Bula do Tecvayli

Tecvayli^TM é indicado para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de câncer hematológico denominado mieloma múltiplo.

É usado nos casos recidivados ou refratários nos quais os pacientes receberam pelo menos três terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38.

O teclistamabe é um anticorpo, que é um tipo de proteína, que foi desenhado para reconhecer e atacar alvos específicos do corpo.

O teclistamabe possui dois alvos:

• Receptor CD3, expresso na superfície de células T, e;
• Antígeno de maturação de células B (BCMA), que é expresso na superfície de células da linhagem B de mieloma múltiplo malignas, bem como células B em estágio avançado e células plasmáticas.

Tecvayli^TM funciona ligando-se a essas moléculas de modo a mediar a ativação e subsequente lise das células que expressam BCMA e consequentemente a doença é combatida.

Tecvayli™ é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao teclistamabe ou a qualquer um dos componentes na formulação.

O seu médico irá determinar a sua dose de Tecvayli^TM e a duração do tratamento. A dose de Tecvayli^TM dependerá do seu peso corporal.

A dose recomendada de Tecvayli^TM é:

Tabela 1: cronograma de administração das doses de Tecvayli^TM

Cronograma de dose	Dia	Dose
Cronograma de dose para escalonamento	Dia 1	Dose para escalonamento 1	0,06 mg/kg
	Dia 4a	Dose para escalonamento 2	0,3 mg/kg
	Dia 7b	Primeira dose de tratamento	1,5 mg/kg
Cronograma de dose semanal	Uma semana após a primeira dose de tratamento e então semanalmente	Doses de tratamento subsequentes	1,5 mg/kg semanalmente

^a Dose para escalonamento 2 pode ser administrada entre 2 a 4 dias após a dose para escalonamento 1 e pode ser administrada em até 7 dias após a dose para escalonamento 1 para permitir resolução de reações adversas.
^b A primeira dose de tratamento pode ser administrada entre 2 a 4 dias após a dose para escalonamento 2 e pode ser administrada em até 7 dias após a dose para escalonamento 2 para permitir resolução de reações adversas.

Posologia recomendada

A posologia recomendada de Tecvayli^TM consiste em uma dose de 1,5 mg/kg de peso corporal real administrada uma vez por semana após a conclusão do cronograma de doses para escalonamento (veja a tabela 1). O Tecvayli^TM deve ser administrado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Tecvayli^TM será administrado por um médico ou enfermeiro como uma injeção sob a sua pele (injeção subcutânea) na área da barriga ou coxa.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Tecvayli^TM

Antes de cada dose do cronograma de doses para escalonamento de Tecvayli^TM os medicamentos a seguir podem ser administrados para reduzir o risco de síndrome de liberação de citocinas.

• Corticosteroide (dexametasona oral ou intravenosa, 16 mg).
• Anti-histamínico (difenidramina oral ou intravenosa, 50 mg, ou equivalente).
• Antipiréticos (acetaminofeno oral ou intravenoso, 650 mg a 1000 mg, ou equivalente).

A administração de medicamentos pré-tratamento pode ser necessária antes da administração das doses subsequentes de Tecvayli^TM nos seguintes pacientes:

• Pacientes que repetem as doses dentro do cronograma de escalonamento de doses de Tecvayli^TM após um atraso de dose. 
• Pacientes que apresentaram SLC após a dose anterior de Tecvayli^TM.

Você pode receber a recomendação de hospitalização por 48 horas após as doses dentro do cronograma de doses para escalonamento de Tecvayli^TM (dose para escalonamento 1, dose para escalonamento 2 e primeira dose de tratamento).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É muito importante que você compareça a todas as consultas para receber a aplicação do medicamento. Caso você perca alguma, agende outra consulta o quanto antes.

Se você tiver qualquer dúvida adicional sobre como este medicamento deve ser usado, fale com seu médico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Síndrome de liberação de citocinas (SLC)

Tecvayli^TM pode causar síndrome de liberação de citocinas (SLC), incluindo reações com risco de vida ou fatais.

No ensaio clínico, a SLC ocorreu em 72% dos pacientes que receberam Tecvayli^TM na dose recomendada, com SLC de Grau 1 ocorrendo em 50% dos pacientes, Grau 2 em 21% e Grau 3 em 0,6%. A SLC recorrente ocorreu em 33% dos pacientes. A maioria dos pacientes apresentou SLC após a dose para escalonamento 1 (42%), dose para escalonamento 2 (35%) ou a dose inicial de tratamento (24%). Menos de 3% dos pacientes desenvolveram a primeira ocorrência de SLC após doses subsequentes de Tecvayli^TM. O tempo mediano até ao início da SLC foi de 2 (intervalo: 1 a 6) dias após a dose mais recente com uma duração mediana de 2 (intervalo: 1 a 9) dias.

