Tartarato de Evogliptina

Monoterapia

Tartarato de Evogliptina é indicado como adjuvante à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Terapia combinada com metformina

Tartarato de Evogliptina pode ser administrado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em combinação com a metformina como terapia inicial ou quando o tratamento com agente único, associado a dieta e exercícios, não proporciona controle glicêmico adequado.

Tartarato de Evogliptina é contraindicado nos casos de:

• Pacientes com hipersensibilidade grave, como anafilaxia ou angioedema ao Tartarato de Evogliptina ou outros a inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4).
• Pacientes com diabetes tipo I ou cetoacidose diabética.

A dose recomendada de Tartarato de Evogliptina é de 5 mg uma vez ao dia como monoterapia ou terapia de combinação.

A dose diária máxima de Tartarato de Evogliptina é de 5 mg.

Tartarato de Evogliptina pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve partido ou mastigado.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, pode ocorrer efeitos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os efeitos adversos pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Em estudos clínicos de Tartarato de Evogliptina, uma dose única de Tartarato de Evogliptina até 60 mg ao dia foi administrada em adultos saudáveis. No caso de uma superdose, instituir terapia sintomática (por exemplo remover a substância não absorvida do trato gastrointestinal, conduzir monitoramento clínico, incluindo eletrocardiograma), e realizar terapia de suporte, dependendo da condição do paciente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O Tartarato de Evogliptina é principalmente metabolizada pela CYP3A4. Em estudos in vitro, o Tartarato de Evogliptina não foi um inibidor das enzimas CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, e 3A4 ou um indutor das enzimas CYP1A2, 2B6, e 3A4. Dessa forma, é improvável que o Tartarato de Evogliptina cause interações com outros medicamentos que atuam como substrato dessas enzimas. Embora o Tartarato de Evogliptina tenha demonstrado ser um substrato da glicoproteína-P (gpP) e um substrato fraco de BCRP com base em estudos in vitro, ela não inibe o transporte mediado por esses transportadores. Além disso, o Tartarato de Evogliptina não foi um substrato de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, e OATP1B3 e não as inibiu. Portanto, é improvável que o Tartarato de Evogliptina cause interações com medicamentos que atuam como um substrato desses transportadores na dose clínica.

Interação de Tartarato de Evogliptina com outros medicamentos

• Metformina: a administração múltipla de Tartarato de Evogliptina 5 mg uma vez ao dia e metformina 1000 mg duas vezes ao dia (um substrato de OCT1 e OCT2) até alcançar estado de equilíbrio não mostrou alteração clinicamente relevante na farmacocinética de Tartarato de Evogliptina ou metformina.
• Claritromicina: a administração múltipla de um inibidor potente da CYP3A4, claritromicina 1.000 mg/dia, até alcançar estado de equilíbrio e a administração única de Tartarato de Evogliptina 5 mg revelaram aumento na Cmax de Tartarato de Evogliptina de 2,1 vezes e de sua AUC em 2,0 vezes. Recomenda-se cautela, uma vez que a exposição de farmacocinética de Tartarato de Evogliptina pode aumentar com a administração concomitante de inibidores da CYP3A4.
• Rifampicina: a administração múltipla de um indutor potente da CYP3A4, rifampicina 600 mg/dia, até alcançar estado de equilíbrio e a administração única de Tartarato de Evogliptina 5 mg não revelaram alteração significativa na Cmax de Tartarato de Evogliptina, mas revelaram uma redução na AUC de 63%.
• Pioglitazona: a administração múltipla de Tartarato de Evogliptina 5 mg e pioglitazona 30 mg (um substrato de CYP2C8 e CYP3A4) não revelou alteração clinicamente relevante na farmacocinética de Tartarato de Evogliptina ou pioglitazona.
• Glimepirida: a administração múltipla de Tartarato de Evogliptina 5 mg e glimepirida 4 mg (um substrato de CYP2C9) não revelou alteração clinicamente relevante na farmacocinética de Tartarato de Evogliptina ou glimepirida.
• Dapagliflozina: a administração múltipla de Tartarato de Evogliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg (um substrato de UGT1A9) não revelou alteração clinicamente relevante na farmacocinética do Tartarato de Evogliptina ou dapagliflozina.
• Empagliflozina; a administração múltipla de Tartarato de Evogliptina 5 mg e empagliflozina 25 mg (um substrato de UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9) não revelou alteração clinicamente relevante na farmacocinética do Tartarato de Evogliptina ou empagliflozina.

