Thyrogen 1,1mg, caixa com 2 frascos-ampolas com pó para solução de uso intramuscular

Não use Thyrogen se tiver sofrido qualquer reação alérgica grave à alfatirotropina ou a qualquer componente do medicamento. Os riscos e os benefícios da continuidade do seu tratamento, nesses casos, deverão ser cuidadosamente avaliados pelo seu médico.

Se você não tem certeza de que você já utilizou Thyrogen, fale com seu médico.

Seu médico lhe dará duas injeções de Thyrogen no músculo da nádega. A segunda injeção lhe será dada um dia após a primeira injeção.

Um paciente envolvido num estudo clínico teve Thyrogen administrado na veia e apresentou náusea grave, vômito, suor em grande quantidade, pressão baixa e aumento dos batimentos do coração.

Seu médico decidirá qual a dose mais adequada. Thyrogen deverá ser reconstituído com água estéril para injeção.

Mantenha as consultas com o seu médico.

É importante tomar as suas injeções de Thyrogen nos horários em que seu médico lhe disse. Isto assegurará de que há uma quantidade correta de Thyrogen no seu corpo para que os exames de detecção de células cancerosas sejam precisos. Também é importante que a quantidade correta de Thyrogen esteja presente quando você realizar seu tratamento com iodo radioativo após a sua cirurgia da tireoide.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Thyrogen.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de usar Thyrogen:

• Diga ao seu médico se você apresentou, em tratamentos anteriores, reação alérgica grave ou dificuldade de respirar.
• Diga ao seu médico se você tem alergias a quaisquer outros medicamentos ou a quaisquer outras substâncias, tais como alimentos, conservantes ou corantes.
• Diga ao seu médico se você tem doença do coração.

Considerações antes da administração de Thyrogen

O uso de Thyrogen deve ser supervisionado por médicos com conhecimento no atendimento de pacientes com câncer de tireoide. Thyrogen deve ser administrado somente no músculo. Não deve ser administrado na veia.

Caso você já tenha feito tratamento com TSH bovino, especialmente se você apresentou reações alérgicas ao mesmo, seu médico deverá ter maior cautela.

Sabe-se que Thyrogen pode causar um aumento passageiro, porém significativo, dos níveis de hormônio da tireoide no sangue, quando aplicado em pacientes que permanecem com quantidades ainda grandes de tecido tireoidiano no corpo. Se ainda restou uma parte significativa de sua tireoide após a cirurgia, seu médico deverá avaliar a relação entre os riscos e os benefícios de utilizar Thyrogen em você.

Devido à elevação dos níveis de TSH após a administração de Thyrogen, os pacientes com câncer de tireoide, com doença metastática, particularmente em espaços confinados (por exemplo, cérebro, coluna vertebral, órbita (cavidade onde está inserido o olho) ou tecidos moles do pescoço) podem estar sujeitos a inchaço ou hemorragia no local destas metástases. Por isso seu médico poderá considerar um pré-tratamento com corticosteróides, antes da administração de Thyrogen, caso a expansão do tumor local possa comprometer estruturas anatômicas vitais.

Dois grandes estudos clínicos comparam o uso de 30mCi contra 100mCi em pacientes preparados para ablação (remoção total ou quase total da tireoide) utilizando Thyrogen ou retirada do hormônio da tireoide. A eficácia da ablação do tecido remanescente foi alta e comparável para 30mCi ou 100mCi, tanto na estimulação por TSH com Thyrogen ou na retirada do hormônio da tireoide. Os dados a longo prazo dos estudos confirmaram resultados semelhantes para pacientes em todos os quatro grupos de tratamento. Houve menor incidência de reações adversas no grupo de pacientes que receberam 30mCi + Thyrogen do que grupo 100mCi + Thyrogen ou retirada do hormônio da tireoide.

Vários fatores contribuem na decisão sobre qual concentração de 131I deva ser administrada para um dado paciente, tais como tamanho do tecido remanescente e o risco percebido de reaparecimento do câncer de tireoide (por exemplo, em função da idade do paciente, tipo de tumor primário e sua dimensão, extensão da doença). Altas concentrações de iodo radioativo podem estar associadas a mais complicações no tratamento, tais como dor e inchaço das glândulas salivares, boca seca persistente, olhos secos ou paladar alterado. Seu médico avaliará os riscos e benefícios para a determinação da concentração de 131I para alcançar a ablação remanescente.

Considerações após o uso de Thyrogen

Nos estudos realizados, a combinação da cintilografia de corpo inteiro e dosagem de tireoglobulina (hormônio da tireoide) após o uso de Thyrogen aumentou a taxa de detecção para tecidos que restaram da tireoide ou câncer, quando comparado a exames de forma isolada. Portanto, podem ocorrer resultados falso-negativos com o uso de Thyrogen. Se ainda houver grande suspeita sobre a existência da doença metastática, o seu médico solicitará outros testes para confirmar.

