Bula do Tepmetko

Tepmetko^® é usado no tratamento do câncer de pulmão em adultos que se espalhou para outras partes do corpo e apresenta uma alteração no gene do fator de transição mesenquimal-epitelial (MET).

Tepmetko^® contém a substância ativa tepotinibe, pertencente a um grupo de medicamentos chamados inibidores da proteína quinase, utilizados no tratamento do câncer.

A alteração no gene MET pode gerar uma proteína disfuncional que pode levar ao crescimento descontrolado de células e ao câncer. Ao bloquear essa proteína disfuncional, Tepmetko^® pode retardar ou impedir o desenvolvimento do câncer. Também pode ajudar a encolher o câncer.

Não tome Tepmetko^® se você tem alergia ao tepotinibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

A dose recomendada é de 2 comprimidos de Tepmetko^® (500 mg) uma vez ao dia. Caso ocorram efeitos colaterais, seu médico pode aconselhá-lo a reduzir a dose para 1 comprimido por dia ou interromper o tratamento por alguns dias.

Os comprimidos de Tepmetko^® devem ser tomados por via oral. Engula os comprimidos inteiros sem mastigar, junto com alimentos ou logo após uma refeição. Tome a sua dose de Tepmetko^® aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Se você vomitar após tomar uma dose de Tepmetko^®, tome a próxima dose no horário regular programado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de uma dose de Tepmetko^®, tome assim que se lembrar. Se a sua próxima dose for ocorrer em 8 horas, pule a dose esquecida e tome a próxima em seu horário regular.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico antes de tomar Tepmetko^®.

Problemas pulmonares ou respiratórios

Tepmetko^® pode causar dificuldades respiratórias repentinas, que podem estar associadas a febre e tosse. Informe imediatamente o seu médico se você desenvolver algum sintoma novo ou agravado. O seu médico pode precisar tratá-lo com outros medicamentos e interromper o tratamento com Tepmetko^®.

Contracepção

Homens e mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Tepmetko^® e por pelo menos 1 semana após a última dose. Tepmetko^® pode prejudicar o feto.

Pacientes com problemas no fígado ou rins

Se você tem problemas de rim ou fígado, converse com seu médico antes de usar este medicamento.

Tepmetko^® pode causar resultados anormais em testes de função hepática. O seu médico irá solicitar os exames necessários para verificar a sua função hepática antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento com Tepmetko^®.

Crianças e adolescentes

Tepmetko^® não foi estudado em pacientes com idade inferior a 18 anos; portanto, não é recomendado o uso de Tepmetko^® nesse grupo de pacientes.

Gravidez e amamentação

Gravidez

Tepmetko^® pode prejudicar o feto. Você deve usar um método contraceptivo eficaz para evitar engravidar durante o tratamento com Tepmetko^® e por pelo menos 1 semana após a última dose. Se for homem, deve utilizar métodos contraceptivos de barreira para impedir que sua parceira engravide, enquanto estiver em tratamento com Tepmetko^® e durante pelo menos 1 semana após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não amamente durante o tratamento com Tepmetko^®, a menos que orientada pelo seu médico.

Direção de veículos e operação de máquinas

Tepmetko^® não tem influência na capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Atenção: Contém lactose (4,37 mg de lactose monoidratada/comprimido). Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Se você foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, entre em contato com seu médico antes de tomar este medicamento.

Como todos os medicamentos, Tepmetko^® pode causar efeitos colaterais; no entanto, estes não se manifestam em todas as pessoas.

Problemas pulmonares ou respiratórios

Informe imediatamente o seu médico se você desenvolver sintomas novos ou agravados, como dificuldades respiratórias repentinas, tosse ou febre. Estes podem ser sintomas de uma condição pulmonar grave (doença pulmonar intersticial) que requer atenção médica imediata. Esse efeito colateral é comum (pode afetar de 1% até 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Efeitos colaterais muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inchaço causado pelo acúmulo de líquidos no corpo (edema);
• Náusea;
• Diarreia;
• Vômito;
• Níveis sanguíneos de creatinina acima do normal;
• Níveis reduzidos de proteínas no sangue;
• Níveis sanguíneos acima do normal de uma determinada enzima hepática (alanina aminotransferase).

