Bula do Talidomida Funed

Indicações aprovadas nos termos da RDC nº 11, de 22 de março de 2011.

A talidomida é usada para tratar e prevenir o eritema nodoso hansênico (ENH). É utilizada no tratamento de aftas orais em pessoas vivendo com HIV e que não respondem a outros medicamentos; no tratamento do lúpus eritematoso (doença que também afeta a pele); no tratamento da doença enxerto contra hospedeiro (uma complicação que pode ocorrer após transplante de medula óssea ou de células tronco); no tratamento do mieloma múltiplo (tipo de câncer) que não respondeu à quimioterapia e no tratamento da síndrome mielodisplásica (desordem da célula-tronco responsável pela formação de células sanguíneas) em pacientes que não responderam ao tratamento com eritropoietina. Caso você ainda não saiba o porquê de estar tomando este medicamento, pergunte ao seu médico antes de iniciar o tratamento.

A talidomida apresenta ações anti-inflamatória e reguladora do sistema imunológico. Ainda não se conhecem os detalhes de como o medicamento age no organismo.

O tempo para o início da ação do medicamento irá variar conforme a indicação de uso.

Não tome este medicamento se você já teve alguma reação alérgica à talidomida.

Não doe sangue e nem esperma se estiver usando este medicamento.

A doação de sangue é contraindicada durante o tratamento com talidomida e até 4 semanas após o seu término, devido ao dano que ele pode causar à pessoa que receber o sangue.

A talidomida pode causar problemas congênitos sérios e fatais nos fetos.

Proibida para mulheres grávidas ou com chance de engravidar.

Gravidez

Talidomida é contraindicada na gravidez.

Quando administrada em grávidas pode causar malformações congênitas ao ser humano, induzindo uma alta frequência de defeitos congênitos graves, até mesmo após uma única dose.

Se a mulher engravidar enquanto tomar este medicamento deve-se informar ao médico sobre o potencial risco para o feto e o medicamento deve ser interrompido imediatamente.

Categoria de Risco na Gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Lactação

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou na doação de leite. Não se sabe se a talidomida é excretada através do leite materno em seres humanos, e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Recomenda-se que o medicamento seja administrado antes de dormir para minimizar o impacto do seu efeito sedativo e com intervalo de, pelo menos, 1 hora após a última refeição do dia. O comprimido deve ser ingerido com, no mínimo, um copo cheio de água.

Caso a posologia indique a necessidade de ingestão de 50 mg de talidomida, deve-se partir o comprimido da seguinte maneira:

1. Segure o comprimido conforme imagem abaixo, posicionando os polegares na fase sulcada do comprimido.
   
2. Girar as mãos para baixo, de forma a partir o comprimido na fase inferior (lisa), que está em contato com os indicadores.

O comprimido de 100 mg pode ser partido. A parte não utilizada do comprimido deve ser guardada na embalagem original e administrada até a próxima dose.

A dose prescrita pelo médico poderá ser diferente para cada paciente, sendo indicada para:

Eritema nodoso hansênico (ENH) ou reação tipo II

A talidomida é o medicamento de escolha na dose de 100 a 400 mg/dia, conforme a intensidade do quadro.

Úlceras aftoides idiopáticas em pessoas vivendo com HIV

O tratamento padrão consiste na administração de 200 mg/dia por quatro semanas, podendo essa dose ser diminuída, a critério médico, frente à ocorrência de sedação ou de algum outro evento adverso. Caso não ocorra remissão completa das lesões no período de quatro semanas, o médico deverá ser consultado para prolongamento do tratamento e/ou ajuste de dose.

Doença do enxerto contra hospedeiro

Recomenda-se que se inicie com 50 a 100 mg/dia. Doses acima de 200 mg/dia devem ser divididas em 2 a 4 tomadas por dia, 1 hora após as refeições. A dose alvo é de 400 mg/dia, mantendo-se a dose continuamente em caso de resposta objetiva.

Lúpus eritematoso

O tratamento com o medicamento Talidomida Funed deve iniciar-se com a dose de 50 mg até 100 mg/dia, dividida em 2 doses diárias, por, pelo menos, 6 meses, por via oral. A dose máxima recomendada é cerca de 400 mg/dia. Se não ocorrer reativação da lesão cutânea, tenta-se reduzir a dose (50 mg em dias alternados) e, depois de 3 meses, suspende-se a talidomida. Caso surjam novas lesões cutâneas, reinicia-se o tratamento.

