Synagis 100mg/mL, caixa cotendo 1 frasco com pó para solução de uso intramuscular + 1 ampola de diluente com 0,5mL

Synagis^® (palivizumabe) é destinado à prevenção de doença grave do trato respiratório inferior causada pelo vírus sincicial respiratório (VSR) em pacientes pediátricos com alto risco para doença por VSR. A segurança e a eficácia foram estabelecidas em crianças prematuras (com menos de 35 semanas de idade gestacional), em crianças portadoras de displasia broncopulmonar sintomática e em portadores de cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa menores de 2 anos de idade.

O palivizumabe apresenta atividade neutralizante e inibitória de fusão contra o VSR. O palivizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado. Este anticorpo monoclonal humanizado é composto de 95% de sequências de aminoácidos humanos e 5% de murinos.

Seu médico lhe dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação farmacológica do medicamento.

Synagis^® (palivizumabe) não deve ser utilizado em crianças com histórico de reação anterior grave ao palivizumabe ou a outros componentes da fórmula ou a outros anticorpos monoclonais humanizados.

Este medicamento é contraindicado para uso por adultos.

Synagis^® (palivizumabe) deve ser usado sob a orientação e supervisão de um médico. A administração deste medicamento deve ser feita somente por pessoa experiente na aplicação de forma injetável de medicamentos.

Não deve ser misturado a outros medicamentos, diluentes ou ao Synagis^® (palivizumabe) na forma farmacêutica pó liofilizado.

Synagis^® (palivizumabe) deve ser administrado na posologia de 15 mg/kg, uma vez por mês durante períodos de risco de VSR previstos na comunidade.

Synagis^® (palivizumabe) deve ser administrado exclusivamente por via intramuscular (I.M.). Deve-se utilizar técnica asséptica.

A administração de volumes superiores a 1 mL deve ser feita em doses divididas.

A eficácia de doses inferiores a 15 mg/kg de Synagis^® (palivizumabe) ou de doses administradas em intervalo inferior a um mês não foi estabelecida. A maioria das experiências clínicas foi adquirida com a administração de 5 injeções durante o período de sazonalidade do VSR pois os benefícios em termos de proteção com 5 doses ou mais não foram estabelecidos.

Para crianças submetidas a bypass cardíaco, recomenda-se que uma dose adicional de 15 mg/kg de peso corporal de Synagis^® seja administrada assim que estabilizar após a cirurgia para assegurar níveis séricos adequados de palivizumab. As doses subsequentes devem ser retomadas mensalmente até o final da temporada de VSR para crianças que continuam sob alto risco de doença por VSR.

Para prevenir transmissão de doenças infecciosas, devem ser utilizadas seringas e agulhas descartáveis. Não reutilizar seringas e agulhas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A interrupção repentina do tratamento com esse medicamento não causa efeitos desagradáveis, apenas cessará o efeito terapêutico.

Synagis^® (palivizumabe) deve ser usado sob a orientação e supervisão de um médico. A administração deste medicamento deve ser feita somente por pessoa experiente na aplicação de forma injetável de medicamentos.

Se uma injeção for esquecida, outra injeção deve ser agendada o mais rápido possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações alérgicas, incluindo muito raramente a anafilaxia (reação alérgica grave) e o choque anafilático (reação alérgica extrema), foram relatadas após a administração de palivizumabe. Fatalidades foram relatadas em alguns casos.

Medicamentos para o tratamento de reações graves de hipersensibilidade (alergia), incluindo anafilaxia e choque anafilático, devem estar disponíveis para uso imediato, acompanhando a administração de palivizumabe.

Se uma reação grave de hipersensibilidade ocorrer, a terapia com palivizumabe deve ser descontinuada. Assim como outros agentes administrados nesta população, se uma reação de hipersensibilidade moderada ocorrer, deve-se ter cautela na readministração de palivizumabe.

Como com qualquer injeção intramuscular, o palivizumabe deve ser administrado com cuidado a pacientes com trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no sangue) ou qualquer distúrbio de coagulação.

Infecção aguda ou doença febril moderadas a graves podem ser motivos para atraso no uso do palivizumabe, a menos que, na opinião do médico, a suspensão do uso do palivizumabe implique risco maior. Uma doença febril leve, como infecção respiratória leve do trato superior, normalmente não é motivo para adiar a administração do palivizumabe.