Os sinais e sintomas clínicos de SLC incluíram, mas não se limitaram a, febre, hipóxia, calafrios, hipotensão, taquicardia sinusal, dor de cabeça e elevação das enzimas hepáticas (elevação de aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase).

Toxicidades neurológicas incluindo ICANS

Tecvayli^TM pode causar toxicidade neurológica grave ou com risco de vida, incluindo Síndrome de Neurotoxicidade Associada a Células Efetoras Imunes (ICANS).

No estudo clínico, ocorreu toxicidade neurológica em 57% dos pacientes que receberam Tecvayli^TM na dose recomendada, com toxicidade neurológica de Grau 3 ou 4 ocorrendo em 2,4% dos pacientes. As toxicidades neurológicas mais frequentes foram cefaleia (25%), disfunção motora (16%), neuropatia sensorial (15%) e encefalopatia (13%).

Com acompanhamento mais longo, convulsões de Grau 4 e síndrome de Guillain-Barré fatal (um paciente cada) ocorreram em pacientes que receberam Tecvayli^TM.

No estudo clínico, ICANS foi relatado em 6% dos pacientes que receberam Tecvayli^TM na dose recomendada. ICANS recorrente ocorreu em 1,8% dos pacientes. A maioria dos pacientes apresentou ICANS após a dose para escalonamento 1 (1,2%), dose para escalonamento 2 (0,6%) ou a dose inicial do tratamento (1,8%). Menos de 3% dos pacientes desenvolveram a primeira ocorrência de ICANS após doses subsequentes de Tecvayli^TM. A mediana de tempo para o início do ICANS foi de 4 (intervalo: 2 a 8) dias após a dose mais recente, com uma duração mediana de 3 (intervalo: 1 a 20) dias. As manifestações clínicas mais frequentes do ICANS relatadas foram estado de confusão e disgrafia. O início do ICANS pode ser concomitante com a SLC, após a resolução da SLC ou na ausência da SLC.

Devido ao potencial de toxicidade neurológica, os pacientes que recebem Tecvayli^TM correm o risco de depressão do nível de consciência. Você pode ser aconselhado a se abster de dirigir ou operar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante e por 48 horas após a conclusão do cronograma de doses para escalonamento de Tecvayli^TM e no caso de aparecimento de qualquer sintoma de toxicidade neurológica até a resolução da toxicidade neurológica.

Hepatotoxicidade

Tecvayli^TM pode causar hepatotoxicidade, incluindo fatalidades. Em pacientes que receberam Tecvayli^TM na dose recomendada no ensaio clínico, houve um caso fatal de insuficiência hepática. Aspartato aminotransferase (AST) elevada ocorreu em 34% dos pacientes, com elevações de Grau 3 ou 4 em 1,2%. Alanina aminotransferase (ALT) elevada ocorreu em 28% dos pacientes, com elevações de Grau 3 ou 4 em 1,8%. Ocorreu elevação da bilirrubina total em 6% dos pacientes com elevações de Grau 3 ou 4 em 0,6%. A elevação das enzimas hepáticas pode ocorrer concomitante ou não à SLC.

Seu médico deve monitorar as enzimas hepáticas e a bilirrubina no início e durante o tratamento conforme indicado clinicamente.

Infecções

Tecvayli^TM pode causar infecções graves, com risco de vida ou fatais. Em pacientes que receberam Tecvayli^TM na dose recomendada no ensaio clínico, infecções graves, incluindo infecções oportunistas, ocorreram em 30% dos pacientes, 35% dos pacientes tiveram infecções de Grau 3 ou 4, e infecções fatais esteve presente em 4,2% dos pacientes.

Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecção antes e durante o tratamento com Tecvayli^TM e trate adequadamente. Administre antimicrobianos profiláticos de acordo com as diretrizes.

Suspenda Tecvayli^TM ou considere a descontinuação permanente de Tecvayli^TM com base na gravidade.

Seu médico deve monitorar os níveis de imunoglobulina durante o tratamento com Tecvayli^TM e tratar de acordo com as diretrizes locais, incluindo precauções contra infecções e profilaxia antibiótica ou antiviral.

Reativação do Vírus da Hepatite B

Reativação do vírus da hepatite B pode ocorrer em pacientes tratados com medicamentos dirigidos contra células B e, em alguns casos, pode resultar em hepatite fulminante, insuficiência hepática e óbito.