Efeitos colaterais comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Níveis sanguíneos acima do normal de determinadas enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase e fosfatase alcalina), amilase ou lipase.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 250 mg

Embalagem com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

250 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado (equivalente a 225 mg de tepotinibe).

Excipientes: manitol, dióxido de silício, crospovidona, estearato de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, triacetina, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio.

Os sintomas de superdosagem com Tepmetko^® não foram identificados. Se você ingeriu uma quantidade maior de Tepmetko^® do que deveria, converse com seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Os seguintes medicamentos podem reduzir a ação do Tepmetko^®:

• Carbamazepina ou fenitoína – usados para convulsões ou ataques.
• Rifampicina – usada para tuberculose.
• Erva de São João – medicamento à base de planta usado para depressão.

Tepmetko^® pode afetar a ação dos seguintes medicamentos e/ou aumentar os efeitos colaterais desses medicamentos:

• Digoxina – usada para batimentos cardíacos irregulares ou outros problemas cardíacos.
• Metformina – usada para tratar diabetes mellitus.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia do tepotinibe foi avaliada em um estudo multicêntrico de braço único, aberto (VISION) em pacientes adultos com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, portando alterações em salto (skipping alterations) no METex14 (n = 146). Foram incluídos pacientes com Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 e eram virgens de tratamento ou haviam progredido em até 2 linhas com terapias sistêmicas anteriores. Pacientes neurologicamente estáveis com metástases do sistema nervoso central eram permitidos. Foram excluídos pacientes com alterações de ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou linfoma anaplásico quinase (ALK).

Os pacientes tinham uma idade mediana de 73 anos (41 a 94), sendo a maioria com idade ≥ 65 anos (82%) e 45% dos pacientes tinham idade ≥ 75 anos, 48% eram do sexo feminino e 52% do sexo masculino. A maioria dos pacientes era da raça branca (70%), seguida pelos asiáticos (26%) e nunca fumaram (42%) ou eram ex-fumantes (50%).

A maioria dos pacientes apresentava doença em estádio IV (98%), 87% com histologia de adenocarcinoma. Dez por cento dos pacientes apresentavam metástases cerebrais estáveis. Os pacientes receberam tepotinibe como terapia de primeira linha (45%) ou segunda linha ou linha mais tardia (55%).

A alteração em salto (skipping alteration) no METex14 foi testada prospectivamente por sequenciamento de próxima geração em tecido tumoral (à base de RNA) e/ou plasma (à base de ctDNA).

Os pacientes receberam 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A duração mediana do tratamento foi de 8,02 meses (faixa de 0,03 a 43,33 meses).

O desfecho primário de eficácia foi a resposta objetiva confirmada (resposta completa ou resposta parcial) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), avaliados por um Comitê de Revisão Independente (IRC). Desfechos de eficácia adicionais incluíram duração da resposta e sobrevida livre de progressão avaliada pelo IRC, bem como a sobrevida global.

Tabela 1. Resultados clínicos no estudo VISION pela avaliação do IRC na população ITT.

Parâmetro de eficácia	ITT N = 146
Taxa de resposta objetiva, (%)	45,2
[IC de 95%]	[37,0, 53,6]
Resposta completa, %	0
Resposta parcial, %	45,2
Duração mediana da resposta, meses	11,1
[IC de 95%]	[8,4, 18,5]
Duração da resposta β	-
≥ 6 meses, % de respondentes	74,2
≥ 9 meses, % de respondentes	43,9
≥ 12 meses, % de respondentes	21,2
Mediana da sobrevida livre de progressão, mesesα	8,9
[IC de 95%]	[8,2, 11,0]
Mediana do tempo de sobrevida global, mesesα	17,6
[IC de 95%]	[15,0, 21,0]

IRC = Comitê de Revisão Independente, ITT = Intenção de tratar, IC = intervalo de confiança.
^α O estimador limite-produto (Kaplan-Meier), IC de 95% para a mediana usando o método de Brookmeyer e Crowley.
^β A duração da resposta de ≥ 9 meses e de ≥ 12 meses, respectivamente, não pôde ser alcançada por alguns pacientes devido aos seus respectivos períodos de registro no estudo.