A maioria das reações adversas foram passageiras com gravidade de branda a moderada.

Os eventos adversos no mínimo possivelmente relacionados ao palivizumabe relatados durante estudos clínicos estão dispostos por sistema de frequência:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rash (erupção cutânea), pirexia (elevação da temperatura do corpo).
• Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação no local da injeção.

Nenhum óbito e evento adverso considerado relacionado ao palivizumabe foi relatado em estudo de dose prolongada do mesmo.

Além disso, em estudo clínico não foram relatadas reações de reatividade relacionadas a eventos adversos e não foram identificadas relações entre a presença de anticorpos antipalivizumabe e eventos adversos.

Estudo da formulação líquida

Dois estudos clínicos foram conduzidos para comparar, diretamente, as formulações em solução injetável e pó liofilizado. A taxa geral e padrão dos eventos adversos, descontinuação da droga de estudo por eventos adversos, e o número de óbitos reportados nestes estudos clínicos foram consistentes com aqueles observados durante os programas de desenvolvimento clínico para a formulação liofilizada. Nenhum óbito foi considerado relacionado ao palivizumabe e nenhuma reação adversa nova foi identificada nestes estudos.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram relatadas na terapia com palivizumabe. Uma vez que estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho indefinido, estimar sua frequência ou estabelecer uma relação com a exposição ao palivizumabe nem sempre é possível.

• Sangue e distúrbios no sistema linfático: trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no sangue).
• Distúrbios no sistema imunológico: anafilaxia (reação alérgica grave), choque anafilático (reação alérgica extrema). Em alguns casos, foram relatadas fatalidades.
• Distúrbios no sistema nervoso: convulsão.
• Distúrbios na pele e tecidos subcutâneos: urticária (alergia de pele).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Idosos

Palivizumabe não é indicado para uso em idosos.

Gravidez e lactação

O palivizumabe não é indicado para uso adulto e não foram conduzidos estudos de reprodução animal. Também não se sabe se o palivizumabe pode causar dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas ou se pode comprometer a capacidade reprodutiva.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Solução injetável 100 mg/mL

Solução injetável em frasco-ampola para dose única contendo 0,5 mL ou 1,0 mL de solução.

Via intramuscular.

Uso pediátrico.

Cada mL da solução injetável contém:

100 mg de palivizumabe.

Excipientes: histidina, glicina e água para injetáveis.

Em um estudo, três crianças receberam uma superdosagem de mais de 15 mg/Kg e não foram identificadas consequências médicas nestes casos.

Na experiência pós-comercialização, superdoses com doses de até 85 mg/kg têm sido reportadas e, em alguns casos, reações adversas foram reportadas as quais não diferem daquelas observadas com doses de 15 mg/kg. No caso de superdosagem, é recomendado que o paciente seja monitorado para qualquer sinal ou sintoma de efeitos ou reações adversas e que o tratamento sintomático apropriado seja instituído imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos formais de interação medicamentosa por potencial de significância clínica, entretanto, não foram descritas interações até o momento.

Como o anticorpo monoclonal é específico para VSR, não se espera que o palivizumabe interfira com a resposta imunológica às vacinas, incluindo vacinas de vírus vivos.

O palivizumabe pode interferir com alguns testes de diagnóstico de VSR, como detecção de antígenos e cultura celular. Portanto, os resultados de testes de diagnósticos, quando obtidos, devem ser utilizados em conjunto com achados clínicos para guiar decisões médicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Pó Liófilo Injetável

Eficácia

Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, realizado em 139 centros nos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido avaliou 1.502 crianças prematuras e portadores de displasia broncopulmonar, com risco para doença respiratória por VSR (1.002 no grupo Palivizumabe; 500 no grupo placebo). A dose do Palivizumabe no grupo que recebeu a profilaxia foi de 15 mg/kg, uma vez ao mês, durante a sazonalidade do VSR. A redução geral das taxas de hospitalização relacionada ao VSR foi de 55% (p < 0,001). Nos displásicos, esta redução foi de 38% e nos prematuros, 78%. Houve ainda uma redução de 42% nos dias de internação hospitalar, de 40% nos dias com suplementação de oxigênio e de 38% das crianças com score de gravidade >3.¹

