Bula do Talzenna

Talzenna^® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama metastático ou localmente avançado negativo para receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), não suscetível a radiação curativa ou cirurgia, com uma mutação do gene de suscetibilidade ao câncer de mama de linha germinativa (BRCA1 / 2), deletéria ou suspeitamente deletéria, que foram previamente tratados com quimioterapia em ambiente neoadjuvante, adjuvante, localmente avançado ou metastático, a menos que sejam considerados inadequados para esses tratamentos.

Pacientes com alterações (mutações) nos genes chamados BRCA têm um risco para desenvolver algumas formas de câncer. Talzenna^® inibe a enzima PARP (polimerase poli adenosina difosfato [ADP] ribose), que é responsável por reparar o DNA danificado em certas células cancerosas. Como resultado, as células cancerosas não conseguem mais reparar esse DNA danificado e acabam morrendo.

Talzenna^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reação alérgica grave) conhecida ao Talzenna^® ou a qualquer componente da fórmula e também para mulheres que estejam amamentando.

Talzenna^® deve ser recomendado e receitado a você por um médico com experiência no tratamento de câncer de mama e uso de medicamentos antineoplásicos.

Você deve ter a confirmação da mutação do gene BRCA (feita por um teste germinativo) antes de começar seu tratamento com Talzenna^®. O exame deve ser realizado em laboratório experiente, utilizando um método validado.

Sempre use Talzenna^® de acordo com as recomendações de seu médico. Não utilize mais doses de Talzenna^® além do que foi prescrito pelo seu médico.

Deve ser tomado uma cápsula de 1 mg de Talzenna^® uma vez por dia, por via oral com ou sem alimentos.

Não mastigue, esmague ou abra as cápsulas.

importante que você informe o seu médico como você está se sentindo durante o seu tratamento com Talzenna^®. Dependendo da sua resposta ao tratamento e se tiver efeitos colaterais, seu médico poderá solicitar a alteração das doses de Talzenna^® ou a interrupção do tratamento.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com distúrbios do fígado (insuficiência hepática) leve, moderada ou grave.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com distúrbios no rim (insuficiência renal) leves. Caso você possua algum distúrbio moderado no rim, seu médico poderá prescrever uma dose reduzida de Talzenna^®. Talzenna^® não foi avaliado em pacientes que fazem tratamento com hemodiálise.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do Talzenna^® em crianças não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste na dose inicial.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você apresente vômito ou deixe de tomar uma dose de Talzenna^®, não é necessário tomar uma dose adicional. A dose seguinte prescrita deve ser tomada no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Alterações no sangue

Foram relatadas alterações no sangue nas pacientes tratadas com Talzenna^®, incluindo diminuição dos glóbulos vermelhos (anemia), diminuição de glóbulos brancos (leucopenia/neutropenia) e/ou diminuição das plaquetas (trombocitopenia).

Devem ser realizados exames clínicos e laboratoriais de rotina para avaliar se existe alguma alteração no sangue ou algum sinal e sintoma associados à anemia, leucopenia/neutropenia e/ou trombocitopenia em pacientes que recebem Talzenna^®.

Avise seu médico caso tenha algum dos sinais e sintomas abaixo:

• Anemia: falta de ar, sensação de cansaço, pele pálida ou batimento cardíaco acelerado - estes podem ser sinais de uma diminuição dos glóbulos vermelhos.
• Neutropenia: infecção, calafrios ou tremores, ou febre - podem ser sinais de uma diminuição dos glóbulos brancos.
• Trombocitopenia: hematomas ou sangramento por mais tempo do que o habitual - estes podem ser sinais de uma diminuição de plaquetas no sangue.

Síndrome mielodisplásica/Leucemia mieloide aguda

Problemas da medula óssea chamados de Síndrome Mielodisplásica (SMD) ou Leucemia Mielóide Aguda (LMA) podem ocorrer durante o uso Talzenna^®.

Os sintomas de diminuição das células sanguíneas são comuns durante o tratamento com Talzenna® mas podem ser um sinal de problemas sérios, incluindo SMD ou LMA.

Informe o seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas durante o tratamento com Talzenna^®:

• Fraqueza;
• Perda de peso;
• Febre;
• Infecções frequentes;
• Sangue na urina ou nas fezes;
• Falta de ar;
• Sentir-se muito cansado;
• Apresentar sangramento ou hematomas mais facilmente.