Mieloma múltiplo

O tratamento preconizado é de 200 mg/dia acrescidos de 200 mg a cada 2 semanas, com limite de 400 mg/dia ou até o limite de tolerância do paciente em relação aos efeitos colaterais. A dose diária é de 100 mg, por via oral, nos primeiros 14 dias e, não havendo intolerância, aumentar para 200 mg continuamente até regressão da doença. Havendo intolerância, manter a dose de 100 mg/dia. Usar continuamente até regressão da doença.

Síndrome mielodisplásica

Iniciar o tratamento com 100 a 200 mg/dia, em dose única, durante 4 semanas, com aumento da dose a cada mês, conforme a tolerância do paciente. Doses acima de 200 mg/dia devem ser divididas em duas a quatro tomadas diárias, 1 hora após as refeições. A dose de resposta ao tratamento varia entre 200 a 400 mg/dia, sendo esta última a dose máxima diária.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

Se você esquecer uma dose do medicamento, tome-o o mais rápido possível. Entretanto, se estiver quase na hora da sua próxima dose, pule a dose esquecida e volte ao seu esquema de dose regular. Não dobre as doses.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico.

Evite realizar tarefas de risco, como dirigir automóveis ou operar maquinários complexos ou perigosos, além do uso de bebidas alcoólicas e de outros medicamentos que causam sonolência.

Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento com talidomida, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

Mulheres grávidas e em idade para engravidar

Não utilize a talidomida se você estiver grávida ou amamentando, mesmo que alternativas terapêuticas e tratamentos não estejam funcionando. Se uma mulher grávida ingerir pequenas doses de talidomida, mesmo que seja apenas 1 comprimido, esta dose é capaz de causar problemas ao bebê, tais como malformações físicas ou deficiências funcionais.

Mulheres em idade fértil, após criteriosa avaliação médica, podem utilizar talidomida depois de fazer um teste de gravidez 24 horas antes de começar o tratamento com talidomida, descartando qualquer chance de estar grávida. O teste deve ser realizado, ainda, uma vez por semana durante o primeiro mês do tratamento e a cada 2 a 4 semanas após o primeiro mês.

Além disso, você não deve ter contato sexual heterossexual a menos que você use dois métodos contraceptivos efetivos, sendo, pelo menos, 1 (um) método de barreira, ao mesmo tempo por, pelo menos, 1 (um) mês antes de iniciar o tratamento com talidomida, durante o tratamento e por, pelo menos, 1 (um) mês após você parar de ingerir a talidomida. 

Categoria de Risco na Gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Proibida para mulheres grávidas ou com chance de engravidar.

Lactação

Não utilize a talidomida se você estiver amamentando.

É desconhecido se a talidomida é excretada através do leite materno em seres humanos, porém, em animais a talidomida é excretada por meio do leite. Para prevenção, o aleitamento deve ser interrompido durante o tratamento com talidomida.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano.

Homens sob tratamento com talidomida

Homens que estejam em tratamento com talidomida devem usar preservativos quando tiverem contato sexual com mulheres. Mesmo homens que tiverem realizado vasectomia devem fazer uso de preservativo.

O uso do preservativo deve ser feito mesmo 30 dias após parar de tomar o medicamento.

Condições de saúde pré-existentes

Algumas condições de saúde pré-existentes podem afetar o uso da talidomida.

Conte ao seu médico se você tiver qualquer problema de saúde, especialmente:

• Contagem de células brancas (leucócitos) do sangue diminuídas;
• Neuropatia periférica – a talidomida pode tornar esta condição pior;
• Disfunção renal ou hepática;
• Histórico de eventos tromboembólicos.

Atenção: Contém lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Este medicamento pode aumentar o risco de infecções. Informe ao seu médico qualquer alteração no seu estado de saúde.

Este medicamento pode aumentar o risco de sangramento em caso de dengue ou quando associado a outros medicamentos que aumentem o efeito hemorrágico.

Algumas vacinas são contraindicadas para quem está tomando imunossupressor. Antes de tomar qualquer vacina, informe ao profissional de saúde que você está tomando medicamento imunossupressor.

Juntamente com os efeitos necessários, um medicamento pode causar outros efeitos indesejáveis. Embora nem todos esses efeitos adversos possam ocorrer, comunique ao seu médico e à Funed caso algum deles aconteça.