O resultado da eficácia foi independente da modalidade de teste (biópsia líquida ou biópsia de tecido tumoral) usada para estabelecer o status de alterações em salto (skipping alterations) no METex14. Foram observados resultados consistentes de eficácia em subgrupos por terapia anterior, presença de metástase cerebral ou idade.

Referências

Paik PK, et al. Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 May 29 (VISION study).*
*Dados atualizados na seção “Resultados de Eficácia” pelo corte em julho de 2020.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Demonstrou-se que a ativação oncogênica de MET promove a proliferação, sobrevivência, migração e invasão de células cancerígenas e a angiogênese tumoral, e está envolvida na resistência às terapias contra o câncer.

O tepotinibe é um inibidor (pequena molécula) adenosina trifosfato (ATP) tipo I-competitivo, seletivo, potente e reversível de MET. O tepotinibe bloqueia a fosforilação de MET e a sinalização downstream dependente de MET, como as vias da fosfatidilinositol 3- quinase/proteína quinase B e da proteína quinase ativada por mitogênio/quinase regulada por sinal extracelular de maneira dose-dependente.

O tratamento de células tumorais suscetíveis com tepotinibe inibiu a proliferação, crescimento independente da ancoragem e migração de células tumorais dependentes de MET. O tratamento de camundongos portadores de tumor com tepotinibe levou à inibição efetiva e sustentada da fosforilação de MET e a uma alteração nos biomarcadores farmacodinâmicos, indicando inibição da proliferação e aumento da apoptose das células tumorais, bem como a redução da angiogênese tumoral.

O tepotinibe inibiu o crescimento tumoral em vários modelos de tumores derivados de diversos tipos de câncer. A atividade antitumoral do tepotinibe foi particularmente pronunciada em tumores com ativação oncogênica de MET, como as alterações em salto (skipping alterations) no METex14. Além disso, o tratamento com tepotinibe preveniu a formação de metástases.

O tratamento com tepotinibe também levou à regressão dos modelos de metástase cerebral intracraniana estabelecidos a partir de modelos xenográficos derivados de pacientes com CPNPC com ativação oncogênica de MET. As concentrações não ligadas de tepotinibe no tecido cerebral de ratos no estado de equilíbrio foram aproximadamente 25% das concentrações correspondentes no plasma.

A contribuição do principal metabólito circulante para a atividade antitumoral do tepotinibe é considerada como sendo desprezível.

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros inibidores da proteína quinase.
Código ATC: L01EX21.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia cardíaca

Em uma análise de exposição-QTc, o potencial de prolongamento do intervalo QTcF do tepotinibe foi avaliado em 392 pacientes com vários tumores sólidos após doses diárias únicas ou múltiplas de cloridrato de tepotinibe monoidratado, variando de 30 a 1.400 mg. O tepotinibe não prolongou o intervalo QTcF em uma extensão clinicamente relevante.

Farmacocinética

Absorção

Foi observada uma biodisponibilidade absoluta média de 71,6% para uma dose única de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado administrada no estado alimentado; o tempo mediano para Cmax foi de 8 horas (faixa de 6 a 12 horas).

A presença de alimentos (café da manhã com alto teor de gordura e alto teor calórico) aumentou a AUC do tepotinibe em cerca de 1,6 vezes e a Cmax em 2 vezes.

Distribuição

No plasma humano, o tepotinibe é altamente ligado a proteínas (98%). O volume médio de distribuição (Vz) do tepotinibe após uma dose intravenosa de marcador (média geométrica e geoCV%) foi de 574 L (14,4%).