Administração concomitante com medicamentos que sabidamente causam hipoglicemia:

• Secretagogos de insulina, como as sulfonilureias ou insulina podem causar hipoglicemias. Dessa forma, a redução da dose de insulina ou de secretagogos de insulina pode ser necessária para minimizar o risco de hipoglicemias em caso de administração concomitante com Tartarato de Evogliptina.

Tartarato de Evogliptina deve ser administrado com cautela nos casos de:

Insuficiência cardíaca

Recomenda-se cautela para pacientes com insuficiência cardíaca de classe funcional I com base nos critérios da Associação Cardíaca de New York (NYHA), pois a experiência de administração é limitada nestes pacientes. O uso de Tartarato de Evogliptina não é recomendado para pacientes com classe funcional II-IV com base nos critérios da NYHA devido à ausência de experiência clínica nestes pacientes.

Comprometimento renal

Foi conduzido um estudo para avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e tolerabilidade de uma única dose oral de Tartarato de Evogliptina 5mg em pacientes com função renal normal (eGFR ≥ 90 mL/min), disfunção renal leve (60 mL/min ≤ eGFR < 90 mL/min), moderada (30 mL/min ≤ eGFR < 60 mL/min) e grave (15 mL/min ≤ eGFR < 30 mL/min). As coortes do estudo foram classificadas usando a eGFR calculada por MDRD. Observou-se que à medida que a função renal diminuiu, a concentração plasmática média de Tartarato de Evogliptina aumentou e o volume excretado de Tartarato de Evogliptina na urina diminuiu. A exposição plasmática ao fármaco e o grau de inibição da atividade da DPP-4 observada no grupo de doentes com disfunção renal leve foram semelhantes aos do grupo com função renal normal. A exposição plasmática média ao fármaco nos grupos de doentes com disfunção renal moderada e grave aumentou em até 2 vezes em relação ao grupo com função renal normal, e a duração da inibição de ≥ 80% DPP-4 aumentou até 3 vezes. Esta exposição plasmática ao fármaco foi semelhante ao nível mostrado quando foi avaliada a administração de 10 mg de Tartarato de Evogliptina, não havendo diferenças na segurança, incluindo eventos adversos e reações adversas a medicamentos, em comparação à dose de 5 mg. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose de Tartarato de Evogliptina 5mg para os pacientes com disfunção renal leve, moderada ou grave. Uma vez que existe uma preocupação de que uma concentração elevada da forma inalterada possa persistir no sangue em pacientes com comprometimento renal moderado a grave, comparado a pacientes com função renal normal, Tartarato de Evogliptina deve ser administrado com cautela com o monitoramento da condição do paciente.

Como não existe experiência clínica com Tartarato de Evogliptina em pacientes com comprometimento renal em estágio final necessitando de diálise, a administração de Tartarato de Evogliptina não é recomendada nestes pacientes.

Comprometimento hepático

Foi conduzido um estudo em pacientes portadores de insuficiência hepática leve e moderada, utilizando como controle indivíduos saudáveis pareados por sexo, idade e índice de massa corporal (IMC) para avaliar a farmacocinética e segurança de uma única dose de Tartarato de Evogliptina (5 mg). Os pacientes com de insuficiência hepática leve demonstraram concentração máxima (Cmax), bem como área sob a curva de concentração-tempo (AUClast) de 0 a 120 horas similares aos controle saudáveis. A razão de média geométrica e o intervalo de confiança 90% para AUClast foi 1,01 (0,90-1,14). A exposição ao Tartarato de Evogliptina (Cmax e AUClast) aumentou cerca de 40% em pacientes com insuficiência hepática moderada. A razão de média geométrica e o intervalo de confiança 90% foram 1,37(1,09-1,75) e 1,44(1,18-1,75), respectivamente. Os metabólitos M7 e M8 foram menores nos pacientes nos pacientes com insuficiência hepática moderada do que nos controles saudáveis.