Malformação Fetal

A reação de maior gravidade da talidomida é a malformação fetal (teratogenicidade), incluindo defeitos cardíacos, renais, genitais e encurtamento de membros do feto (focomelia).

Em quase todas as mulheres que tomaram talidomida no início da gravidez, houve malformação fetal, por isso, o uso do medicamento é proibido durante a gravidez.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Neuropatia periférica

Entre as reações adversas mais comuns, a possível lesão de um nervo periférico (neuropatia periférica) é, provavelmente, a mais limitante e, geralmente, manifesta-se após doses cumulativas do medicamento. Sintomas como coordenação anormal ou dor nas mãos e nos pés podem ser causados por danos nos nervos (neuropatia periférica) e devem ser informados ao médico.

Constipação

A prisão de ventre (constipação) é reação adversa muito comum e usualmente pode ser resolvida com reeducação de dieta e/ou emolientes.

Sonolência e tontura

Sonolência e tontura, relaxamento da musculatura e supressão dos reflexos ocorrem com relativa frequência.

Efeitos hematológicos

Os efeitos sanguíneos (hematológicos), como número anormalmente baixo de neutrófilos (neutropenia) ou de plaquetas (plaquetopenia) foram observados em pacientes com alguma desordem sanguínea. A neutropenia dose dependente pode estar mais associada a pessoas vivendo com HIV e em pacientes transplantados de medula óssea. O número baixo de plaquetas (plaquetopenia) é uma consequência adversa hematológica relatada da terapia com talidomida. É importante monitorar sinais incluindo pontos vermelhos na pele (petéquias) e hematomas que podem indicar hemorragia de vasos sanguíneos, sangramento no nariz, sangramento gastrointestinal, especialmente se estiver em uso de outro medicamento que aumente o risco de sangramento.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Erupções cutâneas

Hipersensibilidade cutânea pode ser percebida precocemente, a partir de dois dias de introdução do medicamento, e pode ser controlada com anti-histamínicos.

Infecções

As alterações na imunidade, decorrentes do uso da talidomida, podem aumentar a possibilidade de infecções.

Efeitos tromboembólicos

Eventos tromboembólicos são descritos, principalmente, quando a talidomida é usada em associação com dexametasona ou com poliquimioterapia. Estes eventos podem se apresentar como dor ou inchaço nas pernas e dor no peito ou dificuldade em respirar, devido a coágulos em veias ou artérias.

Outros efeitos indesejáveis

Efeitos endócrinos que podem ocorrer em mulheres em uso de talidomida são:

• Decréscimo da secreção do hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Em pessoas vivendo com HIV e estão em uso de talidomida, foram reportadas alterações no nível de hormônio estimulante da tireoide (TSH), secreções da tireoide e aumento na secreção de corticotropina e prolactina, porém, a frequência dessas reações não foi determinada.

A maior parte desses efeitos são dose dependentes, podendo reverter completamente após redução da dosagem ou retirada do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimido 100 mg

• Cartucho com 3 envelopes de alumínio contendo 10 comprimidos cada.
• Cartucho com 3 blísteres contendo 10 comprimidos cada.
• Cartucho com 1 frasco contendo 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

Talidomida	100 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, estearato de magnésio, crospovidona, dióxido de silício.

A toxicidade aguda é extremamente baixa a ponto de tornar-se difícil a determinação da dose necessária para causar morte em metade de uma população de camundongos utilizada para estudo do medicamento. Altas doses de talidomida, ingeridas acidentalmente ou em tentativa de suicídio, não mostraram ação na diminuição da atividade respiratória e do coração.

Dependência física e mental não foi relatada em pacientes que tomaram talidomida. No entanto, com efeitos semelhantes a outros medicamentos calmantes e hipnóticos, a talidomida também cria o hábito nos pacientes de sentir seus efeitos soníferos.

Procure o serviço de emergência médica mais próximo de sua residência. Não tome qualquer atitude antes de procurar atendimento médico adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Qualquer evento adverso ou suspeita de exposição do feto à talidomida devem ser informados ao profissional de saúde e notificados ao VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Notifique também à Funed por meio do link: http://www.funed.mg.gov.br/farmacovigilancia ou por meio do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC).