Pacientes com evidências de sorologia positiva para HBV devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e laboratoriais de reativação do HBV enquanto estiverem recebendo Tecvayli^TM e por pelo menos seis meses após o final do tratamento.

Em pacientes que desenvolverem reativação do HBV enquanto estiverem recebendo Tecvayli^TM, o tratamento com Tecvayli^TM pode precisar ser suspendido e a situação deve ser manejada de acordo com as diretrizes institucionais locais.

Hipogamaglobulinemia

Hipogamaglobulinemia foi relatada em pacientes recebendo Tecvayli^TM.

Os níveis de imunoglobulinas devem ser monitorados durante o tratamento com Tecvayli^TM e tratados de acordo com as diretrizes institucionais locais, incluindo precauções para infeção, profilaxia com antibiótico ou antiviral.

Vacinas

A resposta imunológica a vacinas pode ser reduzida enquanto o Tecvayli^TM estiver sendo tomado.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após o tratamento com Tecvayli^TM não foi estudada. Vacinas de vírus vivos não são recomendadas por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento, durante o tratamento e pelo menos 4 semanas após o tratamento.

Neutropenia

Tecvayli^TM pode causar neutropenia e neutropenia febril. Em pacientes que receberam Tecvayli^TM na dose recomendada no ensaio clínico, diminuição na contagem dos neutrófilos ocorreu em 84% dos pacientes, com ocorrências de Grau 3 ou 4 em 56%.

Neutropenia febril ocorreu em 3% dos pacientes.

Seu médico deve monitorar as contagens de todas as células sanguíneas no início e periodicamente durante o tratamento e fornecer cuidados de suporte de acordo com as diretrizes institucionais locais.

Seu médico deve monitorar pacientes com neutropenia quanto a sinais de infecção.

Hipersensibilidade e outras reações da administração

Tecvayli^TM pode causar reações sistêmicas relacionadas à administração e reações locais no local da injeção.

Reações Sistêmicas

Em pacientes que receberam Tecvayli^TM na dose recomendada no estudo clínico, 1,2% dos pacientes apresentaram reações sistêmicas relacionadas à administração, que incluíram febre recorrente de Grau 1 e língua inchada de Grau 1.

Reações Locais

Em pacientes que receberam Tecvayli^TM na dose recomendada no estudo clínico, reações no local da injeção ocorreram em 35% dos pacientes, com reações de Grau 1 no local da injeção em 30% e Grau 2 em 4,8%.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Em razão do potencial para toxicidade neurológica, pacientes que recebem Tecvayli^TM estão em risco de nível diminuído de consciência. Os pacientes devem evitar dirigir ou operar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas por até 48 horas após a administração das doses de escalonamento de Tecvayli^TM e no caso de novo aparecimento de quaisquer sintomas neurológicos até a resolução da toxicidade neurológica.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Gravidez (Categoria C)

Não há dados disponíveis sobre o uso de Tecvayli^TM em mulheres grávidas ou dados em animais para avaliar o risco do Tecvayli^TM na gravidez. Sabe-se que a IgG humana atravessa a placenta após o primeiro trimestre de gravidez. Portanto, o teclistamabe tem o potencial para ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. O Tecvayli^TM não é recomendado para mulheres que estiverem grávidas.

O Tecvayli^TM está associado a hipogamaglobulinemia; portanto, deve ser considerada a avaliação dos níveis de imunoglobulinas em recém-nascidos de mães tratadas com Tecvayli^TM.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se o teclistamabe é excretado no leite humano ou animal, se afeta bebês amamentados ou afeta a produção de leite. Em razão do potencial para reações adversas graves do Tecvayli^TM em bebês amamentados, aconselhe as pacientes a não amamentar durante o tratamento com Tecvayli^TM e por pelo menos cinco meses após a última dose.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Exames de gravidez

No caso de mulheres com potencial para engravidar deve-se verificar se estão grávidas antes do início do tratamento com Tecvayli^TM.

Contracepção

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar um método de contracepção eficaz durante o tratamento e por cinco meses após a dose final de Tecvayli^TM.

Pacientes do sexo masculino com uma parceira do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ser aconselhados a usar um método de contracepção eficaz durante o tratamento e por três meses após a última dose de Tecvayli^TM.

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito do Tecvayli^TM sobre a fertilidade. Os efeitos do Tecvayli^TM sobre a fertilidade de machos e fêmeas não foram avaliados em estudos em animais.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em pessoas com diabetes.