O Tartarato de Evogliptina foi bem tolerada em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada e nos controles saudáveis. Embora a exposição ao Tartarato de Evogliptina tenha aumentado em pacientes com insuficiência hepática moderada, é improvável que o aumento afete a segurança e eficácia adversamente, e nenhum ajuste de dose se faz necessário.

Pancreatite aguda

Não há relato de pancreatite aguda em pacientes tratados com Tartarato de Evogliptina. No entanto, pancreatite aguda foi reportada em pacientes tratados com inibidores da DPP-4. Dessa forma, os sintomas característicos de pancreatite aguda, como dor abdominal consistente e grave, devem ser informados aos pacientes. Se houver suspeita de pancreatite após a administração de Tartarato de Evogliptina, esta medicação deve ser descontinuada e não deve ser administrado novamente. Recomenda-se cautela nos pacientes com histórico médico de pancreatite.

Penfigoide bolhoso

Houve relatos de casos de penfigoide bolhoso relacionados ao uso de inibidores de DPP4 após a comercialização, que exigiram hospitalização. Nos casos relatados, os pacientes geralmente se recuperaram com a administração de imunossupressores tópicos ou sistêmicos e a descontinuação dos inibidores de DPP-4. Oriente os pacientes a relatarem o desenvolvimento de bolhas ou erosões na pele enquanto estiverem recebendo Tartarato de Evogliptina. Em caso de suspeita de penfigoide bolhoso, Tartarato de Evogliptina deve ser descontinuado, e deve-se considerar o encaminhamento do paciente ao dermatologista, para que ele receba diagnóstico e tratamento apropriados.

Dor articular grave e incapacitante

Dor articular grave e incapacitante foi reportada em pacientes tratados com outros inibidores da DPP-4 em estudos pós-comercialização. O tempo para início dos sintomas após o início da terapia com o medicamento variou de 1 dia a anos. Os pacientes apresentaram alívio dos sintomas com a descontinuação da medicação. Alguns pacientes apresentaram recorrência de dor articular grave ao reiniciar seu inibidor de DPP-4 original ou outro inibidor de DPP-4. Considerar inibidores de DPP-4 como uma possível causa de dor articular grave e descontinuar Tartarato de Evogliptina.

Uso na Gravidez e em Mulheres Amamentando

Uso em mulheres grávidas

Categoria de risco C.

Não há resultados de estudos comparativos disponíveis em mulheres grávidas. Os resultados de estudos em animais mostraram que o Tartarato de Evogliptina foi detectada na corrente sanguínea do feto pela placenta até 61,7% em ratas prenhas e 14,1% em coelhas prenhas 2 horas após a administração. Portanto, o uso em mulheres grávidas não é recomendado.

O uso de Tartarato de Evogliptina, assim como de outros agentes antidiabéticos orais, não é recomendado na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em Mulheres Amamentando

O Tartarato de Evogliptina é secretada no leite de ratas lactantes. Não se sabe se o Tartarato de Evogliptina é secretada no leite humano, portanto Tartarato de Evogliptina não deve ser utilizado por lactantes.

Uso em Pacientes Pediátricos

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso em Idosos

Houve 119 pacientes idosos (22,6%) com 65 anos de idade ou mais de um total de 527 pacientes nos estudos clínicos de fase II e III de Tartarato de Evogliptina. Visto que os idosos geralmente têm funções fisiológicas reduzidas, como funções hepática e renal, recomenda-se cautela durante a administração com o monitoramento da condição do paciente.