Estudos in vitro indicam que o tepotinibe é um substrato da glicoproteína P (gp-P). Embora não se espere que os inibidores de gp-P alterem a exposição ao tepotinibe em uma extensão clinicamente relevante, fortes indutores de gp-P podem ter o potencial de diminuir a exposição do tepotinibe.

Biotransformação

O metabolismo não é a principal via de eliminação. Nenhuma via metabólica foi responsável por mais de 25% da eliminação do tepotinibe. Apenas um metabolito plasmático circulante importante foi identificado. Existe apenas uma pequena contribuição do principal metabólito circulante para a eficácia geral do tepotinibe em humanos.

Eliminação

Após administração intravenosa de doses únicas, foi observada uma depuração sistêmica total (média geométrica e geoCV%) de 12,8 L/h.

O tepotinibe é principalmente excretado pelas fezes (aproximadamente 85% de recuperação total da radioatividade), sendo a excreção urinária uma via de excreção menor. Após uma administração oral única de uma dose radiomarcada de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado, o tepotinibe inalterado representou 45% e 7% da radioatividade total nas fezes e na urina, respectivamente. O principal metabólito circulante representou apenas cerca de 3% da radioatividade total nas fezes.

A meia-vida eficaz do tepotinibe é de aproximadamente 32 h. Após várias administrações diárias de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado, o acúmulo mediano foi de 2,5 vezes para a Cmax e de 3,3 vezes para a AUC 0-24h.

Dependência de dose e tempo

A exposição ao cloridrato de tepotinibe monoidratado aumenta proporcionalmente à dose no intervalo de doses clinicamente relevantes até 500 mg. A farmacocinética do tepotinibe não mudou em relação ao tempo.

Populações especiais

Uma análise cinética populacional não mostrou nenhum efeito da idade (18 a 89 anos), raça, gênero ou peso corporal na farmacocinética do tepotinibe.

Insuficiência renal

Não houve alteração clinicamente significativa na exposição em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min) não foram incluídos nos estudos clínicos.

Insuficiência hepática

Após uma dose oral única de 500 mg, a exposição ao cloridrato de tepotinibe monoidratado foi semelhante em indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) e foi levemente menor (-13% AUC e -29% Cmax) em pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) em comparação com indivíduos saudáveis. No entanto, as concentrações plasmáticas livres de tepotinibe estavam em uma faixa semelhante em indivíduos saudáveis, pacientes com comprometimento hepático leve e em pacientes com comprometimento hepático moderado. A farmacocinética do tepotinibe não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático severo (Child Pugh Classe C).

Estudos de interação farmacocinética

Estudos clínicos

Efeito do tepotinibe em substratos de CYP3A4

Várias administrações de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por via oral uma vez ao dia não tiveram efeito clinicamente relevante na farmacocinética do substrato sensível de CYP3A4, midazolam.

Efeito do tepotinibe em substratos da gp-P

O tepotinibe é um inibidor da gp-P. Várias administrações de cloridrato de tepotinibe monoidratado 500 mg por via oral uma vez ao dia tiveram um efeito leve na farmacocinética do substrato da gp-P sensível, etexilato de dabigatrana, aumentando sua AUCt em aproximadamente 50% e a Cmax em aproximadamente 40%.

Efeito de agentes redutores de ácido no tepotinibe

A administração concomitante de omeprazol não teve efeito acentuado no perfil farmacocinético do tepotinibe e seus metabólitos quando administrado em condições de alimentação.

Estudos in vitro

Efeitos do tepotinibe em outros transportadores

O tepotinibe ou seu principal metabólito circulante inibe BCRP, OCT2 e MATE 2 em concentrações clinicamente relevantes. Em concentrações clinicamente relevantes, o tepotinibe representa um risco remoto para a bomba de exportação de sal biliar (BSEP), embora não apresente risco para o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) B3, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 e 3.

Efeitos do tepotinibe em UDP-glicuronosiltransferase (UGT)

O risco perpetrador do tepotinibe ou seu principal metabólito circulante em UGT 1A1, 1A9 e 2B17 é considerado improvável, embora seja excluído das outras isoformas (UGT1A3/4/6 e 2B7/15).