Gravidez e lactação

Informe seu médico se você está grávida ou pretende engravidar.

Thyrogen pode ser perigoso para o feto. Seu médico discutirá os possíveis riscos e benefícios do uso de Thyrogen durante a gravidez.

Informe seu médico se você está amamentando.

Não se sabe se Thyrogen passa para o leite materno. Seu médico discutirá os possíveis riscos e benefícios de usar Thyrogen durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em pacientes idosos

Em estudos clínicos, nenhuma diferença foi encontrada entre pacientes abaixo de 65 anos e pacientes acima desta idade.

Se você tiver mais de 65 anos, tiver problemas cardíacos e não tiver uma remoção total ou subtotal da glândula tireoide, por favor, consulte seu médico antes de iniciar o tratamento com Thyrogen.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia do uso de Thyrogen em pacientes abaixo de 18 anos não foram estudadas.

Insuficiência renal

Informações pós-comercialização sugerem que a eliminação de Thyrogen do organismo é mais vagarosa em pacientes com insuficiência renal crônica que dependem de diálise, o que resulta em aumento prolongado dos níveis de TSH no sangue. Este aumento pode ser observado por até duas semanas após o tratamento, o que pode causar mais dor de cabeça e enjôo. Não foram realizados estudos sobre doses alternativas de Thyrogen nestes pacientes para orientar a redução da dose nos mesmos. Caso você tenha insuficiência renal significativa, a concentração de 131I deve ser cuidadosamente selecionada pelo médico nuclear.

Efeito na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas

Não há informações até o momento.

Exames de laboratório aplicáveis para o monitoramento (acompanhamento)

Não existem exames específicos indicados para monitoramento de rotina dos pacientes com câncer de tireoide após receber Thyrogen. Por exemplo, a medição de rotina dos níveis de TSH no soro não é recomendada, pois pode causar confusão para alguns médicos que estavam acostumados a ver níveis de TSH maiores que 25µU/mL em pacientes hipotireoideos com câncer. Claro que os níveis de TSH no soro dos pacientes podem cair vários dias após a injeção, mas isso não afeta a utilidade de Thyrogen no câncer.

Este medicamento pode causar doping devido à presença de manitol.

Abuso e dependência

Não há relatos de abuso ou dependência de pacientes com Thyrogen.

Sensibilidade cruzada

Não foi observada sensibilidade cruzada com Thyrogen.

Efeitos carcinogênicos, alterações genéticas e danos à fertilidade

Nenhum estudo foi efetuado para avaliar os efeitos de Thyrogen sobre os riscos de câncer, genéticos ou da fertilidade.

Diga ao seu médico, tão logo quanto possível, se você não se sentiu bem após tomar Thyrogen.

Thyrogen pode ter eventos adversos indesejáveis num pequeno número de pessoas. Todos os medicamentos podem ter eventos adversos. Algumas vezes, estes podem ser sérios, mas na maioria das vezes não são. Você pode precisar de atenção médica urgente, caso sofra estes efeitos.

Converse com seu médico sobre qualquer dúvida que você possa ter.

Os eventos adversos mencionados são derivados da farmacovigilância pós-comercialização e estudos clínicos.

As porcentagens na tabela abaixo representam reações adversas experimentadas por 481 pacientes que participaram em um total de 6 estudos clínicos de Thyrogen:

4 estudos para uso diagnóstico e 2 para ablação (remoção cirúrgica da tireoide). A maioria dos pacientes recebeu duas injeções de 0,9 mg de alfatirotropina por via intramuscular, com intervalo de 24 horas.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que usaram o produto)

• Náusea.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que usam este produto)

• Dor de cabeça, cansaço, vômito, tontura e astenia (fraqueza).

Em adição, reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) relatadas em pelo menos 2 pacientes em estudos clínicos incluíram gripe, parestesia (dormência/formigamento), sensação de calor, ageusia (perda do paladar), diarreia, disgeusia (paladar distorcido) e dor no pescoço.

Thyrogen pode causar, em até 48 horas após o uso, sintomas semelhantes a gripe, que podem incluir febre (maior que 38ºC), tremores/calafrios, dor muscular/dor nas juntas, fadiga/ fraqueza/desconforto e dor de cabeça (não focal) e calafrios.

Manifestações de hipersensibilidade ao Thyrogen, como urticária (placas vermelhas que coçam), erupções (pequenas bolhas vermelhas na pele), prurido (coceira), vermelhidão e sintomas respiratórios não foram comumente relatadas em pacientes com doença avançada.

Nos estudos clínicos, nenhum paciente desenvolveu anticorpos à alfatirotropina, mesmo após uso único ou repetido do produto.

Aumento do tecido restante da tireoide ou das metástases pode ocorrer após o uso de Thyrogen. Isso pode levar a sintomas que dependem da localização do tecido, por exemplo: hemiplegia (paralisia de um dos lados do corpo), hemiparestesia (dormência em um dos lados do corpo) ou perda da visão ocorreram em pacientes com metástase no sistema nervoso central. Inchaço na laringe, dor no local da metástase, dificuldade de respiração, que necessitou traqueostomia (abertura cirúrgica da traquéia), também foram relatados após o uso de Thyrogen.