Se você estiver tomando talidomida, comunique ao seu médico se estiver em uso de qualquer uma dessas substâncias:

• Medicamentos dos grupos ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos, anti-histamínicos H1, derivados dos opiáceos, barbitúricos, antidepressivos tricíclicos e álcool. A talidomida tem propriedades sedativas, motivo pelo qual poderá potencializar a sedação desses medicamentos;
• Agentes quimioterápicos neurotóxicos, como cisplatina, etoposídeo, alcaloides da vinca ou taxanos; antirretrovirais conhecidamente associados à neuropatia periférica, como estavudina e didanosina; tuberculostáticos, como isoniazida, etambutol e etionamida; outros medicamentos, como bortezomibe, cloranfenicol, dapsona, fenitoína, hidralazina, lítio, metronidazol, nitrofurantoína e óxido nitroso. O uso desses medicamentos com talidomida pode aumentar o risco de neuropatia periférica (formigamento, ardência, dormência ou dor nas mãos ou pés) ou pode piorá-la.

Interação com alimentos

A administração concomitante da talidomida com alimentos pode aumentar o tempo necessário para atingir o pico de concentração plasmática.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

A administração concomitante da Talidomida com alimentos pode aumentar o tempo necessário para atingir o pico de concentração plasmática.

Resultados de Eficácia

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Eficácia da Talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico ou reação tipo II

Em 1965, foi publicado o primeiro estudo descrevendo o uso de Talidomida por 6 pacientes com reações hansênicas severas. Em todos os casos foram observados efeitos benéficos dentro de 8 a 48h após a administração oral de Talidomida e rápida melhoria do eritema nodoso. Foram utilizadas doses entre 100 mg e 500 mg por dia e durante 4 semanas não foram observados efeitos tóxicos¹.

Em uma revisão, que incluiu 4.522 pacientes tratados com Talidomida, observou-se que 99% dos pacientes apresentaram melhora, enquanto apenas 1% não apresentou nenhuma mudança ou teve o quadro agravado. Neste trabalho, foi observado, ainda, que a melhor dose inicial de Talidomida para tratar eritema nodoso hansênico era de 400 mg/dia, com doses de manutenção entre 50-100 mg/dia².

Outro estudo, realizado pela Organização Mundial de Saúde, comparou a eficácia da Talidomida e do ácido acetilsalicílico no tratamento de eritema nodoso hansênico. Foram incluídos 92 pacientes, sendo que, conforme a aleatorização, 42 pacientes receberam o ácido acetilsalicílico e 50 pacientes receberam Talidomida. Nesse estudo, também foi observada a eficácia de Talidomida para tratamento do eritema nodoso hansênico (tabela 1)³.

Tabela 1: Resposta cutânea dos pacientes com eritema nodoso submetidos ao uso da Talidomida e ácido acetilsalicílico³.

Tratamento	Número de pacientes	Número de reações observadas nos pacientes	Resposta (%)*
Talidomida	50	116	75,4
Ácido acetilsalicílico	42	98	25,4

*Ausência de lesões após 8 dias de tratamento.

Eficácia da Talidomida no tratamento do mieloma múltiplo (MM)

Bittencourt, em 2004, realizou estudo sobre a verificação dos efeitos terapêuticos da Talidomida em pacientes com mieloma múltiplo, no serviço de hematologia do Hospital das Clínicas de Porto Alegre. Foram acompanhados 35 portadores de MM em uso de doses baixas (100 mg de talidomida)⁴.

Após acompanhar esse grupo de pacientes por 33 meses, as principais observações foram:

• Para as indicações de indução de remissão de recaída, refratariedade ou primeira linha, 65% dos pacientes apresentaram redução dos marcadores de atividade da doença em até 6 meses de uso;
• Naqueles cuja indicação foi para manter o plateau, 87,5% atingiram o objetivo;
• Verificou-se que a dose de 100 mg é efetiva com o tempo médio de 12 semanas para apresentar resposta satisfatória, repetindo os resultados de experiências publicadas anteriormente^5,6.

Eficácia da Talidomida no tratamento de úlceras aftoides em pacientes que convivem com o vírus HIV

Em um estudo duplo-cego, randomizado, pacientes foram submetidos a tratamento, por quatro semanas, com 200 mg de Talidomida ou de placebo, por via oral, em dose única diária, visando à cicatrização das úlceras aftoides bucais de pacientes convivendo com o vírus HIV⁷.