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Mieloma Múltiplo Recidivado/Refratário

MajesTEC-1

A segurança de Tecvayli^TM foi avaliada no estudo MajesTEC-1, que incluiu pacientes adultos com mieloma múltiplo recidivado ou refratário. Os pacientes receberam doses para escalonamento de 0,06 mg/kg e 0,3 mg/kg de Tecvayli^TM seguido de Tecvayli^TM 1,5 mg/kg, por via subcutânea uma vez por semana (N=165). Entre os pacientes que receberam Tecvayli^TM, 47% foram expostos ao medicamento por 6 meses ou mais e 7% foram expostos ao medicamento por um ano ou mais.

A idade mediana dos pacientes que receberam Tecvayli^TM foi de 64 anos (intervalo: 33 a 84 anos); 58% eram do sexo masculino; 81% eram brancos, 13% eram negros ou afro-americanos e 2% eram asiáticos.

Reações adversas graves ocorreram em 54% dos pacientes que receberam Tecvayli^TM. As reações adversas graves que apareceram em uma frequência maior que 2% dos pacientes incluíram pneumonia (15%), síndrome de liberação de citocinas (8%), sepse (6%), deterioração geral da saúde física (6%), COVID-19 (6%), lesão renal aguda (4,8%), pirexia (4,8%), dor musculoesquelética (2,4%) e encefalopatia (2,4%).

Reações adversas fatais ocorreram em 5% dos pacientes que receberam Tecvayli^TM, incluindo COVID-19 (1,8%), pneumonia (1,8%), choque séptico (0,6%), insuficiência renal aguda (0,6%) e hemoperitônio (0,6%).

A descontinuação permanente de Tecvayli^TM devido a reações adversas ocorreu em 1,2% dos pacientes. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de Tecvayli^TM incluíram pneumonia (pneumonia adenoviral e pneumocystis jirovecii no mesmo paciente) e hipercalcemia.

Interrupções de dosagem de Tecvayli^TM devido a uma reação adversa ocorreram em 73% dos pacientes. As reações adversas que exigiram a interrupção da dosagem em mais que 5% dos pacientes incluíram neutropenia, pneumonia, pirexia, síndrome de liberação de citocinas, infecção do trato respiratório superior e COVID-19.

As reações adversas mais comuns (≥20%) foram pirexia, SLC, dor musculoesquelética, reação no local da injeção, fadiga, infecção do trato respiratório superior, náusea, dor de cabeça, pneumonia e diarreia. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥20%) foi diminuição dos linfócitos, neutrófilos, demais glóbulos brancos, hemoglobina e plaquetas.

A Tabela 2 resume as reações adversas do estudo MajesTEC-1.

Tabela 2: Reações adversas (≥10%) em pacientes com mieloma múltiplo que receberam Tecvayli^TM no estudoMajesTEC-1

Reações adversas	Frequência (todos os graus)	TecvayliTM (N = 165)
		Qualquer grau (%)	Graus 3 ou 4 (%)
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Pirexia	Muito comum	76	3#
Reação no local da injeção1	Muito comum	37	0,6#
Fadiga2	Muito comum	33	2,4#
Calafrios	Muito comum	16	0
Dor3	Muito comum	15	1,8#
Edema4	Muito comum	13	0
Distúrbios do sistema imunológico
Síndrome de liberação de citocinas	Muito comum	72	0,6#
Hipogamaglobulinemia5	Muito comum	11	1,2#
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Dor musculoesquelética6	Muito comum	44	4,2#
Dor óssea	Muito comum	16	3#
Infecções
Infecção do trato respiratório superior7	Muito comum	26	2,4#
Pneumonia8*	Muito comum	24	15
Infecção do trato urinário9	Muito comum	11	5#
Distúrbios gastrointestinais
Náusea	Muito comum	25	0,6#
Diarreia	Muito comum	21	2,4#
Constipação	Muito comum	18	0
Vômito	Muito comum	12	0,6#
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	Muito comum	25	0,6#
Disfunção motora10	Muito comum	16	0
Neuropatia sensorial11	Muito comum	15	1,2#
Encefalopatia12	Muito comum	13	0
Distúrbios vasculares
Hipotensão	Muito comum	18	1,2#
Hemorragia13*	Muito comum	12	1,8
Hipertensão14	Muito comum	12	4,8#
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Hipóxia	Muito comum	18	1,8
Tosse15	Muito comum	15	0
Distúrbios cardíacos
Arritmia cardíaca16	Muito comum	16	1,8
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Apetite diminuído	Muito comum	11	0,6#
Distúrbios renais e urinários
Lesão renal aguda17	Muito comum	11	3,6

As reações adversas foram classificadas com base na versão CTCAE 4.03, com exceção da SLC, que foi classificada de acordo com os critérios ASTCT 2019.