Seu médico pode considerar um pré-tratamento com corticosteroides caso a expansão do tumor local possa comprometer as estruturas vitais do corpo.

Informe seu médico imediatamente se você notar qualquer um dos seguintes efeitos colaterais (ou vá para o pronto socorro do hospital mais próximo):

• Voz rouca e dificuldade na fala; dificuldade de respirar; respiração ruidosa; vermelhidão com coceira ou urticárias.

Raramente, inchaço da garganta, perda da visão, início repentino de dor severa ou mudança repentina na sua saúde e bem estar podem ocorrer dentro de 72 horas do tratamento com Thyrogen.

Estes são todos eventos adversos muito sérios. Você pode necessitar de cuidados médicos urgentes imediatamente ou de hospitalização. Estes efeitos colaterais são muito raros.

No período pós-comercialização, os dados de reações adversas de pacientes que receberam Thyrogen como um tratamento para auxiliar o iodo radioativo a matar células cancerosas nos tecidos remanescentes da tireoide, e de pacientes que receberam Thyrogen com finalidade diagnóstica, são similares aos dados de reações adversas de estudos clínicos. Estas reações adversas incluem dor de cabeça, cansaço, vômito, tontura, parestesia (dormência/formigamento), astenia (fraqueza), diarreia e reações no local da injeção (por exemplo, desconforto, dor e coceira no local da injeção).

Casos muito raros de derrame foram reportados na experiência de pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Dois frascos-ampola com pó liofilizado para solução injetável.

Cada frasco-ampola contém 1,1 mg de alfatirotropina, com uma dose extraível de 0,9 mg/mL, após reconstituição.

Uso intramuscular.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

1,1 mg de alfatirotropina, com uma dose extraível de 0,9 mg após reconstituição.

Excipientes: manitol, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado e cloreto de sódio.

Se você pensar que seu médico pode ter lhe dado quantidade excessiva de Thyrogen por favor, contate o consultório de seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo formal foi efetuado sobre interações medicamentosas entre Thyrogen e outros medicamentos. Nos estudos clínicos, não foi observada nenhuma interação entre Thyrogen e os hormônios da tireoide, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), quando administrados simultaneamente.

O uso de Thyrogen permite a realização de cintilografia com iodo radioativo enquanto os pacientes permanecem eutireoideos em T3 e/ou T4. Os dados de cinética do iodo radioativo indicam que a depuração do mesmo é, aproximadamente, 50% maior nos pacientes em eutireoidismo do que durante o estado de hipotireoidismo, então resultando em menor retenção de iodo no corpo na hora da imagem. Esta diferença na depuração do iodo radioativo é causada pela diminuição da função renal no estado hipotireoideo. Este fator deve ser considerado ao se selecionar a dose do iodo radioativo para uso em métodos de imagem.

Interações entre Medicamento/Alimento

Não é conhecida.

Incompatibilidades farmacêuticas

O material da injeção não deve ser misturado com outras substâncias.

Medicamento/ Exames laboratoriais

Em estudos clínicos, o padrão de referência para se determinar se os pacientes possuem tecidos remanescentes de tireoide ou presença de câncer foi a Tg em hipotireoidismo ≥ 2,0 ng/mL e/ou uma cintilografia em hipotireoidismo (tanto diagnóstica, quanto pós-terapia). Esta análise avaliou se o teste de Tg após a administração de Thyrogen melhorou a sensibilidade do diagnóstico em pacientes com Tg negativa na supressão de hormônio da tireoide (TSHT) usando um limite de 2,0 ng/mL. Deve-se notar que os níveis de Tg com Thyrogen são, geralmente, menores que os níveis de Tg em hipotireoidismo e então os médicos poderão necessitar utilizar um nível de limite de Tg mais baixo ao utilizar Thyrogen do que o que seria usado com a Tg em hipotireoidismo.

Interações entre o medicamento e plantas medicinais

Não são conhecidas.

Interações entre o medicamento e substâncias químicas, particularmente álcool e nicotina.

Não são conhecidas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não conhecido.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos com Alfatirotropina como coadjuvante na terapia com iodo radioativo para obter a ablação de tecido remanescente de tireoide