Fertilidade, gravidez e lactação

Mulheres em idade fértil/contracepção em homens e mulheres

Mulheres em idade fértil não devem engravidar enquanto recebem Talzenna^® e não devem estar grávidas no início do tratamento.

Um método altamente efetivo de contracepção deve ser usado por pacientes do sexo feminino durante o tratamento com Talzenna^® e por, pelo menos, 7s após o fim da terapia. Os pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino e com parceiras grávidas devem usar preservativo (mesmo após vasectomia) durante o tratamento com Talzenna^® e por, pelo menos, 4 meses após a dose final.

Gravidez

Não há dados sobre o uso da Talzenna^® em mulheres grávidas. Talzenna^® pode prejudicar o feto quando administrado em uma mulher grávida. Talzenna^® não é recomendado durante a gravidez ou para mulheres em idade fértil que não estejam usando métodos contraceptivos. Discuta com o seu médico sobre métodos eficazes para evitar a gravidez que melhor se adaptam a você.

Mulheres com potencial para engravidar devem fazer testes de gravidez antes do início do tratamento com Talzenna^®.

Talzenna^® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Talzenna^® e por pelo menos 24 dias após a dose final.

Não se sabe se Talzenna^® é excretado no leite humano. Não pode ser excluído um risco para recém-nascidos/lactentes.

Fertilidade

Não há informações sobre a fertilidade em pacientes. Com base em achados não clínicos em testículos e ovários, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com Talzenna^®.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre o efeito do Talzenna^® na habilidade para dirigir e operar máquinas.

Entretanto, os pacientes que apresentarem fadiga/astenia ou tontura com o uso de Talzenna^® deverão ter cautela ao dirigir ou operar máquinas.

As reações adversas listadas a seguir são apresentadas por categorias de frequência:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue), neutropenia (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), diminuição ao apetite, cefaleia (dor de cabeça), tontura, náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, alopecia (perda de cabelo), fadiga (cansaço).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): linfopenia (diminuição dos linfócitos), disgeusia (alteração do paladar), dispepsia (má digestão), estomatite (inflamação da mucosa da boca).

Eventos adversos graves

Talzenna^® pode causar eventos adversos graves, incluindo:

• Problemas da medula óssea chamados de Síndrome Mielodisplásica (SMD) ou Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Algumas pessoas que têm câncer e que receberam tratamento anterior com quimioterapia ou outros medicamentos para o câncer desenvolveram SMD ou LMA durante ou após o tratamento com Talzenna^®. Se você desenvolver SMD ou LMA, seu médico irá interromper o tratamento com Talzenna^®.

Os sintomas de contagem baixa das células sanguíneas são comuns durante o tratamento com Talzenna^® mas podem ser um sinal de problemas sérios, incluindo SMD ou LMA.

Informe o seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas durante o tratamento com Talzenna^®:

• Fraqueza;
• Perda de peso;
• Febre;
• Infecções frequentes;
• Sangue na urina ou nas fezes;
• Falta de ar;
• Sentir-se muito cansado;
• Apresentar sangramento ou hematomas mais facilmente.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsulas Duras 0,25 mg / 1 mg

Frascos contendo 30 cápsulas duras.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de Talzenna^® 0,25 mg contém:

0,363 mg de tosilato de talazoparibe que equivale a 0,25 mg de base livre de talazoparibe.

Excipientes: celulose microcristalina silicificada, hipromelose, dióxido de titânio, hipromelose, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio.

Cada cápsula de Talzenna^® 1 mg contém:

1,453 mg de tosilato de talazoparibe que equivale a 1 mg de base livre de talazoparibe.

Excipientes: celulose microcristalina silicificada, hipromelose, dióxido de titânio, hipromelose, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

Não existe antídoto conhecido para o Talzenna^® e os sintomas para a superdosagem ainda não foram estabelecidos.

Procure imediatamente seu médico ou hospital se você ingerir acidentalmente mais doses de Talzenna^® do que o recomendado pelo seu médico. É recomendável que você mostre a embalagem do medicamento para obtenção de tratamento adequado, já que tratamento médico pode ser necessário.