Dirigir e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos de Tartarato de Evogliptina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não se espera que Tartarato de Evogliptina afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Monoterapia com Tartarato de Evogliptina

A eficácia e segurança do Tartarato de Evogliptina em monoterapia foram avaliadas em estudo clínico duplo-cego controlado por placebo de 24 semanas de duração conduzido em pacientes diabéticos tipo 2 com controle glicêmico inadequado com terapia nutricional e exercícios físicos. O tratamento com Tartarato de Evogliptina 5 mg uma vez por dia demonstrou melhora significativa na hemoglobina glicada (HbA1c) (redução de -0,23% em comparação com placebo, p<0,0001) em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (média de HbA1c basal: 7,2% ± 0,56% no grupo Tartarato de Evogliptina e 7,2% ± 0,63% no grupo placebo). A proporção de pacientes que alcançou o alvo de HbA1c <6,5% foi significativamente maior no grupo Tartarato de Evogliptina em relação ao grupo placebo (33,3% vs 15,2%; p=0,008). Pacientes tratados com Tartarato de Evogliptina demonstraram incidência de hipoglicemias similares às dos pacientes do grupo placebo. Não houve modificação do peso corporal ao longo do período do estudo ⁽¹⁾.

Dados de comparação de monoterapia com Tartarato de Evogliptina durante 12 semanas com um inibidor de dipeptilpeptidase 4 (DPP4)

A eficácia e segurança do Tartarato de Evogliptina em monoterapia foram avaliadas em estudo multicêntrico, duplo-cego com controle ativo (linagliptina), com 12 semanas de duração seguido por estudo clínico aberto de extensão com 12 semanas adicionais de duração. Um total de 207 pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 com HbA1c entre 7,0% - 10,0% foram randomizados para tratamento com Tartarato de Evogliptina 5 mg uma vez por dia ou linagliptina 5 mg uma vez por dia por 12 semanas.

O desfecho primário de eficácia foi a mudança de HbA1c em relação ao início do estudo. Após as 12 semanas de tratamento, a redução média de HbA1c nos grupos tratados com Tartarato de Evogliptina 5 mg uma vez por dia e com linagliptina 5 mg uma vez por dia foi de -0,85% e -0,75%, respectivamente. A diferença entre os grupos foi -0,10% (IC95%: -0,32 – 0,11), demonstrando não-inferioridade. O desfecho secundário foi a modificação na amplitude média de excursões glicêmicas (MAGE) avaliadas por monitorização contínua de glicose. As modificações de MAGE foram -24,6 mg/dL no grupo Tartarato de Evogliptina e -16,7 mg/dL no grupo linagliptina. Ambos os grupos demonstraram redução significativa de MAGE em relação aos valores de base e não houve diferença significativa entre os dois grupos de tratamento. Ao final das 24 semanas do estudo, HbA1c < 7,0% foi observada em 80,2% dos pacientes do estudo de extensão que receberam Tartarato de Evogliptina 5 mg uma vez por dia no estudo principal (grupo Tartarato de Evogliptina/Tartarato de Evogliptina) A incidência e os tipos de eventos adversos foram similares em ambos os grupos tratados por 24 semanas ⁽²⁾.

Dados de validação de eficácia e segurança de Tartarato de Evogliptina na população brasileira

A eficácia e segurança do Tartarato de Evogliptina foram validadas em um estudo multicêntrico paralelo duplo-cego com duração de 12 semanas em pacientes brasileiros portadores de diabetes mellitus tipo 2 com controle glicêmico inadequado com dieta e atividade física. As médias ajustadas de redução de HbA1c e de glicemia em jejum confirmaram o benefício clínico do tratamento com Tartarato de Evogliptina 5 mg uma vez por dia. Não foram identificados pontos de atenção sobre a segurança ⁽³⁾.