Foi conduzido um estudo clínico prospectivo randomizado comparando as taxas de ablação de tecido remanescente de tireoide alcançadas após a preparação de pacientes, em hipotireoidismo ou em uso de Alfatirotropina. Os pacientes (n = 63) com câncer de tireoide bem diferenciado de baixo risco submeteram-se à tireoidectomia subtotal e, então, foram igualmente randomizados ao grupo de hipotireoidismo (TSH sérico > 25 μU/mL) ou reposição de tiroxina (grupo eutireoideo; TSH sérico < 5 μU/mL). Os pacientes no grupo eutireoideo receberam Alfatirotropina, 0,9 mg IM, uma vez ao dia, em dois dias consecutivos e, então, iodo radioativo, 24 horas após a segunda dose de Alfatirotropina. Todos os pacientes receberam 100 mCi ¹³¹I + 10% com a intenção de eliminar qualquer tecido remanescente da tireoide. O sucesso da ablação foi avaliado 8 meses mais tarde por cintilografia com iodo radioativo estimulado por Alfatirotropina e os pacientes seriam considerados bem sucedidos na ablação se não houvesse captação no leito da tireoide na cintilografia ou, se visível, a captação fosse < 0,1%. O sucesso da ablação também foi medido utilizando-se dois critérios adicionais: Tg sérica estimulada por Alfatirotropina < 2 ng/mL (em pacientes sem anticorpos anti-Tg ou com níveis baixos do mesmo) e nenhuma captação visível no leito da tireoide na cintilografia com iodo radioativo.

A tabela a seguir resume os resultados desta avaliação:

Grupo1	Média de Idade (anos)	Sexo (F:M)	Tipo de Câncer (Pap: Fol)	Ablação por Vários Critérios [n/N (%)]
				Atividade no leito da tireoide < 0,1%	Tg sérica < 2 ng/mL2,3	Nenhuma atividade visível no leito da tireoide 4,5
RHT (n = 28)	43	24:6	29:1	28/28 (100)	18/21 (86)	24/28 (86)
rhTSH (n = 32)	44	26:7	32:1	32/32 (100)	23/24 (96)	24/32 (75)

¹ 60 pacientes de acordo com o protocolo com dados interpretáveis de cintilografia.
² A análise foi limitada a pacientes sem anticorpos anti-Tg na seleção.
³ 95% IC para diferenças nas taxas de ablação, rhTSH menos RHT = -6,9% a 27,1%.
⁴ Interpretação por 2 de 3 revisores.
⁵ 95% IC para as diferenças nas taxas de ablação, rhTSH menos RHT = -30,5% a 9,1%.
Abreviações: Fol = Folicular, Pap = Papilar, RHT = Retirada do Hormônio da Tireoide.

Os pacientes do grupo eutireoideo experimentaram menos exposição à radiação no sangue, uma vez que, o tempo de permanência do iodo foi mais curto nos mesmos. A dose média no sangue foi 35% mais baixa no grupo eutireoideo, do que no grupo hipotireoideo (p < 0,0001).

Um estudo de acompanhamento foi conduzido em pacientes que completaram previamente o estudo inicial para confirmar o estado da ablação de tecidos remanescente da tireoide após um acompanhamento médio de 3,7 anos (3,4 a 4,4 anos), após a ablação por iodo radioativo.

Cinquenta e um pacientes foram recrutados neste estudo, 48 receberam Alfatirotropina para a realização de exame de imagem de remanescentes tireoidianos no pescoço/corpo inteiro e/ou dosagem de Tg. Considerouse que a ablação foi bem-sucedida se os pacientes não apresentassem captação visível no leito da tireoide na imagem ou, se visível, a captação fosse menor que 0,1%. Pela imagem, 18/18 (100%) dos pacientes no grupo hipotireoideo anterior e 25/25 (100%) dos pacientes no grupo eutireoideo anterior foram confirmados como tendo seus remanescentes da tireoide retirados.

Um total de 17 pacientes no grupo hipotireoideo anterior e 20 pacientes no grupo eutireoideo anterior foram avaliados para os níveis de Tg, uma vez que tinham níveis de anticorpo anti-tireoglobulina <5 unidades/mL.

Dentre estes, 16 de 17 pacientes (94%) no grupo hipotireoideo anterior e 19 de 20 pacientes (95%) no grupo eutireoideo anterior tinham níveis séricos de tireoglobulina < 2 ng/mL, indicando o sucesso a longo prazo do procedimento de ablação.

Nenhum paciente apresentou recorrência definitiva do câncer durante os 3,7 anos de acompanhamento.

Em resumo, no estudo inicial de ablação e no estudo de acompanhamento, Alfatirotropina não foi inferior à retirada do hormônio da tireoide para elevação dos níveis de TSH como terapia adjuvante ao iodo radioativo para ablação pós-cirúrgica de tecido remanescente da tireoide. Ainda, este sucesso clínico foi alcançado usando Alfatirotropina para evitar os sintomas do hipotireoidismo.

Evidências de suporte adicional em favor do uso de Alfatirotropina para ablação também foram publicadas. O acompanhamento por 2,5 anos de pacientes submetidos à ablação no Memorial Sloan-Kettering mostrou que o uso de Alfatirotropina resulta em uma taxa baixa de recorrência que é comparável à taxa observada após o uso de retirada da tiroxina.