O tratamento para superdosagem de Talzenna^® consiste em descontaminação gástrica, medidas gerais de suporte e tratamento de sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudo de Fase 3 randomizado EMBRACA

EMBRACA foi um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, paralelo e de dois braços de Tosilato de Talazoparibe versus quimioterapia (capecitabina, eribulina, gencitabina ou vinorelbina) em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático de linha germinativa BRCA com mutação, HER2 negativo, que receberam no máximo três regimes prévios com quimioterapia citotóxica para a doença metastática ou localmente avançada. Os pacientes deveriam ter recebido tratamento com uma antraciclina e/ou um taxano (a menos que contraindicado) no cenário neoadjuvante adjuvante e/ou metastático. Pacientes com terapia prévia com platina para doença avançada deveriam comprovar ausência de progressão da doença durante a terapia com platina. Nenhum tratamento prévio com inibidor de PARP foi permitido.

No total, 431 pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber cápsulas de 1 mg de Tosilato de Talazoparibe uma vez por dia ou quimioterapia em doses padrão até progressão ou toxicidade inaceitável. Dos 431 pacientes randomizados no EMBRACA, 287 foram randomizados para o braço de Tosilato de Talazoparibe e 144 para o braço da quimioterapia. A randomização foi estratificada de acordo com a quimioterapia prévia para doença avançada (0 versus 1, 2 ou 3), estado triplo negativo da doença (câncer de mama triplo negativo [CMTN] versus não CMTN) e histórico de metástase do sistema nervoso central (sim versus não). A maioria dos pacientes 408/431 (95%) foi selecionada utilizando o teste BRAC Analysis e o estado de mutação BRCA (positivo para o gene 1 de susceptibilidade ao câncer de mama [BRCA1] ou positivo para o gene 2 de susceptibilidade ao câncer de mama [BRCA2]) foi semelhante em ambos os braços de tratamento.

As características demográficas e basais do paciente foram, em geral, semelhantes nos dois braços de tratamento em estudo. A idade mediana dos pacientes tratados com Tosilato de Talazoparibe foi de 45 anos (faixa de variação de 27 a 84) e 50 anos (faixa de variação de 24 a 88) entre pacientes tratados com quimioterapia. Notavelmente, 63% versus 47% dos pacientes tinham <50 anos nos braços de Tosilato de Talazoparibe e quimioterapia respectivamente, 27% versus 47% tinham de 50 a <65 anos, e 9% versus 7% tinham ≥65 anos. Entre todos os pacientes randomizados, 1% versus 2% eram do sexo masculino, 66,9% versus 75,0% eram brancos; 10,8% versus 11,1% eram asiáticos e 4,2% versus 0,7% eram negros ou afro-americanos nos braços de Tosilato de Talazoparibe e quimioterapia, respectivamente.

Quase todos os pacientes (97,7%) em ambos os braços apresentavam estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.Aproximadamente 55,9% dos pacientes apresentavam receptor positivo de hormônio (receptor de estrogênio [RE] positivo ou receptor de progesterona [RP] positivo); 44,1% dos pacientes tinham doença triplo negativa e as proporções estavam equilibradas entre os braços de tratamento.

O tempo mediano entre o diagnóstico inicial de câncer de mama e o diagnóstico de câncer de mama avançado foi de 1,9 ano (faixa de variação de 0 a 22) no braço do Tosilato de Talazoparibe e 2,7 anos (faixa de variação de 0 a 24) no braço de quimioterapia. O intervalo livre de doença (ILD) foi <12 meses em 37,6% dos pacientes no braço do Tosilato de Talazoparibe e em 29,2% dos pacientes nos braços de quimioterapia. Entre todos os pacientes inscritos, o número mediano de esquemas citotóxicos anteriores para câncer de mama avançado foi um, em que 38,3% dos pacientes não receberam nenhum tratamento prévio para doença avançada ou metastática, 37,4% receberam um, 19,7% receberam dois e 4,6% receberam >3 antes dos esquemas, respectivamente. Dezesseis por cento dos pacientes no braço do Tosilato de Talazoparibe e 20,8% dos pacientes no braço de quimioterapia receberam tratamento prévio com platina.