Tartarato de Evogliptina em terapia associada à metformina

A eficácia e segurança da terapia com Tartarato de Evogliptina em combinação com metformina foram avaliadas em estudo duplo-cego com controle ativo (sitagliptina em combinação com metformina), com 24 semanas de duração em pacientes coreanos portadores de diabetes mellitus tipo 2 com controle glicêmico inadequado com metformina isolada. Após 24 semanas de tratamento, a redução média de HbA1c após a introdução de Tartarato de Evogliptina ou de sitagliptina foram respectivamente -0,59% e 0,65% em relação ao período basal. A diferença entre os grupos foi de 0,06% (IC95%: -0,10 – 0,22), demonstrando não inferioridade em relação à sitagliptina. Após final do período de extensão do estudo (52 semanas), Tartarato de Evogliptina promoveu a manutenção persistente da redução de HbA1c (-0,44% ± 0,65%, p<0,0001). Ambos os tratamentos foram bem tolerados, apresentando incidência e tipos de eventos adversos similares ⁽⁴⁾.

Dados de segurança cardiovascular de Tartarato de Evogliptina

A segurança cardiovascular do Tartarato de Evogliptina foi avaliada em estudo de coorte de base populacional retrospectivo no período de janeiro/2014 até dezembro/2018, utilizando os dados do sistema de saúde nacional da Coreia do Sul, que apresenta cobertura de saúde universal para a população sul coreana. À partir de uma coorte de pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 com início recente de monoterapia com metformina (n=317.307), foi selecionada a coorte de estudo constituída por pacientes em que foi necessária a troca ou a adição de uma segunda medicação (glimepirida ou inibidor de DPP4, incluindo Tartarato de Evogliptina) para tratamento de resgate de controle glicêmico. Os pacientes da coorte de estudo foram seguidos desde o início do uso da segunda medicação (glimepirida ou inibidor de DPP4) (n=128.788) até a ocorrência do desfecho primário ou até o final do período de estudo (dezembro/2018). O desfecho primário foi definido como atendimento médico em serviço de emergência ou internação por eventos cardiovasculares, desfecho composto que incluiu: eventos cerebrovasculares, insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio, isquemia cerebral transitória, angina do peito e procedimentos de revascularização miocárdica. O desfecho secundário foi definido como a ocorrência de cada componente individual do desfecho primário. Comparada à glimepirida, Tartarato de Evogliptina demonstrou redução de risco do desfecho primário composto cardiovascular (HR: 0,67; IC95%, 0,48-0,95). O uso de Tartarato de Evogliptina resultou em redução de eventos cerebrovasculares (HR: 0,41; IC95% 0,22-0,78). Não foram identificadas associações com infarto agudo do miocárdio (HR: 0,63; IC95% 0,27-1,46), insuficiência cardíaca (HR: 0,35; IC95% 0,09-1,47), isquemia cerebral transitória (HR: 0,23; IC95% 0,03-1,72) e angina do peito (HR: 0,82; IC95% 0,82-2,21) ⁽⁵⁾.

Dados de segurança toxicológica de Tartarato de Evogliptina

Carcinogênese

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos de duração conduzido em ratos machos e fêmeas com doses de Tartarato de Evogliptina de 5, 30, e 100 mg/kg/dia, não evidenciou tumor em ratos machos e fêmeas. Com base nas comparações de AUC, a dose de 100 mg/kg/dia em ratos resulta em exposições aproximadamente 250 vezes a dose máxima recomendada para humanos (MRHD) de 5 mg. Em outro estudo de carcinogenicidade de dois anos de duração conduzido em camundongos machos e fêmeas com doses de Tartarato de Evogliptina de 10, 30, e 100 mg/kg/dia também não foi observado qualquer tipo de tumor em qualquer órgão em até 100 mg/kg/dia, uma exposição de 90 vezes ou mais a MRHD.

Mutagênese

O Tartarato de Evogliptina não foi mutagênica ou clastogênica em uma série de estudos de genotoxicidade como o teste de mutação bacteriana reversa (AMES), teste de aberrações cromossômicas in vitro, e teste de micronúcleos em camundongos in vivo.

Fertilidade

No estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial em ratos, o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi de 100 mg/kg/dia para a fertilidade masculina e 300 mg/kg/dia para a fertilidade feminina e desenvolvimento embrionário inicial. A exposição do NOAEL para fertilidade de machos e fêmeas é de aproximadamente 300 vezes e 950 vezes a MRHD, respectivamente.