No grupo em uso de Talidomida, 16 dos 29 pacientes (55%) tiveram cicatrização completa de suas úlceras aftoides bucais após 4 semanas, comparativamente a apenas 2 de 28 pacientes (7%) no grupo placebo. Foi observada diminuição da dor e melhoria da capacidade de se alimentar com o tratamento com Talidomida.

Em outro estudo, visando determinação da segurança e da eficácia da Talidomida para o tratamento de ulcerações aftoides esofágicas em pacientes convivendo com o vírus HIV, 24 pacientes (com ulcerações aftoides esofágicas confirmadas por biópsia) foram aleatoriamente distribuídos para receber Talidomida 200 mg ou placebo, em dose única diária, por quatro semanas⁸.

Oito dos 11 pacientes (73%), que receberam Talidomida, tiveram cicatrização completa das úlceras aftoides na quarta semana de avaliação endoscópica, comparativamente a 3 dos 13 pacientes (23%) que receberam placebo⁸.

Eficácia da Talidomida no tratamento da doença enxerto contra hospedeiro (DECH)

Em uma revisão de literatura, realizada pelo Ministério da Saúde, observou-se que vários estudos de fase II para tratamento de DECH crônica de alto risco ou refratária apresentaram resposta à Talidomida em doses entre 100 a 1.600 mg/dia. Porém, não foi observada atividade de Talidomida para tratamento de DECH aguda refratária. Observou-se ainda que doses altas são mal toleradas e que nos estudos de fase III analisados não foi demonstrado benefício no uso de Talidomida como profilaxia ou como tratamento de primeira linha para DECH crônica⁹.

Em outro estudo, em que se avaliou a atividade da Talidomida em 44 pacientes com DECH crônica refratária ou de alto risco, também observaram-se a efetividade e a segurança do tratamento. Foram observadas taxas de resposta de 59% e de sobrevida global de 64% dos pacientes que utilizaram Talidomida¹⁰.

Igualmente, em outros três trabalhos observou-se situação semelhante, registrando taxas de respostas entre 20% e 38%^11,12,13. Em um desses trabalhos observou-se, ainda, que a Talidomida pode ser utilizada em crianças com DECH crônica refratária a corticoide, porém as doses variaram bastante, podendo ser entre 400 e 1.200 mg/dia, e 3 a 12 mg/kg dia. Doses acima de 400 mg/dia foram mal toleradas, de modo que recomenda-se uma dose alvo de 400 mg/dia¹⁴.

Eficácia da Talidomida no tratamento da Síndrome Mielodisplásica

Estudo não randomizado, com 47 pacientes com síndrome mielodisplásica (MDS) de baixo risco, foi realizado por 16 semanas, sendo que iniciou-se o tratamento com 200 mg/dia de Talidomida, por 4 semanas, com aumento da dose conforme tolerado pelo paciente até 800 mg/dia na 16ª semana. Demonstrou-se que 83% dos pacientes (39/47) completaram pelo menos 8 semanas de tratamento. Vinte e dois pacientes interromperam o tratamento entre a 8ª e 16ª semana por efeitos colaterais, sendo que destes, 8 pacientes (36%) obtiveram resposta hematológica. Dezessete pacientes completaram 16 semanas de tratamento, sendo que 15 (88%) obtiveram resposta hematológica. Desses 17 pacientes, 8 pararam o tratamento por efeitos colaterais na 16ª semana, 9 continuaram o tratamento e 6 completaram 56 semanas de tratamento¹⁵.

Foi realizado um estudo prospectivo, multicêntrico para avaliar a eficácia e a toxicidade de Talidomida em 68 pacientes adultos com MDS. Iniciou-se o tratamento com 200 mg/dia aumentando a dose em 50 mg/dia a cada semana até a dose diária alvo de 1.000 mg/dia. Observou-se que apenas 9% dos pacientes (6/68) apresentaram melhora hematológica. Dos 62 pacientes que não responderam ao tratamento, 46 (68%) alcançaram estabilização da síndrome e 16 (24%) tiveram falha no tratamento, seja por morte ou por piora do diagnóstico¹⁶.