¹ Reação no local da injeção incluem as seguintes reações no local da injeção: eritema, machucado, celulite, desconforto, eritema, hematoma, endurecimento, inflamação, edema, prurido, erupção cutânea, reação e inchaço.
² Fadiga inclui astenia e fadiga.
³ Dor inclui dor de ouvido, dor no flanco, dor na virilha, dor orofaríngea, dor, dor na mandíbula, dor de dente e dor tumoral.
⁴ Edema inclui edema facial, sobrecarga hídrica, retenção hídrica, edema periférico e inchaço periférico.
⁵ Hipogamaglobulinemia inclui hipogamaglobulinemia e hipoglobulinemia.
⁶ Dor musculoesquelética inclui artralgia, dor nas costas, desconforto muscular, dor torácica musculoesquelética, dor musculoesquelética, mialgia, dor no pescoço, dor torácica não cardíaca e dor nas extremidades.
⁷ Infecção do trato respiratório superior inclui bronquite, influenza, nasofaringite, faringite, infecção do trato respiratório, infecção bacteriana do trato respiratório, rinite, infecção por rinovírus, sinusite, traqueíte, infecção do trato respiratório superior e infecção viral do trato respiratório superior.
⁸ Pneumonia inclui pneumonia por COVID-19, pneumonia por enterobacter, infecção do trato respiratório inferior, pneumonia por metapneumovírus, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, pneumonia, pneumonia adenoviral, pneumonia klebsiella, pneumonia moraxella, pneumonia pneumocócica, pneumonia pseudomonal, pneumonia viral sincicial respiratória, pneumonia estafilocócica e pneumonia viral.
⁹ Infecção do trato urinário inclui cistite, cistite escherichia, cistite klebsiella, infecção do trato urinário por escherichia, infecção do trato urinário e infecção bacteriana do trato urinário.
¹⁰ A disfunção motora inclui rigidez muscular com movimento em solavancos, disgrafia, disfonia, distúrbios da marcha, hipocinesia, rigidez muscular, espasmos musculares, fraqueza muscular, paralisia do nervo fibular, hiperatividade psicomotora, tremor e paralisia do nervo VI.
¹¹ A neuropatia sensorial inclui disestesia, hipoestesia, hipoestesia oral, neuralgia, parestesia, parestesia oral, neuropatia sensorial periférica, ciática e neuronite vestibular.
¹² A encefalopatia inclui agitação, apatia, afasia, estado de confusão, delirium, depressão do nível de consciência, desorientação, discalculia, alucinação, letargia, comprometimento da memória, alterações do estado mental e sonolência.
¹³ Hemorragia inclui hemorragia conjuntival, epistaxe, hematoma, hematúria, hemoperitônio, hemorragia hemorroidária, hemorragia digestiva baixa, melena, hemorragia bucal e hematoma subdural.
¹⁴ Hipertensão inclui hipertensão essencial e hipertensão.
¹⁵ Tosse inclui tosse alérgica, tosse, tosse produtiva e síndrome da tosse das vias aéreas superiores.
¹⁶ A arritmia cardíaca inclui flutter atrial, parada cardíaca, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, taquicardia e taquicardia ventricular.
¹⁷ A lesão renal aguda inclui lesão renal aguda e insuficiência renal.
^# Ocorreram apenas reações adversas de grau 3.
^* Inclui as seguintes reações adversas fatais: hemorragia (n=1), pneumonia (n=3).

As reações adversas que ocorreram em <10% dos pacientes que receberam Tecvayli^TM incluíram neutropenia febril (3%, comum), sepse (6%, comum), ICANS (6%, comum), convulsão (0,6%, incomum), síndrome de Guillain-Barré (0,6%, incomum), insuficiência hepática (0,6%, incomum) e infecções virais novas ou reativadas (incluindo adenovírus (1,2%, comum), vírus da hepatite B (HBV) (0,6%, incomum), citomegalovírus (CMV) (1,2%, comum), vírus varicela zoster (VZV) (0,6%, incomum) e vírus herpes simples (HSV) (2,4%, comum)).

A Tabela 3 resume as anormalidades laboratoriais do estudo MajesTEC-1.