Dois grandes estudos clínicos prospectivos e randomizados, o estudo HiLo (Mallick) e o estudo ESTIMABL1 (Schlumberger), compararam métodos de ablação de tireoide remanescente em pacientes com diferenciados cânceres de tireoide, que foram tireoidectomia. Em ambos os estudos, pacientes foram randomizados a um dos quatro grupos de tratamento: Alfatirotropina + 30 mCi ¹³¹I, Alfatirotropina + 100 mCi ¹³¹I, retirada do hormônio da tireoide + 30 mCi ¹³¹I ou retirada do hormônio da tireoide + 100 mCi ¹³¹I. Os pacientes foram avaliados cerca de 8 meses depois. O estudo HiLo randomizou 438 pacientes (tumores de estágios T1-t3, Nx, N0 e N1, M0) em 29 centros. Conforme avaliado por imagens de iodo radioativo e níveis de Tg estimulados (n=421), a taxa de sucesso de ablação foi de aproximadamente 86% em todos os quatro grupos de tratamento. Todos os intervalos de confiança de 95% para as diferenças situaram-se a + 10%, o que indica, em particular, a não inferioridade da dose baixa comparada a alta dose de iodo radioativo. Análises de pacientes com T3 e pacientes com N1 mostraram que esses subgrupos tiveram taxas de sucesso de ablação igualmente boas, assim como pacientes com baixo risco. O estudo ESTIMABL1 randomizou 752 pacientes com câncer de tireoide de baixo risco (estágios tumorais pT1< 1 cm e N1 ou Nx, pT1>1-2 cm e qualquer estágio de tumor N, ou pT2 N0 e todos os pacientes M0) em 24 centros. Com base em 684 pacientes avaliáveis, a taxa global de sucesso de abração avaliada por ultrassonografia cervical e os níveis de Tg estimulado foi de 92%, sem qualquer diferença estatisticamente significativa entre os quatro grupos.

Para o estudo ESTIMABL1, 726 (97%) dos 752 pacientes originais foram acompanhados para a recorrência da doença. O acompanhamento médio foi de 5,4 anos (0,5 a 9,2 anos).

Para o estudo HiLo, 434 (99%) dos 438 pacientes originais foram acompanhados para a recorrência da doença. O acompanhamento médio foi de 6,5 anos (4,5 a 7,6 anos).

Os dados de acompanhamento nos estudos ESTIMABL1 e HiLo confirmaram resultados similares para pacientes em todos os quatro grupos de tratamento

Em resumo, esses estudos demonstram que a baixa concentração de iodo radioativo acrescido de Alfatirotropina é um tratamento efetivo (com redução da exposição de radiação) e Alfatirotropina não se mostrou menos eficaz pela retirada do hormônio da tireoide para estimulação pré-terapêutica em combinação com iodo radioativo, para ablação pós cirúrgica de tecido remanescente de tireoide.

Qualidade de vida (Ablação remanescente)

Foi observada redução da QdV (qualidade de vida), estatisticamente significativa, para o grupo hipotireoideo comparado com o grupo eutireoideo, em 5 dos 8 campos do questionário SF-36 Health Survey (funcionamento físico, desempenho físico, vitalidade, funcionamento social e saúde mental).

Sinais e sintomas de hipotireoidismo (Ablação remanescente)

Um aumento estatisticamente significativo de sinais e sintomas foi, também, observado usando a escala de Billewicz (diferença no escore total médio, p < 0,0001). A diferença entre os dois grupos foi a mais ampla para os seguintes sintomas: intolerância ao frio, aumento de peso, constipação, movimentos lentos, pele fria e edema periorbital.

Estudos clínicos com Alfatirotropina como coadjuvante diagnóstico

A eficácia de Alfatirotropina para diagnóstico de câncer de tireoide e restos de tecido de tireoide foi avaliada usando imagem de iodo radioativo em cintilografia de corpo total (CCT), dosagem de Tg sérica e uma combinação das duas modalidades.

CCT com iodo radioativo usando Alfatirotropina foi avaliada em dois estudos Fase 3.

Em um destes estudos, dois regimes de dose foram examinados:

0,9 mg intramuscular, a cada 24 horas para duas doses (0,9 mg x 2) e 0,9 mg intramuscular, a cada 72 horas para três doses (0,9 mg x 3). Ambos os regimes de dose foram eficazes e sem nenhuma diferença estatisticamente significativa da retirada do hormônio da tireoide no estímulo de captação de iodo radioativo, para diagnóstico, embora houvesse uma tendência para a detecção de um maior número de lesões com a retirada do hormônio da tireoide.

A dosagem de tireoglobulina usando Alfatirotropina foi avaliada num estudo Fase 3, utilizando-se ambos os regimes de 0,9 mg x 2 e 0,9 mg x 3 doses. Utilizando-se qualquer um destes regimes de dose, o uso de Alfatirotropina aumentou, significativamente, a sensibilidade do diagnóstico na dosagem de Tg em pacientes com terapia de reposição de hormônio da tireoide e que não possuíam anticorpos para Tg. A dosagem de Tg estimulada por Alfatirotropina detectou todos os pacientes com doença metastática.