Em uma análise retrospectiva de uma série de casos, com 83 pacientes com MDS, em que foi iniciado tratamento com 100 mg diários de Talidomida, por um mês, com aumento da dose conforme tolerado até 400 mg/dia, observou-se que 16 pacientes (19%) apresentaram melhora hematológica, sendo que 6 responderam com diminuição de seus pedidos de transfusão de concentrado de glóbulos vermelhos (PRBC) em 100%, 4 diminuíram suas transfusões em 100% e tiveram aumento de sua hemoglobina (Hb) e 1 paciente não dependente de transfusão de PRBC aumentou Hb mais que 2 g/dL¹⁷.

Em outra análise retrospectiva da eficácia da Talidomida em pacientes com MDS, em que iniciou-se o tratamento com 100 mg/dia com aumento gradual da dose em 100 mg/dia por semana até se observar melhora hematológica, foram avaliados 29 pacientes, sendo que 6 pacientes (3 com um complexo cariótipo) demonstraram falha ao tratamento com Talidomida e a síndrome progrediu (5 pacientes apresentaram progressão para leucemia mieloide aguda); 4 pacientes não demonstraram nenhuma melhora hematológica e nem progressão da síndrome (doença estável), sendo que 2 destes pacientes tinham anemia refratária com um complexo cariótipo prévio; e 19 pacientes responderam ao tratamento, obtendo melhora hematológica¹⁸.

A intolerância à Talidomida, devido aos seus efeitos colaterais, foi o motivo principal da suspensão do tratamento.

Os efeitos colaterais mais comuns observados foram:

Fadiga, constipação, tontura, sedação, falta de ar, retenção de fluido, erupção, dormência e formigamento dos dedos das mãos e dos pés, febre, dor de cabeça, náusea, câimbras musculares, infecção, neuropatia e dispneia^15,16,17. Três pacientes tiveram eventos adversos sérios, como infarto do miocárdio, pneumonia associada com a rápida progressão da MDS para leucemia mieloide aguda e hemorragia, entretanto, somente em um caso, o evento foi atribuído à Talidomida¹⁶.

Características Farmacológicas

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A Talidomida é um derivado do ácido glutâmico existente em formas isoméricas R(+) e S(-) rapidamente interconvertidas em solução aquosa e apresenta rotação óptica igual a zero. Alguns estudos sugerem que o isômero R é responsável pela sedação e o isômero S, responsável pelos efeitos teratogênicos, dados esses não conclusivos, visto que não foram realizados estudos clínicos utilizando apenas um dos enantiômeros¹⁹.

Estudos demonstraram, inicialmente, que a Talidomida possui ação ansiolítica, hipnótica, antiemética e adjuvante analgésica, além de apresentar efeito teratogênico. Depois foi demonstrado que ela é altamente eficaz em suprimir o eritema nodoso hansênico. Demonstrou-se, também, que ela é útil em pacientes com perda progressiva de peso corporal e suores noturnos relacionados ao câncer ou em pessoas que convivem com o vírus HIV e apresenta atividade antitumoral em pacientes com mieloma múltiplo e numa variedade de tumores sólidos^19,20.

Mecanismo de ação

A Talidomida é um agente imunomodulador com espectro de ação não completamente compreendido. Sua ação pode estar relacionada à supressão da produção do fator de necrose tumoral (TNF-α), efeitos nas interleucinas e no interferon (IFN-γ), infrarregulação de algumas moléculas de adesão da superfície celular envolvidas na migração de leucócitos e mudanças nas proporções de linfócitos CD4+ (células T auxiliares) e CD8+ (células T citotóxicas). Um estudo demonstrou que aumento nos níveis de interleucina 2 (IL-2) e decréscimo nos níveis de TNF-α in vitro são observados apenas com a molécula de Talidomida intacta²⁰.

Sabe-se que a Talidomida inibe a quimiotaxia dos neutrófilos. Ela leva ao decréscimo da infiltração dérmica de neutrófilos e células T, além da redução de níveis de TNF-α em pacientes com eritema nodoso hansênico^13,20.

Foi demonstrado que a Talidomida inibe a angiogênese induzida pelo fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF), efeito que ocorre apenas após ativação metabólica espécie específica do fármaco^19,20.

Todavia, não é possível identificar um mecanismo dominante único, visto que a ação das citocinas e a grande variedade de efeitos da Talidomida parecem ser complexos^19,20.

O mecanismo da ação teratogênica permanece desconhecido, entretanto, algumas hipóteses são propostas. Essas podem ser agrupadas em seis categorias onde a Talidomida afeta a: replicação ou transcrição do DNA; síntese e/ou função dos fatores de crescimento; síntese e/ou função das integrinas; angiogênese; condrogênese e morte ou lesão celular¹⁹.