Teratogenicidade

Quando até 1.000 e 250 mg/kg de Tartarato de Evogliptina foram administrados nos estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos, respectivamente, não foram observadas anomalias ou mutações no feto. O NOAEL para toxicidade reprodutiva em feto foi de 300 mg/kg/dia para ratos e 250 mg/kg/dia para coelhos, o que é aproximadamente 950 e 1.100 vezes a MRHD, respectivamente, com base na comparação de AUC.

Referências Bibliográficas:

1. Park J, Park SW, Yoon KH, et al. Efficacy and safety of evogliptin monotherapy in patients with type 2 diabetes and moderately elevated glycated haemoglobin levels after diet and exercise. Diabetes Obes Metab. 2017 Dec;19(12):1681-1687.
2. Kim G, Lim S, Kwon HS, et al. Efficacy and safety of evogliptin treatment in patients with type 2 diabetes: A multicentre, active-controlled, randomized, double-blind study with open-label extension (the EVERGREEN study). Diabetes Obes Metab. 2020 Sep;22(9):1527-1536.
3. Cercato C, Felício JS, Russo LAT, et al. Efficacy and safety of evogliptin in the treatment of type 2 diabetes mellitus in a Brazilian population: a randomized bridging study. Diabetol Metab Syndr. 2019 Dec 19;11:107.
4. Hong SM, Park CY, Hwang DM, et al. Efficacy and safety of adding evogliptin versus sitagliptin for metformintreated patients with type 2 diabetes: A 24-week randomized, controlled trial with open label extension. Diabetes Obes Metab. 2017 May;19(5):654-663.
5. Park SH, Jeong HE, Oh IS, et al. Cardiovascular safety of evogliptin in patients with type 2 diabetes: A nationwide cohort study. Diabetes Obes Metab. 2021 Jun;23(6):1232-1241.

Características Farmacológicas

Os comprimidos contêm Tartarato de Evogliptina, um potente e seletivo inibidor por via oral da DPP4.

Mecanismo de Ação

As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase de glicose. Em resposta à alimentação, ocorre a liberação e o aumento da concentração dos hormônios incretínicos, tais como o peptídeo-1 glucagon símile (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP). Esses hormônios promovem a secreção de insulina de maneira glicose-dependente pelas células beta pancreáticas, mas são inativados pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) dentro de minutos. O GLP-1 também diminui a produção hepática de glicose por meio da redução da secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas. Em pacientes que apresentam diabetes mellitus tipo 2, há redução da concentração de GLP-1, mas a resposta de liberação de insulina ao GLP-1 é preservada. A inibição da enzima DPP-4 torna mais lenta a inativação dos hormônios incretínicos, gerando aumento das suas concentrações, reduzindo as glicemias em jejum e pós-prandial de maneira glicose-dependente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Tartarato de Evogliptina liga-se de maneira rápida e seletiva à enzima DPP-4, promovendo inibição do sítio catalítico responsável pela inativação dos hormônios incretínicos e assim gerando um aumento das concentrações dos hormônios incretínicos que, por sua vez, auxiliam no controle glicêmico. Tartarato de Evogliptina não inibe outras enzimas diretamente relacionadas à DPP-4 como DPP-8 ou DPP-9 em concentrações terapêuticas.

Propriedades farmacodinâmicas

Tartarato de Evogliptina inibe a atividade da enzima DPP-4, aumentando assim a concentração endógena do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ativo, provendo a estimulação da secreção de insulina de acordo com a ingestão de nutrientes. A interação do Tartarato de Evogliptina com a enzima DPP-4 se mostrou competitiva e reversível. No ensaio enzimático, observou-se inibição fraca de DPP-8 e DPP-9 e o Tartarato de Evogliptina se mostrou > 6.000 vezes mais seletiva para a DPP-4 em relação a DPP-8 e DPP-9, não se observando inibição significativa de DPP-1, DPP-2, FAPα, NEP24.11, APP1, granzima B e atividade da prolidase (> 25.000 vezes em comparação com a IC50 para a DPP-4). O parâmetro primário para a avaliação farmacodinâmica dos inibidores de DPP-4 é a medida da inibição da atividade catalítica de DPP-4. O tempo para atingir a inibição máxima da atividade de DPP-4 foi geralmente compatível com o tempo para atingir a concentração plasmática máxima de Tartarato de Evogliptina (Tmáx), que variou de 2,5 a 5,5 horas. Entretanto, a inibição máxima da atividade de DPP-4 foi atingida antes do Tmáx de Tartarato de Evogliptina nos grupos de dose de 40 mg e 60 mg. O grau máximo de inibição apresentou aumento dose-dependente, atingindo um valor máximo de 97,1% de inibição da atividade basal da DPP-4 na dose de 60 mg. Os grupos de dose ≥10 mg apresentaram mais de 80% de inibição da atividade de DPP-4, e esta inibição foi mantida por um período de 24 horas.