Um outro estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, realizado em 76 centros nos Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, França, Alemanha, Suécia e Polônia avaliou 1.287 crianças portadoras de cardiopatia congênita com menos de 24 meses de idade. Nestes pacientes, a profilaxia reduziu o risco de hospitalização em decorrência de infecção por VSR em 45%, o número de dias de internação em 56% e o número de dias com uso de oxigênio suplementar em 73%.²

Segurança

Um estudo de Coorte retrospectivo pós-marketing, observacional, não-intervencional foi conduzido em pacientes com doença cardíaca congênita com repercussão hemodinâmica significativa (DCCRH) em 32 centros de 10 países europeus (Áustria, Bélgica, França, Alemanha, Itália, Noruega, Polônia, Eslovênia, Espanha e Reino Unido).

Crianças com DCCRH menores de 24 meses de idade no momento da primeira dose de Palivizumabe (n=1009) foram comparadas com um grupo de Coorte de crianças selecionadas também com diagnóstico de DCCRH, mas que não receberam Palivizumabe durante os primeiros 24 meses de vida (n=1009) para analisar a ocorrência de eventos adversos primários (EAP) em um período observacional de 8 (oito) meses. As crianças foram agrupadas por idade, tipo de doença cardíaca e cirurgia cardíaca corretiva prévia. EAP foram definidos como eventos adversos sérios de infecção, arritmias e morte.

EAP por infecção durante esses 8 meses de revisão foram relatados em menor número em crianças que receberam profilaxia (27,8% [281/ 1009]) se comparado com as crianças sem profilaxia (32,6% [329/ 1009]) com resultado estatisticamente significante (p=0.023). A incidência de arritmias por EAPs foi de 4,1% (41/ 1009) no grupo que recebeu profilaxia vs 3,9% (39/ 1009) no grupo que não recebeu profilaxia (p> 0.100). A incidência de morte por EAP foi numericamente menor nos pacientes que receberam profilaxia (0,9% [9/ 1009) comparado com as crianças que não receberam profilaxia (1% [10/ 1009]).

Os resultados desse estudo não indicaram aumento no risco de infecções graves, arritmias graves ou mortes em crianças com DCCRH associado com o uso de Palivizumabe comparado com o grupo que não recebeu a medicação.³

Referências Bibliográficas

1. The IMpact Study Group. Pediatrics 1998; 102: 531-537.
2. Feltes et al. J Pediatrics, 2003; 143: 532-540.
3. “Retrospective Palivizumab Study in Children with Hemodynamically Significant Congenital Heart Disease”. (M03-681).

Solução Injetável

Um estudo foi conduzido em 347 centros na América do Norte, União Europeia e 10 outros países em pacientes pediátricos com idade igual ou inferior a 24 meses com displasia pulmonar crônica e pacientes nascidos prematuramente (35 semanas de gestação ou menos) que apresentavam idade igual ou menor do que 6 meses no início do estudo. Pacientes com cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa foram excluídos da seleção e foram avaliados em um estudo separado. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber 5 injeções mensais de Palivizumabe na forma farmacêutica solução injetável, na dose de 15 mg/kg (n=3306) utilizada como controle ativo para um anticorpo monoclonal investigacional (n=3329). Os pacientes foram monitorados por 150 dias para segurança e eficácia. Noventa e oito por cento de todos os pacientes que receberam Palivizumabe completaram o estudo e 97% recebeu todas as cinco injeções. O desfecho primário foi a incidência de hospitalização relacionada ao VSR. A hospitalização relacionada ao VSR ocorreu em 62 de 3306 (1,9%) dos pacientes no grupo Palivizumabe. A taxa de hospitalização relacionada ao VSR nos pacientes diagnosticados com displasia pulmonar crônica foi de 28/723 (3,9%) e 34/2583 (1,3%) nos pacientes prematuros sem displasia pulmonar crônica.