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada de acordo com os Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1, conforme avalia do por revisão central independente cega (BICR).Os objetivos secundários foram taxa de resposta objetiva (TRO), sobrevida global (SG), segurança e PK. Os objetivos exploratórios incluíram duração da resposta (DOR), taxa de benefício clínico em 24 semanas (CBR24), qualidade de vida (QoL) avaliada pelo Questionário de Qualidade de Vida da European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer) - Núcleo 30 (QLQ-C30)/Questionário de Qualidade de Vida EORTC - Módulo de Câncer de Mama (QLQ-BR23) e pesquisa de biomarcador.

O estudo atingiu seu objetivo primário ao demonstrar melhora estatisticamente significativa na SLP com Tosilato de Talazoparibe em comparação à quimioterapia (razão de riscos [RR] 0,54; intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,41, 0,71; p <0,0001). Uma análise de sensibilidade da SLP avaliada pelo investigador foi compatível com os resultados da SLP avaliados por BICR. Os dados de eficácia do EMBRACA estão resumidos na Tabela 1 e as curvas de Kaplan-Meier para SLP e SG são mostradas nas Figuras 1 e 3. Resultados consistentes foram observados nos subgrupos de pacientes pré-especificados (Figura 2).

Tabela 1. Resumo dos Resultados da Eficácia – Estudo EMBRACA*

-	Tosilato de Talazoparibe	Quimioterapia
SLP por BICR	N=287	N=144
Eventos, número (%)	186 (65%)	83 (58%)
Mediana (IC de 95%), meses	8,6 (7,2 - 9,3)	5,6 (4,2 - 6,7)
Razãode riscos (IC de 95%)	0,54 (0,41 - 0,71)
Valor de p bilaterala	p <0,0001
SG (análise final)b	N=287	N=287
Eventos, número (%)	216 (75,3%)	108 (75,0%)
Mediana (IC de 95%), meses	19,3 (16,6 - 22,5)	19,5 (17,4 - 22,4)
Razão de riscos** (IC de 95%)	0,85 (0,67 - 1,07)b
Valor de p bilaterala	p = 0,1693
Probabilidade de sobrevida - 24 meses, (IC de 95%)	42 (36 - 47)	38 (30 - 47)
Probabilidade de sobrevida - 36 meses, (IC de 95%)	27 (22 - 33)	21 (14 - 29)
Resposta objetiva determinada pelo investigadorc,d	N=219	N=114
TRO,% (IC de 95%)	62,6 (55,8 - 69,0)	27,2 (19,3 - 36,3)
Razão de chances (IC de 95%)	5,0 (2,9 - 8,8)
Valor de p bilaterale	p <0,0001
Duração da resposta de acordo com o investigadorc	N=137	N=31
Mediana (IQR), meses	5,4 (2,8 - 11,2)	3,1 (2,4 - 6,7)

Abreviações: RCIC = revisão central independente cega; IC = intervalo de confiança; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CR = resposta completa; IQR = faixa de variação interquartil; ITT = intenção de tratar; TRO = taxa de resposta objetiva; SG = sobrevida global; PARP = inibidores da polimerase poli (adenosina difosfato [ADP] ribose); SLP = sobrevida livre de progressão; RP = resposta parcial; RECIST 1.1 = Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1.
* A SLP, TRO e a duração da resposta são baseados na data de corte de dados de 15 de setembro de 2017. A SG é baseada na data de corte de dados de 30 de setembro de 2019 e com base em um acompanhamento médio de 44,9 meses (IC de 95%: 37,9 - 47,0) no braço do Tosilato de Talazoparibe e 36,8 meses (IC de 95%: 34,3 - 43,0) no braço da quimioterapia.
** A razão de riscos foi baseada no modelo de regressão estratificada de Cox com tratamento como única covariável (fatores de estratificação: regimes de quimioterapia citotóxica prévios, status triplo negativo, histórico de metástase no sistema nervoso central) e foi relativo à quimioterapia geral com <1 favorável ao Tosilato de Talazoparibe.
^a Teste log-rank estratificado.
^b No momento da análise final da SG 46,3% versus 41,7% dos pacientes randomizados nos braços de Tosilato de Talazoparibe e quimioterapia, respectivamente, receberam subsequentemente uma terapia com platina e 4,5% versus 32,6% receberam subsequentemente um tratamento com inibidor da PARP.
^c Conduzido em ITT com população de doença mensurável que teve uma resposta objetiva. A taxa de resposta completa foi de 5,5% para Tosilato de Talazoparibe em comparação a 0% para o braço de quimioterapia.
^d Por RECIST 1.1, a confirmação de CR/RP não foinecessária.
^e Teste CMH estratificado.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de SLP – Estudo EMBRACA

Abreviações: IC = intervalo de confiança; Cum = cumulativo; Evt = evento; SLP = sobrevida livre de progressão; TEM = tratamento de escolha do médico (quimioterapia); REF = grupo de tratamento de referência.