A duração da inibição da DPP-4 para mais de 80% aumentou de modo dose-dependente. A extensão de inibição dependeu da dose de Tartarato de Evogliptina. Em estado estável (Dia 10), a inibição da DPP-4 plasmática superior a 80% induzida por Tartarato de Evogliptina foi mantida por mais de 24 horas em todos os grupos de dose. As durações de inibição de DPP-4 superior a 80% nos grupos de 5 mg, 10 mg e 20 mg foram calculadas como sendo de 36,0, 48,0 e 66,0 horas, respectivamente, após a última administração da droga (Dia 10). Portanto, houve a confirmação do efeito de Tartarato de Evogliptina na inibição de DPP-4, além disso a administração múltipla de Tartarato de Evogliptina em doses superiores a 5 mg uma vez por dia manteve inibição superior a 80% da atividade de DPP4 por mais de 24 horas. A concentração de GLP-1 ativo aumentou após alimentação em todos os grupos de dose, demonstrando um pico em 30 minutos após a ingesta da refeição.

Propriedades farmacocinéticas

Estudo de Fase 1, randomizado em blocos de dose, duplo-cego, controlado por placebo, de doses única e múltiplas crescentes avaliou as propriedades farmacocinéticas de Tartarato de Evogliptina em voluntários. O estudo foi subdividido em avaliação de uma única dose crescente e em múltiplas doses. A primeira parte do estudo avaliou uma dose única crescente de Tartarato de Evogliptina em voluntários sadios e foi realizada a partir da dose mais baixa para a mais elevada em sete grupos: 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40 e 60 mg. As concentrações máximas (Cmáx) de Tartarato de Evogliptina foram observadas em 3,0 a 5,5 horas após a administração da medicação e teve uma eliminação terminal, t1/2 de 32,5 a 39,8 horas em todos os grupos de dose. Os valores médios de concentrações máximas (Cmáx) e AUC do Tartarato de Evogliptina aumentaram de maneira dose dependente, não sendo observadas modificações dependentes da dose no Tmáx e t1/2. A fração do Tartarato de Evogliptina excretada inalterada na urina foi de 0,15 a 0,28 em todos os grupos de dose. Para identificar o efeito da alimentação na absorção de Tartarato de Evogliptina, os resultados farmacocinéticos obtidos após a administração de Tartarato de Evogliptina na dose de 10 mg em jejum e após alimentação foram comparados. A proporção de média geométrica (após alimentação/em jejum) para Cmáx e AUC0 - ∞ foram de 1,17 (0,96- 1,43) e 1,00 (0,87-1,15), respectivamente (intervalo de confiança de 90%). Esses resultados indicam que a absorção do Tartarato de Evogliptina não é significativamente alterada pela ingesta de alimentos. No estudo de doses únicas ascendentes, a concentração de GLP-1 foi maior após a administração de Tartarato de Evogliptina do que após a administração de placebo.