Outro estudo foi conduzido em 162 centros na América do Norte, União Europeia e 4 outros países em duas sazonalidades de VSR em pacientes com idade igual ou inferior a 24 meses com cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber 5 injeções mensais de Palivizumabe na forma farmacêutica solução injetável, na dose de 15 mg/kg (n=612) utilizada como controle ativo para um anticorpo monoclonal investigacional (n=624). Os pacientes foram estratificados por lesão cardíaca (cianótico vs outros) e foram monitorados por 150 dias para segurança e eficácia. Noventa e sete por cento de todos os pacientes que receberam Palivizumabe completaram o estudo e 95% recebeu todas as cinco injeções. O desfecho primário foi um resumo dos eventos adversos e eventos adversos graves, e o desfecho secundário foi a incidência de hospitalização relacionada ao VSR. A incidência de hospitalização relacionada ao VSR foi 16 de 612 (2,6%) no grupo Palivizumabe.

Características Farmacológicas

Descrição

O Palivizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, direcionado para um epítopo no sítio antigênico A da proteína de fusão do vírus sincicial respiratório (VSR). Este anticorpo monoclonal humanizado é composto de 95% de sequências de aminoácidos humanos e 5% de murinos. O Palivizumabe é composto por duas cadeias pesadas e duas leves e apresenta um peso molecular de aproximadamente 148.000 Daltons.

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação

O Palivizumabe apresenta atividade neutralizante e inibitória de fusão contra o VSR. Em experimentos laboratoriais, essas atividades inibem a replicação do VSR. Embora possam ser isoladas cepas resistentes de VSR em estudos laboratoriais, todos os isolados de VSR de um estudo clínico analisado foram neutralizados pelo Palivizumabe. Concentrações séricas de aproximadamente 30 mcg/mL de Palivizumabe reduziram, em média, 99% da replicação pulmonar do VSR em modelo de rato. Avaliou-se a atividade neutralizante in vivo do Palivizumabe em um estudo randomizado e placebo-controlado realizado em 35 pacientes pediátricos com entubação traqueal devido à infecção por VSR. Nestes pacientes, o Palivizumabe reduziu significativamente a quantidade de VSR no trato respiratório inferior, quando comparado com pacientes do grupo controle.

Farmacocinética

Pó Liófilo Injetável

Nos estudos em voluntários adultos, o Palivizumabe apresentou perfil farmacocinético semelhante ao de um anticorpo IgG1 humano em relação ao volume de distribuição (média de 57 mL/kg) e à meiavida (média de 18 dias). Nos estudos em crianças, a meia-vida média do Palivizumabe foi de 20 dias e doses intramusculares mensais de 15 mg/kg alcançaram concentrações séricas de vale médias de 30 dias de aproximadamente 40 mcg/mL após a primeira administração, aproximadamente 60 mcg/mL após a segunda e cerca de 70 mcg/mL após a terceira e quarta administrações.

Em pacientes pediátricos que receberam Palivizumabe num período de sazonalidade, a concentração sérica média após a primeira e quarta injeção foram aproximadamente 60 e 90 mcg/mL, respectivamente.

Pacientes pediátricos com idade menor ou igual a 24 meses com cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa receberam Palivizumabe e foram submetidos a cirurgia aberta de bypass cardiopulmonar. A concentração sérica média de Palivizumabe foi de aproximadamente 100 mcg/mL antes do bypass e diminuiu para aproximadamente 40 mcg/mL após o bypass.

Um estudo clínico aberto de fase II prospectivo, avaliou a farmacocinética, segurança e imunogenicidade após a administração de 7 doses de Palivizumabe indicando que os níveis médios adequados de Palivizumabe foram alcançados em todas as 18 crianças do estudo.

Solução Injetável

A farmacocinética e a segurança após administração de 15 mg/kg da solução injetável e da formulação em pó liofilizado foram comparadas em um estudo cruzado conduzido com 153 pacientes pediátricos com idade igual ou menor do que 6 meses e histórico de prematuridade (idade gestacional igual ou menor do que 35 semanas). Os resultados deste estudo demonstraram que a concentração sérica de Palivizumabe foi similar entre a solução injetável e o pó liofilizado e foi demonstrada a bioequivalência entre as duas formulações.