A análise primária do valor de p foi baseada em um teste log-rank estratificado.

Figura 2. SLP-Sobrevida Livre de Progressão de acordo com os principais subgrupos–Estudo EMBRACA

Abreviações: CMa = câncer de mama avançado; BRCA= gene de susceptibilidade ao câncer de mama; IC = intervalo de confiança; SNC = sistema nervoso central; RH+ = receptor hormonal positivo; ITT = intenção de tratar; TEM= tratamento de escolha do médico (quimioterapia); SLP= sobrevida livre de progressão; TLZ = Tosilato de Talazoparibe; CMTN = câncer de mama triplo negativo.

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de SG- Estudo EMBRACA

Abreviações: IC = intervalo de confiança; TEM = tratamento de escolha do médico (quimioterapia); SG = sobrevida global.

A análise primária do valor de p foi baseada em um teste log-rank estratificado.

Referências Bibliográficas

1 - Bryant,H.E.; Schultz, N.; Thomas, H.D.; Parker, K.M.; Flower, D.; Lopez, E.; Kyle,S.; Meuth, M.; Curtin, N.J.; Helleday, T. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase. Nature, 2005, Apr 14, 434(7035):913-7.
2 - de Bono, J.; Ramanathan,R.K.; Mina,L.; Chugh,R.; Glaspy,J.; Rafii,S.; Kaye, S.; Sa chdev, J.; Heymach, J.; Smith,D.C.; Henshaw,J.W.; Herriott,A.; Patterson,M.; Curtin,N.J.; Byers,L.A.; Wainberg,Z.A. Phase I, Dose-Escalation, Two-Part Trial of the PARP Inhibitor Talazoparib in Patients with Advanced Germline BRCA1/2Mutations and Selected Sporadic Cancers.Cancer Discov, 2017, Jun;7(6), 620-629.
3 - Farmer, H.; McCabe, N.; Lord, C.J.; Tutt, A.N.; Johnson, D.A.; Richardson, T.B.; Santarosa, M.; Dillon, K.J.; Hickson, I.; Knights, C.; Martin, N.M.;Jackson, S.P.,Smith, G.C.; Ashworth, A. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.Nature, 2005,Apr 14; 434(7035), 917-21.
4 - Hoffman, J.; Chakrabarti, J.; Plotka, A.; Milillo Naraine, A.; Kanamori, D.; Moroose, R.; Nguyen, L.; Wang, D.; Wainberg,Z.A.Talazoparib has no clinically relevant effecton QTc intervalin patients with advancedsolid tumors.Anticancer Drugs, 2019, Jun, 30(5), 523-532.
5 - Javle, M.; Curtin, N.J. The role of PARP in DNA repair and its therapeutic exploitation. Br J Cancer, 2011, 105, 1114-1122.
6 - Litton, J.K.; Rugo, H.S.; Ettl J.; Hurvitz, S.A.; Gonçalves, A.; Lee, K.H.; Fehrenbacher, L.; Yerushalmi, R.; Mina, L.A.; Martin, M.; Roché, H.; Im, Y.H.; Quek, R.G.W.; Markova, D.; Tudor, I.C.,; Hannah, A.L.; Eiermann,W.; Blum,J.L.Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation.N Engl J Med, 2018, Aug 23, 379(8), 753-763.
7 - Murai, J; Huang,S.N.; Brata Das, B.; Renaud, A.; Zhang, Y.; Doroshow, J.H.;Ji,J.; Takeda, S.; Pommier, Y. Differential trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitor. Cancer Res, 2012, Nov 1, 72(21), 5588– 5599.
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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

Tosilato de Talazoparibe é um potente inibidor das enzimas PARP, PARP1 e PARP2. As enzimas PARP estão envolvidas nas vias de sinalização de resposta a danos no DNA celular, tais como reparo de DNA, transcrição gênica, regulação do ciclo celular e morte celular.