Tabela 3: Anormalidades laboratoriais frequentes (≥30%) que tiveram impacto negativo nos pacientes que receberam Tecvayli^TM no estudo MajesTEC-1

Anormalidade laboratorial	TecvayliTM (N=1651)
	Todos os graus (%)	Graus 3 ou 4 (%)
Hematologia
Contagem de linfócitos diminuída	92	84
Glóbulos brancos diminuídos	86	41
Contagem de neutrófilos diminuída	84	56
Contagem de plaquetas diminuída	71	22
Hemoglobina diminuída	67	33
Química
Albumina diminuída	68	6
Fosfatase alcalina aumentada	42	2,4
Fósforo diminuído	38	13
Gama-glutamil transferase aumentada	37	8
Sódio diminuído	35	10
Aspartato aminotransferase aumentado	34	1,2
Cálcio (corrigido) diminuído	31	1,2
Creatinina aumentada	30	3

¹ O denominador usado para calcular a taxa variou de 164 a 165 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Os graus de toxicidade de laboratório são derivados com base no NCI CTCAE (Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos) Versão 4.03.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para injeção 10 mg/mL e 90 mg/mL

• Solução injetável de 10 mg/mL de teclistamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 3 mL.
• Solução injetável de 90 mg/mL de teclistamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 1,7 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 3 mL contém:

30 mg de teclistamabe (10 mg/mL).

Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético glacial, sacarose, polissorbato 20, edetato dissódico di-hidratado e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de 1,7 mL contém:

153 mg de teclistamabe (90 mg/mL).

Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético glacial, sacarose, polissorbato 20, edetato dissódico di-hidratado e água para injetáveis.

Este medicamento será administrado pelo seu médico ou enfermeiro. No caso improvável de você receber uma dose maior do que a indicada (sobredosagem), o seu médico irá examiná-lo quanto à presença de efeitos colaterais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foi realizado nenhum estudo de interação medicamentosa com o Tecvayli^TM.

A liberação inicial de citocinas associada ao início do tratamento com Tecvayli^TM pode suprimir enzimas do CYP450. Com base na modelagem farmacocinética de base fisiológica (PBPK), prevê-se que o maior risco de interação medicamentosa seja a partir do início do cronograma de dose de escalonamento de Tecvayli^TM até 7 dias após a primeira dose de tratamento ou durante um evento de SLC. Durante este período de tempo, os pacientes que estão recebendo concomitantemente substratos da CYP450 com índice terapêutico estreito devem ser monitorados quanto a toxicidade ou as concentrações do medicamento (ex. ciclosporina). A dose do medicamento concomitante deve ser ajustada conforme necessário.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de teclistamabe em monoterapia foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário em um estudo de fase 1/2 de braço único, aberto, multicêntrico (MajesTEC-1). O estudo incluiu pacientes que receberam pelo menos três terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38. O estudo excluiu pacientes que sofreram AVC ou convulsão nos últimos 6 meses e pacientes com pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≥2, leucemia de células plasmáticas, envolvimento ativo do SNC conhecido ou sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo, ou história ativa ou documentada de doença autoimune com exceção de vitiligo, diabetes tipo 1 e tireoidite autoimune prévia.

Os pacientes receberam doses iniciais de 0,06 mg/kg e 0,3 mg/kg de teclistamabe administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de teclistamabe de 1,5 mg/kg, administradas por via subcutânea uma vez por semana a partir daí, e até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável (ver item 8. Posologia e modo de usar). A duração mediana entre a dose para escalonamento 1 e a dose para escalonamento 2 foi de 2,9 (intervalo: 2-7) dias. A duração mediana entre a dose para escalonamento 2 e a dose de tratamento inicial foi de 3,1 (intervalo: 2-9) dias. Os pacientes foram hospitalizados para monitoramento por pelo menos 48 horas após a administração de cada dose do cronograma de doses para escalonamento de teclistamabe.

A população de eficácia incluiu 165 pacientes. A idade mediana foi de 64 anos (intervalo: 33-84) com 15% dos indivíduos ≥75 anos de idade; 58% eram do sexo masculino; 81% eram brancos, 13% eram negros, 2% eram asiáticos. O International Staging System (ISS) no início do estudo era de 52% no Estágio I, 35% no Estágio II e 12% no Estágio III. Citogenética de alto risco (presença de del(17p), t(4;14) ou t(14;16)) estava presente em 26% dos pacientes. Dezessete por cento dos pacientes apresentavam plasmocitomas extramedulares.

A mediana de tempo desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inscrição foi de 6 (intervalo: 0,8-22,7) anos. O número mediano de terapias anteriores foi 5 (intervalo: 2-14), com 23% dos pacientes que receberam 3 terapias anteriores. Oitenta e dois por cento dos pacientes receberam previamente transplante autólogo de células-tronco e 4,8% dos pacientes receberam transplante alogênico prévio. Setenta e oito por cento dos pacientes eram triplo-refratários (refratário ao inibidor de proteassoma, a um agente imunomodulador e a um anticorpo monoclonal anti-CD38).