Dados microbiológicos

Atividade antiviral

Pó Liófilo Injetável

A atividade antiviral do Palivizumabe foi avaliada em ensaio de microneutralização no qual concentrações de anticorpo VSR foram incubadas, de forma crescente, anteriormente à adição de células humanas epiteliais HEp-2. Após 4 a 5 dias de incubação, o antígeno VSR foi quantificado em ensaio de imunoadsorção ligado à enzima (ELISA). A concentração de neutralização (50% da concentração efetiva [ECR 50R]) é expressa como a concentração de anticorpo necessária para reduzir a detecção de antígeno VSR em 50% quando comparada com células infectadas por vírus não tratadas. O Palivizumabe apresentou, respectivamente, valores médios de ECR 50 Rde 0,65 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,75 [0,53] mcg/mL; n=69, intervalo de 0,07 – 2,89 mcg/mL) e 0,28 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,35 [0,23] mcg/mL; n=35, intervalo de 0,03 – 0,88 mcg/mL) contra isolados clínicos VSR A e VSR B. A maioria de isolados clínicos de VSR testados (n=96) foi coletada de indivíduos nos Estados Unidos e o restante no Japão (n=1), Austrália (n=5) e Israel (n=2). Estes isolados apresentam o polimorfismo sequencial VSR F mais comumente encontrado em isolados clínicos em todo o mundo.

Solução Injetável

A atividade antiviral do Palivizumabe foi avaliada em ensaio de microneutralização no qual concentrações de anticorpo VSR foram incubadas, de forma crescente, anteriormente à adição de células humanas epiteliais HEp-2. Após 4 a 5 dias de incubação, o antígeno VSR foi quantificado em ensaio de imunoadsorção ligado à enzima (ELISA). A concentração de neutralização (50% da concentração efetiva [EC50]) é expressa como a concentração de anticorpo necessária para reduzir a detecção de antígeno VSR em 50% quando comparada com células infectadas por vírus não tratadas. O Palivizumabe apresentou, respectivamente, valores médios de EC50 de 0,65 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,75 [0,53] mcg/mL; n=69, intervalo de 0,07 – 2,89 mcg/mL) e 0,28 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,35 [0,23] mcg/mL; n=35, intervalo de 0,03 – 0,88 mcg/mL) contra isolados clínicos VSR A e VSR B. A maioria de isolados clínicos de VSR testados (n=96) foi coletada de indivíduos nos Estados Unidos e o restante no Japão (n=1), Austrália (n=5) e Israel (n=2). Estes isolados apresentam o polimorfismo sequencial VSR F mais comumente encontrado em isolados clínicos em todo o mundo.

Resistência

O Palivizumabe liga-se a uma região altamente conservada no domínio extracelular da proteína VSR F, referida como sítio antigênico II ou sítio antigênico A, a qual compreende os aminoácidos 262 a 275. Todos os mutantes de VSR que apresentam resistência ao Palivizumabe demonstraram conter mudanças nos aminoácidos desta região da proteína F. Nenhuma variação sequencial polimórfica ou não polimórfica fora do sítio antigênico A na proteína VSR F tem demonstrado conferir resistência do VSR à neutralização por Palivizumabe. Ao menos uma das substituições ligadas a resistência, N262D, K272E/Q ou S275F/L, foi identificada em 8 dos 126 de isolados clínicos de VSR de pacientes nos quais houve falha na imunoprofilaxia, resultado em frequência de 6,3% de mutação associada à resistência. Uma revisão de achados clínicos não revelou uma associação entre mudanças na sequência do sítio antigênico. A e gravidade da doença em crianças tratadas com Palivizumabe que desenvolveram doença do trato respiratório inferior causada por VSR. A análise de 254 isolados clínicos de VSR coletados de indivíduos que nunca haviam recebido imunoprofilaxia revelou 2 substituições associadas a resistência ao Palivizumabe (1 com N262D e 1 em S275F), resultando na frequência de 0,79% de mutação associada à resistência.

Armazenar sob refrigeração, entre 2 a 8ºC. Não congelar. Manter na embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O frasco-ampola de dose única de Synagis^® (palivizumabe) não contém conservantes.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Características físicas e organolépticas

Synagis^® (palivizumabe) apresenta-se como uma solução límpida a levemente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1618.0286

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Biberach – Alemanha

Embalado por:
Abbvie S.r.L.
Campoverde di Aprilia – Itália

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP
CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

Venda sob prescrição médica.

Ou

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.