Os inibidores de PARP (PARPi) exercem efeitos citotóxicos nas células cancerígenas por dois mecanismos:

• Inibição da atividade catalítica de PARP e captura de PARP, já que a proteína PARP ligada a uma PARPi não se dissocia facilmente de uma lesão de DNA, impedindo, assim, a reparação, a replicação e a transcrição do DNA e, finalmente, levando à apoptose e/ou morte celular.

O tratamento de linhagens celulares cancerígenas portadoras de defeitos em genes de reparo de DNA com Tosilato de Talazoparibe como agente único leva ao aumento do nível de γH2AX, que é um marcador da quebra da cadeia dupla de DNA, resultando em diminuição da proliferação celular e aumento da apoptose. A potente citotoxicidade observada com Tosilato de Talazoparibe em múltiplas linhagens celulares tumorais contendo mutações nas vias de resposta a danos no DNA (RDD) pode ser atribuída à sua inibição da atividade catalítica de PARP e à captura robusta de PARP. A atividade antitumoral do Tosilato de Talazoparibe também foi observada em câncer de mama por modelo de xenoenxerto derivado de pacientes (XDP) com mutação de BRCA previamente tratado com esquema à base de platina. No modelo XDP, Tosilato de Talazoparibe diminuiu o crescimento do tumor e aumentou o nível de γH2AX e a apoptose nos tumores.

Detecção de mutação de BRCA

Os pacientes serão elegíveis para o tratamento com Tosilato de Talazoparibe se tiverem uma mutação de linha germinativa BRCA deletéria confirmada ou suspeita, (ou seja, uma mutação que interrompe a função normal do gene) Esta detecção da mutação deve ser realizada por um laboratório experiente, utilizando um método validado.

Propriedades Farmacocinéticas

No geral, a exposição ao Tosilato de Talazoparibe aumentou proporcionalmente com a dose na faixa de variação de 0,025 mg a 2 mg após administração diária de doses múltiplas. Após a dosagem diária repetida de 1 mg de Tosilato de Talazoparibe em pacientes, a área geométrica média sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) e a concentração plasmática máxima observada (Cmax) de Tosilato de Talazoparibe no estado de equilíbrio estava na faixa de variação de 126 ng•h/mL a 208 ng•h/mL e 11,4 ng/mL a 19,1 ng/mL, respectivamente. Após a dosagem diária repetida, a concentração plasmática de Tosilato de Talazoparibe atingiu o estado de equilíbrio entre 2 e 3 semanas. A razão de acúmulo mediana de Tosilato de Talazoparibe após administração oral repetida de 1 mg uma vez por dia estava na faixa de variação de 2,33 a 5,15.

Absorção

Após a administração oral de Tosilato de Talazoparibe, o tempo medianopara a Cmax (Tmax) foi geralmente entre 1 e 2 horas após a administração. O estudo de biodisponibilidade absoluta não foi realizado em humanos. No entanto, com base nos dados de excreção urinária, a biodisponibilidade absoluta é de pelo menos 54,6%, com fração absorvida de pelo menos 68,7%.

O efeito de alimentos

A ingestão de alimentos diminuiu a taxa, mas não a extensão da absorção de Tosilato de Talazoparibe. Após uma dose oral única de Tosilato de Talazoparibe com alimentos ricos em gorduras e altamente calóricos (aproximadamente 827 calorias, 57% de gordura), a Cmax média do Tosilato de Talazoparibe diminuiu cerca de 46% e a Tmax mediana foi atrasada de 1 a 4 horas, ao passo que a AUCinf não foi afetada. Com base nesses resultados, Tosilato de Talazoparibe pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

A média populacional do volume de distribuição aparente (Vss/F) de Tosilato de Talazoparibe foi de 420 L. In vitro, o Tosilato de Talazoparibe é ligado aproximadamente 74% às proteínas plasmáticas, sem dependência da concentração na faixa de variação de concentração de 0,01 µM a 1 µM. O comprometimento renal ou hepático não parece impactar a ligação proteica de Tosilato de Talazoparibe, uma vez que não havia tendências óbvias na fração média de Tosilato de Talazoparibe do fármaco não ligado (fu) no plasma humano in vivo com piora da função renal ou hepática.