O uso de Alfatirotropina para CCT e dosagem de Tg também foi avaliado num estudo Fase 3. A combinação dos dados obtidos de ambos os exames de CCT e Tg apresentou maior sensibilidade para detecção da doença do que exames isolados de CCT ou Tg.

Resultados da cintilografia de corpo inteiro com iodo radioativo

A seguinte tabela resume os dados de cintilografia em pacientes com cintilografias positivas após a retirada do hormônio da tireoide nos estudos Fase 3 para diagnóstico.

-	Número de pares de cintilografia por categoria de doença	Concordância de pares de cintilografia entre cintilografia com Alfatirotropina e cintilografia de supressão hormonal
Primeiro estudo (0,9 mg IM diariamente x 2)
Positivo para tecido residual ou câncer no leito da tireoide	48	81%
Positivo para doença metastática	15	73%
Total de cintilografias de supressão positivas a, b	63	79%
Segundo estudo (0,9 mg IM diariamente x 2)
Positivo para tecido residual ou câncer no leito da tireoide	35	86%
Positivo para doença metastática	9	67%
Total de cintilografias de supressão positivas a, b	44	82%

^a Dentre todos os estudos, a captação foi detectada na cintilografia de Alfatirotropina, mas não observada na cintilografia após a supressão do hormônio da tireoide em 5 pacientes com tecido remanescente ou câncer no leito da tireoide.
^b Nos dois estudos clínicos, os resultados da cintilografia com iodo radioativo utilizando a supressão do hormônio da tireoide foram tomados como a verdadeira situação clínica de cada paciente e como comparador à cintilografia de Alfatirotropina. As cintilografias de supressão do hormônio da tireoide marcadas como positivas foram marcadas dessa forma por uma questão conservadora sem provisão para falsos positivos.

Dentre os dois estudos clínicos, a cintilografia de Alfatirotropina falhou em detectar tecidos remanescentes e/ou câncer localizado no leito da tireoide em 17% (14/83) dos pacientes, nos quais foram detectados por cintilografia após a retirada do hormônio da tireoide. Adicionalmente, Alfatirotropina falhou para detectar doença metastática em 29% (7/24) dos pacientes, nos quais foram detectados por cintilografia após a retirada do hormônio da tireoide.

Dosagem de tireoglobulina (Tg)

Dosagem de Tg com Alfatirotropina isoladamente e em combinação com cintilografia com radioiodo – Comparação com resultados após a retirada do hormônio da tireoide

Em pacientes sem anticorpos anti-Tg, com tecido remanescente de tireoide ou câncer como definido por Tg pós retirada hormonal ≥ 2,5 ng/mL, ou cintilografia positiva (após retirada do hormônio da tireoide ou após a terapia com iodo radioativo), a Tg com Alfatirotropina foi ≥ 2,5 ng/mL em 69% (40/58) de pacientes após 2 doses de Alfatirotropina, e em 80% (53/66) de pacientes após 3 doses de Alfatirotropina.

Nestes mesmos pacientes, adicionando-se cintilografia de corpo total, a taxa de detecção de tecidos remanescentes de tireoide ou câncer aumentou para 84% (49/58) nos pacientes após 2 doses de Alfatirotropina e para 94% (62/66) nos pacientes após 3 doses de Alfatirotropina.

Dosagem de Tg com Alfatirotropina isoladamente e em combinação com cintilografia com radioiodo em pacientes com doença metastática confirmada

A doença metastática foi confirmada por cintilografia pós-tratamento ou por biópsia de linfonodo em 35 pacientes. A Tg com Alfatirotropina foi ≥ 2,5 ng/mL em todos os 35 pacientes, enquanto a Tg nos pacientes em supressão hormonal foi ≥ 2,5 ng/mL em 79% destes pacientes.

Neste mesmo grupo de 35 pacientes com doença metastática confirmada, os níveis de Tg com Alfatirotropina estiveram abaixo de 10 ng/mL em 27% (3/11) dos pacientes após 2 doses de Alfatirotropina e em 13% (3/24) dos pacientes após 3 doses de Alfatirotropina. Os níveis de Tg correspondentes (na retirada hormonal) nestes 6 pacientes foram 15,6 - 137 ng/mL. A cintilografia com Alfatirotropina detectou doença metastática em 1 destes 6 pacientes.

Tal como com a retirada do hormônio da tireoide, a reprodutibilidade intrapaciente do exame com Alfatirotropina em relação a ambos os métodos - estímulo de Tg e imagem com iodo radioativo - não foi estudada.

Qualidade de vida (Indicação diagnóstica)

A qualidade de vida (QdV) foi medida utilizando-se o questionário SF-36 Health Survey, um instrumento padronizado, aplicado ao paciente avaliando-se a QdV dentre 8 campos, medindo ambos os parâmetros físico e mental. Após a administração de Alfatirotropina, foi observada uma pequena alteração basal nos 8 campos de QdV do SF-36. Após a retirada do hormônio da tireoide, alterações negativas estatisticamente significativas foram notadas em todos os campos de QdV do SF-36. A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa (p < 0,0001) para todos os oito campos de QdV, favorecendo Alfatirotropina sobre a retirada do hormônio da tireoide.