A segunda etapa do estudo avaliou voluntários sadios do sexo masculino que foram randomizados em 3 grupos de diferentes doses. Em cada grupo de dose, 8 indivíduos receberam Tartarato de Evogliptina e 2 indivíduos receberam placebo. Todas as doses foram administradas via oral em jejum, uma vez ao dia por 10 dias consecutivos. As concentrações máximas de Tartarato de Evogliptina foram observadas em 4,0 a 5,0 horas (valor mediano) após a última administração de Tartarato de Evogliptina (Dia 10) nas doses de 5, 10 e 20 mg, e as meias-vidas (t1/2) médias foram calculadas como sendo de 32,9 a 38,8 horas. Não foram observadas modificações no Tmáx e t1/2 dependentes da dose de Tartarato de Evogliptina.

Absorção

Tartarato de Evogliptina foi rapidamente absorvida após uma dose oral única, com concentração máxima (Cmáx) em 3,0 a 5,5 horas após a administração. O estudo conduzido para determinar a biodisponibilidade absoluta de Tartarato de Evogliptina usando [14C]- Tartarato de Evogliptina, determinou que a biodisponibilidade absoluta do Tartarato de Evogliptina foi de 50,247%. Para identificar os efeitos do alimento na absorção de Tartarato de Evogliptina, os resultados farmacocinéticos foram comparados após a administração de Tartarato de Evogliptina na dose de 10 mg sem e com jejum. A proporção de média geométrica (alimentado/em jejum) para Cmáx e AUCinf foram de 1,19 (0,96~1,43) e 1,01 (0,93~1,10), respectivamente (intervalo de confiança de 90%), demonstrando que há pouca diferença na biodisponibilidade entre a administração de Tartarato de Evogliptina sem e com jejum.

A administração múltipla de um inibidor potente da CYP3A4, claritromicina 1.000 mg/dia, até que o estado estável fosse atingido e a administração única de 5 mg de Tartarato de Evogliptina mostraram aumento na Cmáx de Tartarato de Evogliptina em 2,1 vezes e de sua AUC em 2,0 vezes. É necessário praticar cautela, já que a exposição farmacocinética do Tartarato de Evogliptina pode aumentar com a administração concomitante de inibidores da CYP3A4.

A administração múltipla de um indutor potente de CYP3A4, rifampicina 600 mg/dia, até que o estado estável fosse atingido e a administração única de 5 mg de Tartarato de Evogliptina não mostraram alteração significativa na Cmáx de Tartarato de Evogliptina, mas mostraram um decréscimo na AUC em 63%.

Distribuição

Após administração intravenosa de uma dose de 20 µg de [14C]-Evogliptina, o volume de distribuição durante a fase terminal e durante o estado de equilíbrio foi de 868 e 538 litros, indicando distribuição tecidual. A ligação de Tartarato de Evogliptina às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 46%.

Metabolismo

Após administração oral de Tartarato de Evogliptina, ocorre o efeito de primeira passagem. Foram identificados dezessete tipos de metabólitos, sendo que M7 e M8 (metabólitos mono-hidroxilados) e M16 (metabólito glicuronídeo) foram os principais metabólitos encontrados. Com base na identificação das isozimas CYP envolvidas no metabolismo de Tartarato de Evogliptina, foi descoberto que Tartarato de Evogliptina é metabolizada principalmente em M7 ou M8 via CYP3A4 que desempenha um papel importante na hidroxilação de Tartarato de Evogliptina ao M7 e M8, e a UGT2B7 desempenha um papel importante na glicuronidação do M7 ao M16.

Excreção

Após a administração oral de 5 mg de [14C]-Tartarato de Evogliptina a indivíduos sadios, entre 74,9% e 93,9% do total da dose foi recuperada na urina e fezes durante o período de coleta de 240 h, com aproximadamente metade da dose sendo recuperada nas primeiras 48 h. A porcentagem de radioatividade total excretada pelas fezes e pela urina foi semelhante. Após uma única dose oral de Tartarato de Evogliptina, a meia-vida terminal (t1/2) foi calculada em aproximadamente 32,5 a 39,8 horas. Após a administração oral de uma dose diária de Tartarato de Evogliptina, o estado de equilíbrio foi alcançado após 48 após a primeira dose e a meia-vida terminal média foi de aproximadamente 32,9 a 38,8 horas em todos os níveis de dose.

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Endocrinologia