Os resultados de eficácia foram baseados na taxa de resposta global, conforme determinado pela avaliação do Comitê de Revisão Independente (IRC), usando os critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 (ver Tabela 1).

Tabela 1: Resultados de Eficácia para o estudo MajesTEC-1

-	Todos os pacientes tratados (N = 165)
Taxa de resposta global (TRG: RCr + RC + RPMB + RP), n (%)	104 (63,0%)
IC de 95% (%)	(55,2%, 70,4%)
Resposta completa rigorosa (RCr)	54 (32,7%)
Resposta completa (RC)	11 (6,7%)
Resposta parcial muito boa (RPMB)	32 (19,4%)
Resposta parcial (RP)	7 (4,2%)
Duração da Resposta (DOR) (meses)
Número de respondedores	104
DOR (Meses): Mediana (IC de 95%)	18,4 (14,9, NE)1
Tempo até a Primeira Resposta (meses)
Número de respondedores	105
Mediana	1,2
Faixa	(0,2; 5,5)
Taxa de DRM2 negativa em todos os pacientes tratados, n (%) [N=165]	44 (26,7%)
95% CI (%)	(20,1%, 34,1%)
Taxa de DRM2,3 negativa em pacientes que atingiram RC ou RCr, n (%) [N=65]	30 (46,2%)
95% CI (%)	(33,7%, 59,0%)

¹ NE = não estimável.
² A taxa de DRM (Doença Residual Mínima) negativa é definida como a proporção de participantes que atingiram o status DRM negativo (em 10-5) em qualquer ponto de tempo após a dose inicial e antes da progressão da doença (PD) ou terapia anti-mieloma subsequente.
³ Somente avaliações DRM (limiar de teste 10-5) dentro de 3 meses após alcançar RC/RCr até morte/progressão/terapia subsequente (exclusiva) são consideradas.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O teclistamabe é um anticorpo biespecífico IgG4-PAA completo que tem como alvo o receptor CD3, expresso na superfície de células T e o antígeno de maturação de células B (BCMA), que é expresso na superfície das células da linhagem B de mieloma múltiplo malignas, bem como células B em estágio avançado e células plasmáticas. Com os seus duplos sítios de ligação, o teclistamabe é capaz de fazer com que células T CD3+ fiquem em estreita proximidade com células BCMA+, resultando em ativação de células T e subsequentes lise e morte de células BCMA+, que é mediado pela secreção de perforina e várias granzimas armazenadas nas vesículas secretórias de células T citotóxicas. Esse efeito ocorre sem consideração da especificidade de receptores de células T ou dependência de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de Classe I na superfície das células apresentadoras de antígenos.

Efeitos farmacodinâmicos

Dentro do primeiro mês de tratamento com teclistamabe, foram observadas ativação e redistribuição de células T, redução de células B e indução de citocinas séricas. Dentro de um mês, a maioria dos respondedores apresentou redução no BCMA solúvel e uma maior redução no BCMA solúvel foi observada em pacientes com respostas mais profundas ao teclistamabe.

Imunogenicidade

A incidência observada de anticorpos antidrogas é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. As diferenças nos métodos de ensaio impedem comparações significativas da incidência de anticorpos antidrogas nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos antidrogas em outros estudos, incluindo os de teclistamabe ou de outros produtos com teclistamabe. Durante o acompanhamento do estudo MajesTEC-1 (27 meses até o momento), 1/186 (0,5%) dos pacientes tratados com teclistamabe subcutâneo em várias dosagens desenvolveu anticorpos anti-teclistamabe. Devido à baixa ocorrência de anticorpos antidrogas, o efeito desses anticorpos na farmacocinética, farmacodinâmica, segurança e/ou eficácia dos produtos de teclistamabe é desconhecido.

Efeito sobre o intervalo QT/QTc e a eletrofisiologia cardíaca

Com a dose de tratamento recomendada (1,5 mg/kg) de teclistamabe, não foi observado nenhum prolongamento do QTc clinicamente relevante.