Figura 1- resultados da pesquisa de saúde sf-36 campos de qualidade de vida – indicação diagnóstica.

Sinais e sintomas de hipotireoidismo (Indicação diagnóstica)

A administração de Alfatirotropina não foi associada com os sinais e sintomas de hipotireoidismo (sudorese diminuída, pele seca, intolerância ao frio, aumento de peso, constipação, rouquidão, parestesia, surdez, movimentos lentos, pele áspera, pele fria, edema periorbital, lentidão do pulso pedioso e diminuição da frequência do pulso), que acompanharam a retirada do hormônio da tireoide, medidos pela escala de Billewicz. Foram observadas pioras estatisticamente significativas em todos os sinais e sintomas durante a fase de hipotireoidismo (p < 0,01).

Figura 2 – avaliação dos sintomas de hipotireoide pela escala billewicz - indicação diagnóstica- 0,9mg de Alfatirotropina, q24 horas x 2 doses.

Estudos Clínicos de Alfatirotropina como adjuvante em terapia especial

Foi realizada uma análise retrospectiva com 115 pacientes com câncer de tireoide que receberam Alfatirotropina junto à terapia de iodo radioativo como parte de um programa de uso compassivo norte americano. Esses pacientes foram previamente tireoidectomizados, mas foram incapazes de aumentar os níveis de TSH endógeno em resposta à retirada do hormônio da tireoide (n= 41), ou estavam sob risco significativo de desenvolver complicações decorrentes do hipotireoidismo (n=76). Alfatirotropina foi administrado para aumentar o TSH sérico de forma a intensificar a terapia com iodo radioativo para remover a tireoide remanescente e/ou tratar o câncer de tireoide diferenciado metastático localmente ou à distância. Os pacientes receberam 0,9 mg de Alfatirotropina, via intramuscular (IM), em dois dias consecutivos (dia 1 e dia 2). No dia seguinte, receberam iodo radioativo (dia 3), para realização da cintilografia e alguns dias depois receberam novamente Alfatirotropina 0,9mg IM, por dois dias consecutivos. No dia seguinte, receberam ¹³¹I em alta dose (variando de 50 a 631mCi) para tratamento.

Após Alfatirotropina, os níveis de TSH plasmáticos elevaram-se para ≥25µU/ml em todos os pacientes nos quais os níveis foram medidos. Para os pacientes recebendo Alfatirotropina IM nos dias 01 e 02 antes da terapia com iodo radioativo, o pico sérico médio de TSH foi de 150µU/ml (dia 3). O nível médio de TSH sérico decresceu para 19 µU/ml no dia 5. Pelo menos 105 dos 115 pacientes obtiveram resultados positivos nas cintilografias de corpo inteiro, nas quais Alfatirotropina permitiu a captação de iodo radioativo pelos tecidos remanescentes de tireoide ou ainda, por metástases do câncer de tireoide.

Setenta e seis (N=76) pacientes receberam Alfatirotropina, pois seus médicos acreditavam que a administração do produto poderia reduzir o risco potencial de eventos clínicos graves. Destes, vinte e cinco (n=25) haviam apresentado eventos adversos graves específicos previamente (por exemplo, comprometimento respiratório, complicações no Sistema Nervoso Central, agravamento de insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana ou piora de desordens psiquiátricas, entre outros inespecíficos), durante a retirada do hormônio tireoidiano. Os médicos de 51 dos 76 pacientes solicitaram Alfatirotropina, pois acreditavam que seus pacientes apresentavam risco de complicações graves, embora os pacientes não tivessem apresentado estas reações específicas anteriormente. Durante a terapia com Alfatirotropina, esses tipos de eventos pré-especificados ocorreram em 3/25 (12%) dos pacientes com histórico de eventos clínicos graves, e 4/51 (8%) nos pacientes sem histórico de eventos graves.

No momento basal, sessenta e três dos 115 pacientes tiveram sintomas relacionados ao câncer de tireoide. A melhora dos sintomas foi classificada pelos médicos em 23%, 29%, 14% e 24% destes pacientes, avaliados em 3, 6, 9 e 12 meses, respectivamente, depois da terapia com Alfatirotropina e iodo radioativo. Também no momento basal, dos 20 pacientes com dor óssea crônica devido à presença de metástases, houve relato de melhora da dor em 10 pacientes (50%) durante os meses após a terapia com Alfatirotropina e iodo radioativo. Muitos destes pacientes apresentaram uma piora transitória da dor nos ossos por alguns dias durante o tratamento, mas a seguir sentiram melhora da dor. Dez dos pacientes com sintomas pulmonares no início do estudo (n=31) sentiram melhora.