Metabolismo

O Tosilato de Talazoparibe passa por metabolismo hepático mínimo em humanos. Após a administração oral de uma dose única de 1 mg de Tosilato de Talazoparibe [14C] a humanos, não foram identificados metabólitos circulantes importantes no plasma, e o Tosilato de Talazoparibe foi a única entidade derivada do medicamento identificada. Nenhum metabólito que representasse individualmente mais de 10% da dose administrada foi recuperado na urina ou nas fezes.

As vias metabólicas identificadas do Tosilato de Talazoparibe em humanos incluem:

• Mono-oxidação;
• Desidrogenação;
• Conjugação de cisteína de mono-desfluoro-Tosilato de Talazoparibe; e
• Conjugação com glucuronida.

In vitro, o Tosilato de Talazoparibe não é um inibidor de citocromo (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 ou indutor de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

In vitro, o Tosilato de Talazoparibe não inibiu nenhum dos principais transportadores de membrana intestinal, hepática ou renal (P-gp, PRCM, polipeptídeo transportador de ânion orgânico [OATP]1B1, OATP1B3, transportador catiônico orgânico [OCT]1 OCT2, transportador de ânion orgânico [OAT]1, OAT3, bomba de exportação de sais biliares [BSEP] e extrusão de toxinas e vários medicamentos [MATE] 1 e MATE2-K) em concentrações clinicamente relevantes.

In vitro, o Tosilato de Talazoparibe não inibiu nenhuma das principais isoformas de uridina-difosfato glucuronosiltransferase (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 e 2B15) em concentrações clinicamente relevantes.

Eliminação

A meia-vida plasmática terminal média de Tosilato de Talazoparibe foi de 89,8horas e o clearance oral aparente médio da população(CL/F) foi de 6,45 L/h em pacientes com câncer. Em seis pacientes do sexo feminino com tumores sólidos avançados que receberam uma dose oral única de Tosilato de Talazoparibe [14C], uma média de 68,7% e 19,7% da dose radioativa total administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. A excreção de Tosilato de Talazoparibe inalterado na urina foi a principal via de eliminação responsável por 54,6% da dose administrada, enquanto o Tosilato de Talazoparibe inalterado recuperado nas fezes foi responsável por 13,6%.

Idade, sexo, raça e peso corporal

A análise PK populacional foi realizada usando dados de 490 pacientes com câncer para avaliar o impacto da idade (variando de 18 a 88 anos), sexo (53 homens e 437 mulheres), raça (361 brancos, 41 asiáticos, 16 negros, 9 outros e 63 não relatada) e peso corporal (variando de 35,7 kg a 162 kg) na PK de Tosilato de Talazoparibe. Os resulta dos mostraram que idade, sexo, raça e peso corporal não tiveram efeito clinicamente relevante na PK de Tosilato de Talazoparibe.

População pediátrica

A farmacocinética do Tosilato de Talazoparibe não foi avaliada em pacientes <18 anos.

População idosa

Foi feita uma análise combinada de 494pacientes que receberam Tosilato de Talazoparibe, 85 pacientes tinham ≥65 a nos de idade. Não foi observada nenhuma diferença global na segurança ou efetividade de Tosilato de Talazoparibe entre esses pacientes e os pacientes mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Insuficiência renal

Dados de um estudo de farmacocinética em pacientes com câncer avançado com graus variáveis de insuficiência renal indicam que a exposição total ao Tosilato de Talazoparibe (AUC0-24), após doses múltiplas de Tosilato de Talazoparibe uma vez ao dia, aumentou 12%, 43% e 163% em pacientes com insuficiência renal leve (TFG [Taxa de Filtração Glomerular] 60 - 89 mL/min/1,73 m²), moderada (TFG 30 - 59 mL/min/1,73 m²) e severa (TFG 15 - 29 mL/min/1,73 m²), respectivamente, em relação aos pacientes com função renal normal (TFG≥90 mL/min/1,73 m²). A Cmáx do Tosilato de Talazoparibe aumentou 11%, 32% e 89% em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e severa, respectivamente, em relação aos pacientes com função renal normal. Consistente com essas descobertas, uma análise de PK populacional que incluiu 490 pacientes, em que 132 pacientes apresentavam insuficiência renal leve (60 mL/min ≤ CCR [Clearance de Creatinina] <90 mL/min), 33 pacientes apresentavam insuficiência renal moderada (30 mL/min ≤ CCR <60mL/min), e um paciente apresentava insuficiência renal grave (CCR <30 mL/min), demonstrou que a CL/Fde Tosilato de Talazoparibe diminuiu 14,4% e 37,1% em pacientes com insuficiência renal leve e moderada, correspondente a 17% e 59% de aumento na ASC, respectivamente, quando comparados com pacientes com função renal normal (CCR ≥90 mL/min). A PK do Tosilato de Talazoparibe não foi estudada em pacientes que necessitam de hemodiálise.

