a via principal de excreção da entacapona e a insuficiência hepática teve um efeito significante na farmacocinética da entacapona quando apenas entacapona 200 mg foi administrada.

Insuficiência renal

A insuficiência renal moderada a grave não afeta a farmacocinética da entacapona como mostrado nos estudos específicos de investigação da farmacocinética de entacapona após dose única de 200 mg sem coadministração de levodopa/inibidor DDC. Não há estudos específicos sobre a farmacocinética de levodopa e de carbidopa em pacientes com insuficiência renal. No entanto, um intervalo de dose maior de Levodopa + Carbidopa + Entacapona pode ser considerado para pacientes que estejam fazendo diálise.

Doenças concomitantes

Levodopa + Carbidopa + Entacapona deve ser administrado com precaução aos pacientes com obstrução biliar, doença hepática, doença cardiovascular ou pulmonar grave, asma brônquica, doença renal ou endócrina.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos para levodopa, carbidopa e entacapona testados isoladamente ou em combinação não revelaram risco especial para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade em dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Em estudos de toxicidade em dose repetida com entacapona, foi observada anemia muito provavelmente devido às propriedades de quelação do ferro pela entacapona. Em relação à toxicidade da entacapona na reprodução, a diminuição do peso do feto e o desenvolvimento ósseo ligeiramente retardado foram observados em coelhas tratadas com níveis de exposição sistêmica na faixa terapêutica. A levodopa e combinações de carbidopa com levodopa têm causado malformações no esqueleto e nas vísceras em coelhos com todas as doses e proporções de carbidopa-levodopa testados, que variaram de 10 vezes/5 vezes a dose máxima recomendada em humanos de carbidopa-levodopa a 20 vezes/10 vezes a dose máxima recomendada em humanos de carbidopa-levodopa. Houve uma redução do número de filhotes de ratos nascidos vivos que receberam aproximadamente duas vezes a dose máxima recomendada em humanos de carbidopa e aproximadamente cinco vezes a dose máxima recomendada em humanos de levodopa durante a organogênese. Nenhum efeito teratogênico foi observado em camundongos recebendo até 20 vezes a dose máxima recomendada em humanos de carbidopa/levodopa.

Nos estudos de desenvolvimento embrio-fetal, a entacapona foi administrada em animais prenhas através da organogênese a doses de até 1000 mg/Kg/dia em ratos e 300 mg/Kg/dia em coelhos. As incidências aumentadas da variação fetal foram evidentes em uma ninhada de ratos tratados com a maior dose, na ausência de sinais francos de toxicidade materna. A exposição plasmática do medicamento na mãe (AUC) associada com esta dose foi aproximadamente 34 vezes a exposição plasmática estimada em humanos recebendo a dose diária máxima recomendada (DDMR) de 1600 mg. As frequências aumentadas de abortos e absorção tardia/total e redução do peso fetal foram observados na ninhada de coelhos tratados com doses maternas tóxicas de 100 mg/Kg/dia (AUCs plasmático 0,4 vezes daqueles em humanos recebendo a DDMR) ou maiores. Não houve evidências de teratogenicidade nestes estudos.

Entretanto, quando a entacapona foi administrada em ratas antes do cruzamento e durante o início da gestação, um aumento da incidência de anormalidades fetais dos olhos (macroftalmia, microftalmia, anoftalmia) foi observado nas ninhadas tratadas com doses de 160 mg/Kg/dia (AUCs plasmático 7 vezes daqueles em humanos recebendo a DDMR) ou maiores, na ausência da toxicidade materna. A administração de até 700 mg/Kg/dia (AUCS plasmático 28 vezes daqueles em humanos recebendo a DDMR) em ratas durante o último período da gestação e durante a lactação, não gerou evidência de deficiência no desenvolvimento da prole.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido revestido de 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, redondo.

Comprimido revestido de 100 mg + 25 mg + 200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, oval.

Comprimido revestido de 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Vermelho amarronzado, vermelho acinzentado, oblongo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0047.0632

Farm. Resp.:
Cláudia Larissa S. Montanher
CRF-PR nº 17.379

Registrado e Importado por:
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
CNPJ: 61.286.647/0001-16

Fabricado por:
Orion Corporation
Espoo, Finlândia

Embalado por:
Orion Corporation
Espoo, Finlândia

Ou

Orion Corporation
Salo, Finlândia (vide cartucho).

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.