Propriedades Farmacocinéticas

A Cmax e ASCtau de teclistamabe após a primeira dose de tratamento subcutâneo aumentam proporcionalmente ao longo de um intervalo de dosagem de 0,08 mg/kg a 3 mg/kg (0,05 a 2 vezes a dose de tratamento recomendada aprovada). Noventa por cento da exposição no estado estacionário foi alcançada após 12 doses semanais de tratamento. A taxa média de acumulação entre a primeira e a 13ª dose semanal de tratamento de teclistamabe 1,5 mg/kg foi de 4,2 vezes para Cmax, 4,1 vezes para Ctrough e 5,3 vezes para ASCtau.

Cmax, Ctrough e ASCtau de teclistamabe são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: parâmetros farmacocinéticos de teclistamabe para a 13ª dose de 1,5 mg/kg^a

Parâmetro farmacocinético	Média geométrica de teclistamabe (CV%)
Cmax (mcg/mL)	23,8 (55%)
Ctrough (mcg/mL)	21,1 (63%)
ASCtau (mcg.h/mL)	3,838 (57%)

DP = desvio padrão; Cmax = concentração sérica máxima de teclistamabe; Ctrough = concentração sérica de teclistamabe antes da próxima dose.
CV = coeficiente de variação geométrico; ASCtau = área sob a curva de concentração-tempo no intervalo de dose semanal.
^a Seguindo asdministração de teclistamabe em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário (MajesTEC-1).

Absorção

A biodisponibilidade média de teclistamabe foi de 72% quando administrado por via subcutânea. A mediana (faixa) de Tmax de teclistamabe após a primeira e 13ª doses de tratamento foi de 139 (19 a 168) horas e 72 (24 a 168) horas, respectivamente.

Distribuição

O volume médio (coeficiente de variação [CV]%) de distribuição de teclistamabe foi de 5,63 L (29%).

Eliminação

A depuração de teclistamabe diminui ao longo do tempo, com uma redução média (CV%) máxima desde o início até à 13ª dose de tratamento de 40,8% (56%). A depuração média geométrica (CV%) é de 0,472 L/dia (64%) na 13ª dose de tratamento. Espera-se que os pacientes que descontinuam o teclistamabe após a 13ª dose de tratamento tenham uma redução de 50% da Cmax na concentração de teclistamabe em um tempo mediano (5º a 95º percentil) de 15 (7 a 33) dias após Tmax e uma redução de 97% da Cmax em concentração de teclistamabe em um tempo mediano de 69 (32 a 163) dias após o Tmax.

Populações específicas

O volume de distribuição e a depuração do teclistamabe aumentam com o aumento do peso corporal (41 kg a 139 kg).

Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do teclistamabe com base na idade (24 a 84 anos), sexo, raça (branca, negra ou afro-americana), etnia (hispânica/latina, não hispânica/latina), insuficiência renal leve ou moderada (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] pelo método de Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD]: 30 a 89 mL/min), ou insuficiência hepática leve (bilirrubina total menor ou igual ao limite superior do normal [LSN] com AST superior ao LSN ou bilirrubina total superior a 1 a 1,5 vezes o LSN com qualquer AST). Os efeitos da insuficiência renal grave (eGFR inferior a 30 mL/min) ou insuficiência hepática moderada a grave (bilirrubina total superior a 1,5 vezes o LSN com qualquer AST) na farmacocinética de teclistamabe são desconhecidos.

Estudos de interação medicamentosa

Não foram conduzidos estudos clínicos avaliando o potencial de interação medicamentosa do teclistamabe.

Informações Não Clínicas

Com base na expressão de BCMA, o teclistamabe se direciona especificamente a células BCMA+, dessa maneira reduz potenciais efeitos em outras linhagens celulares.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foi realizado nenhum estudo de genotoxicidade ou carcinogenicidade para avaliar o potencial carcinogênico ou genotóxico do teclistamabe.

Toxicologia Reprodutiva

Não foi conduzido nenhum estudo de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais para avaliar os potenciais efeitos do teclistamabe.

Fertilidade

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos do teclistamabe sobre a fertilidade em machos ou fêmeas. No estudo de toxicidade de doses repetidas de 5 semanas em macacos cynomolgus, não houve nenhum efeito notável nos órgãos reprodutores de machos e fêmeas com doses de até 30 mg/kg/semana (aproximadamente 22 vezes a dose máxima recomendada em humanos com base na exposição AUC) por via intravenosa por cinco semanas.

Tecvayli^TM deve ser armazenado sob refrigeração de 2°C a 8°C. Armazene na embalagem original a fim de proteger da luz. Não congele. Mantenha fora da vista e do alcance de crianças.

O prazo de validade do Tecvayli^TM é de 18 meses desde a data da sua fabricação.

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Aspecto físico

O Tecvayli^TM é uma solução para injeção livre de conservantes incolor a amarelo-clara.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

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