Insuficiência hepática

Com base em análise de PK populacional com 490 pacientes, em que 118 pacientes tiveram insuficiência hepática leve (bilirrubina total ≤1,0 x LSN e AST > LSN ou bilirrubina total >1,0 a 1,5 x LSN e qualquer AST), a insuficiência hepática leve não teve efeito na PK de Tosilato de Talazoparibe. A PK do Tosilato de Talazoparibe em pacientes com função hepática normal, insuficiência hepática leve, insuficiência hepática moderada (bilirrubina total> 1,5 a 3,0 × LSN e qualquer AST) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina total > 3,0 × LSN e qualquer AST) foi estudada em um teste de PK. A análise PK populacional usando dados deste teste de PK indicou que o comprometimento hepático leve, moderado ou grave não teve impacto significativo na PK do Tosilato de Talazoparibe.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito de Tosilato de Talazoparibe na repolarização cardíaca foi avaliado por eletrocardiogramas (ECGs) de tempo para avaliar a relação entre a mudança do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) de valor basal e a s correspondentes concentrações plasmáticas de Tosilato de Talazoparibe em 37 pacientes com tumores sólidos avançados. O Tosilato de Talazoparibe não teve um efeito clinicamente relevante no prolongamento do intervalo QTc na dose máxima clinicamente recomendada de 1 mg uma vez por dia.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com Tosilato de Talazoparibe.

Genotoxicidade

O Tosilato de Talazoparibe não foi mutagênico no teste de mutação bacteriana reversa (Ames). O Tosilato de Talazoparibe foi clastogênico em um ensaio de aberração cromossômica in vitro em linfócitos do sangue periférico humano e em ensaio de micronúcleos in vivo em ratos, com exposições semelhantes às doses clinicamente relevantes. Essa clastogenicidade é compatível com a instabilidade genômica resultante da farmacologia primária de Tosilato de Talazoparibe, indicando o potencial de genotoxicidade em humanos.

Toxicidade de dose repetida

Em estudos de toxicidaderepetida de até 13 semanas, Tosilato de Talazoparibe foi clinicamente tolerado em ratos a 0,04 mg/kg/dia e em cães a 0,01 mg/kg/dia, e as margens de exposição da AUC24 ao nível de ausência de efeitos adversos são 0,2 vez a exposição humana relevante. Os principais achados em exposições subterapêuticas incluíram hipocelularidade da medula óssea com diminuição da dose dependente de células hematopoiéticas, depleção de tecido linfoide em múltiplos órgãos e atrofia e/ou alterações degenerativas nos testículos, epidídimo e túbulos seminíferos. Achados adicionais em exposições mais altas incluíram aumento dependente da dose em apoptose/necrose no trato gastrointestinal (GI), fígado e ovário. A maioria dos achados histopatológicos foi geralmente reversível, enquanto os achados dos testículos foram parcialmente reversíveis após quatro semanas de interrupção da dosagem. Esses achados de toxicidade são compatíveis com a farmacologia do Tosilato de Talazoparibe e seu padrão de distribuição tecidual.

Toxicologia reprodutiva

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos, o Tosilato de Talazoparibe resultou em morte embrionária, malformação fetal (depressão do bulbo ocular, olhos pequenos, estérnebra dividida, arco vertebral cervical fundido) e variações estruturais nos ossos na exposição materna sistêmica à AUC24 de aproximadamente 0,09 vezes a exposição humana relevante na dose recomendada.

Talzenna^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

• Talzenna^® 0,25 mg: cápsulas de tamanho 4, com tampa de cor marfim opaca com inscrição “Pfizer” em preto e corpo branco com inscrição “TLZ 0,25” em preto.
• Talzenna^® 1 mg: cápsulas de tamanho 4, com tampa de cor vermelho clara com inscrição “Pfizer” em preto e corpo branco com inscrição “TLZ 1” em preto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.2110.0482

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

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