Efeito do tepotinibe nas enzimas de CYP 450

Em concentrações clinicamente relevantes, nem o tepotinibe nem o principal metabólito circulante representam risco de inibição de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. O tepotinibe ou seu principal metabólito circulante não induz CYP1A2 e 2B6.

Segurança não clínica

Estudos de toxicidade de dose repetida oral foram realizados em ratos até 26 semanas e cães até 39 semanas.

Parâmetros hepatobiliares aumentados concomitantemente com colangite e pericolangite acentuadas foram observados em cães a partir de doses de 30 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia (aproximadamente 18% da exposição humana na dose recomendada de Cloridrato de Tepotinibe 500 mg uma vez ao dia com base na AUC). Enzimas hepáticas levemente aumentadas foram observadas em ratos começando com doses de 15 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia (aproximadamente 3% da exposição humana na dose recomendada de Cloridrato de Tepotinibe 500 mg uma vez ao dia com base na AUC). Foram observados vômitos e diarreia em cães a partir de 2,5 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia e a exposições aproximadamente 0,3% da exposição humana na dose recomendada de 500 mg de Cloridrato de Tepotinibe com base na AUC. Todas as alterações mostraram-se reversíveis ou demonstradas indicações de reversibilidade ou melhoras.

Um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi estabelecido em 45 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia no estudo de 26 semanas em ratos e em 10 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia no estudo de 39 semanas em cães (ambos equivalentes a aproximadamente 4% da exposição humana na dose recomendada de 500 mg de Cloridrato de Tepotinibe com base na AUC).

Genotoxicidade

Não foram observados efeitos mutagênicos ou genotóxicos do tepotinibe em estudos in vitro e in vivo. O principal metabólito circulante também demonstrou não ser mutagênico.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico do tepotinibe.

Toxicidade de reprodução

Em um primeiro estudo de desenvolvimento embriofetal oral, coelhos prenhes receberam doses de 50, 150 e 450 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia durante a organogênese. A dose de 450 mg/kg foi descontinuada devido a efeitos tóxicos maternos severos. No grupo de 150 mg por kg, dois animais foram abortados e um animal morreu prematuramente. O peso corporal fetal médio diminuiu em doses ≥150 mg por kg por dia. Um aumento dependente da dose de malformações esqueléticas, incluindo rotações incorretas dos membros dianteiros e/ou traseiros com escápula deformada concomitante e/ou clavícula mal posicionada e/ou clavícula e calcânea e/ou tálus, foram observados em 50 e 150 mg por kg por dia.

No segundo estudo de desenvolvimento embriofetal, coelhos prenhes receberam doses orais de 0,5, 5 e 25 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia durante a organogênese. Foram observados dois fetos malformados com membros posteriores com má rotação (um no grupo de 5 mg/kg (aproximadamente 0,21% da exposição humana na dose recomendada de Cloridrato de Tepotinibe 500 mg uma vez ao dia com base na AUC) e um no grupo de 25 mg/kg), juntamente com uma incidência geralmente aumentada de fetos com hiperextensão dos membros posteriores.

Não foram realizados estudos de fertilidade de tepotinibe para avaliar o possível comprometimento da fertilidade. Não foram observadas alterações morfológicas nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos nos estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e conservar na embalagem original para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos revestidos branco-rosados, ovais e biconvexos, com a gravação “M” em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S. 1.0089.0414

Farmacêutico Responsável:
Alexandre Canellas de Souza
CRF-RJ nº 23277

Fabricado por:
Merck Healthcare KGaA
Darmstadt – Alemanha

Embalado por:
Ares Trading Uruguay S.A.
Montevidéu – Uruguai

Importado por:
Merck S.A.
CNPJ 33.069.212/0001-84
Estrada dos Bandeirantes, 1099
Rio de Janeiro - RJ - CEP 22710-571

Venda sob prescrição médica.