Farmacocinética

A biodisponibilidade da Talidomida administrada por via oral é limitada e não foi ainda bem caracterizada, parcialmente devido à sua baixa solubilidade em água^19,20,21. Um estudo realizado com pacientes com hanseníase sugere um aumento de biodisponibilidade em comparação a voluntários sadios²⁰. A meia vida é de, aproximadamente, 8,7 horas em indivíduos saudáveis^19,21, podendo variar bastante dependendo da condição clínica do paciente²¹.

O volume de distribuição é de, aproximadamente, 121 L em indivíduos saudáveis. A ligação às proteínas do plasma dos enantiômeros R(+) e S(-) revelou ser de 55% e 65%, respectivamente²². A Talidomida está presente no esperma dos pacientes do sexo masculino em níveis idênticos às concentrações do plasma. O fármaco sofre hidrólise não enzimática no plasma, levando a cinco produtos principais^19,20,21,23.

Existe uma metabolização hepática mínima da Talidomida pelo sistema enzimático citocromo P450²². A Talidomida não induz ou inibe o seu próprio metabolismo^19,20,21. A rota exata de eliminação não é bem estabelecida, mas sabe-se que menos de 0,6% do fármaco é excretado de maneira inalterada na urina após as primeiras 24 horas, o que sugere uma rota de excreção não renal como predominante¹⁹.

A farmacocinética da Talidomida em pacientes com disfunção renal ou hepática é desconhecida²².

A concentração plasmática máxima, o tempo necessário para alcançar o pico da concentração plasmática e o tempo de meia vida de eliminação para comprimidos de Talidomida ainda não foram definidos. Na tabela 2, estão especificadas essas informações correspondentes à forma farmacêutica cápsula.

Tabela 2: Tempo necessário para atingir o pico de concentração plasmática máxima, a concentração plasmática máxima e o tempo de meia vida de eliminação, após administração de dose única.

Condição clínica	Dose	Pico de concentração plasmática (mg/mL)	Tempo para atingir concentração plasmática máxima (h)	Tempo de meia vida de eliminação (h)
Indivíduos saudáveis	200 mg	1,15 ± 0,2	3,12 – 5,56	8,7 ± 4,11
Pacientes que convivem com o vírus HIV	< 300 mg	-	3,4 – 7,2	-
Pacientes com hanseníase	≤ 400 mg	3,44	2,9 – 5,7	5 – 7

Fonte: Adaptado de MUJAGIC, H., 2002 e PATIL, C. R. and BHISE, S.B., 2003.

Referências Bibliográficas:

1. Sheskin, J. Thalidome in treatment of lepra reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics, v. 6, n. 3, p.303-06, 1965.
2. Sheskin, J. The treatment of lepra reaction in lepromatous leprosy: fifteen years experience with thalidomide. Int J Dermatol, v. 19, p.318–22, 1980.
3. Iyer, C.G.S. et al. WHO Co-ordinated short-term double-blind trial with thalidomide in the treatment of acute lepra reactions in male lepromatous patients. Bull. Wld Hlth Org, v. 45, p. 719-732, 1971.
4. Bittencourt, R. et al. Talidomida e mieloma múltiplo: verificação dos efeitos terapêuticos através de parâmetros clínicos e laboratoriais. Rev. bras. hematol. Hemoter, v. 26, n. 4, p. 245-255, 2004.
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Conserve este medicamento em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC), em local protegido da luz e da umidade.

Não o guarde no banheiro, perto da pia da cozinha ou em outros lugares úmidos.

Para frasco: Após aberto, válido por 60 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Caso seu médico suspenda o tratamento com talidomida ou caso expire o prazo de validade, este medicamento deve ser devolvido no local em que você o pegou.

Características do medicamento 

O comprimido de Talidomida Funed é circular, plano, sulcado, de cor branca e isento de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Proibida para mulheres grávidas ou com chance de engravidar.

Talidomida causa o nascimento de crianças sem braços e sem pernas.

Este medicamento é só somente seu. Não passe para ninguém.

Este medicamento não provoca aborto e não evita filhos.

Uso sob prescrição.

Sujeito à retenção de receita.

Proibido a venda no comércio.

MS 1.1209.0031

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Uso sob prescrição médica. 

Venda proibida ao comércio.