As mudanças nos valores da Tireoglobulina (Tg) plasmática durante o tempo puderam ser avaliadas em 51 pacientes. O tratamento com Alfatirotropina e iodo radioativo causou redução nos níveis de Tg (ou os manteve inalterados nos casos em que os níveis basais de Tg estiveram no limite inferior de detecção) quando comparado ao valor inicial em 65%, 78%, 46% e 73% dos pacientes avaliados em 3, 6, 9 e 12 meses após o tratamento.

Na análise retrospectiva dos 115 pacientes, a comparação das cintilografias ao longo do tempo foi avaliada em 16 pacientes que tiveram cintilografias basais e no acompanhamento posterior (follow-up); e em 21 pacientes que tiveram uma cintilografia basal e uma ou mais cintilografias de seguimento após a terapia. O exame foi comparado às imagens mais recentes e houve melhora em 0%, 75%, 50% e 63% dos casos em 3, 6, 9 e 12 meses, respectivamente. Quando comparada com a cintilografia pós–terapia anterior, a cintilografia de acompanhamento demonstrou melhora em 50%,17%, 44% e 43% dos pares de imagens avaliados em 3,6,9 e 12 meses, respectivamente.

Referências bibliográficas:

1. Hanscheid H, Lassmann M, Luster M, Thomas S, Pacini F, Ceccarelli C, Ladenson P, Wahl R, Schlumberger M, Ricard M, Driedger A, Kloos R, Sherman S, Haugen B, Carriere V, Corone C, Reiners C. Iodine Biokinetics and Dosimetry in Radioiodine Therapy of Thyroid Cancer: Procedures and Results of a Prospective International Controlled Study of Ablation After rhTSH or Hormone Withdrawal. J Nuc Med 2006; 47: 648-654
2. Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, et al. Radioiodine Ablation of Thyroid Remnants after Preparation with Recombinant Human Thyrotropin in Differentiated Thyroid Carcinoma: Results of an International, Randomized, Controlled Study. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:926-932.
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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Alfatirotropina possui propriedades bioquímicas comparáveis ao TSH pituitário humano. A ligação de alfatirotropina aos receptores de TSH nas células epiteliais normais da tireoide ou em tecido de câncer de tireoide bem diferenciado estimula a absorção e organificação de iodo e a síntese e secreção de tireoglobulina (Tg), triiodotironina (T₃) e tiroxina (T₄).

Nos pacientes com câncer de tireoide bem diferenciado, a tireoidectomia total ou subtotal é realizada, geralmente, seguida por terapia de reposição ou terapia de supressão da tiroxina. A maioria dos pacientes recebe também tratamento com iodo radioativo para ablação do tecido residual remanescente (resíduos de tireoide). O iodo radioativo deve ser administrado quando o nível sérico de TSH está elevado, de forma que o tecido tireoidiano capte o iodo. Anteriormente, a elevação do nível sérico de TSH era obtida pela retirada ou interrupção da tiroxina, de forma que os pacientes se tornavam hipotireoideos. Com Alfatirotropina, os pacientes continuam recebendo tiroxina e permanecem eutireoideos e, desta forma, evitam os sintomas de hipotireoidismo.

A depuração diminuída do iodo, especificamente ¹³¹I, em pacientes hipotireoideos, quando comparado a pacientes eutireoideos, está bem documentada. Hlad e Bricker (1954) demonstraram uma correlação direta entre um decréscimo na taxa de filtração glomerular e decréscimos da depuração de ¹³¹I. Montenegro et al (1996) estudaram a função renal avaliada pela depuração da creatinina em 41 pacientes. Os resultados demonstraram um decréscimo de 50% na depuração da creatinina (CrCl) quando os pacientes estavam hipotireoideos versus eutireoideos (90 + 3 mL/min versus 62 + 4 mL/min p < 0,05). Em estudos clínicos com Alfatirotropina, a depuração diminuída de ¹³¹I durante o estado hipotireoideo complicou as comparações entre a captação de ¹³¹I observado no leito da tireoide, quando os pacientes estavam eutireoideos após a administração de Alfatirotropina, versus a captação enquanto os pacientes estavam em estado hipotireoideo.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Alfatirotropina foi estudada em 16 pacientes com câncer de tireoide bem diferenciado após uma única injeção intramuscular de 0,9 mg. Após a injeção, o nível de pico médio (C_máx) obtido foi 116 ± 38 mU/L e ocorreu aproximadamente 13 ± 8 horas após a administração. A meia-vida de eliminação foi 22 ± 9 horas. Os órgãos de depuração de TSH no homem não foram identificados, mas estudos de TSH derivado da pituitária sugerem o envolvimento do fígado e rins.

Em dois estudos clínicos de Fase 3, foram medidos os níveis de TSH. Em um estudo, os níveis séricos médios de TSH foram 101 ± 60 mU/L e 132 ± 89 mU/L, 24 horas após a primeira e segunda doses, respectivamente, e 16 ± 12 mU/L, 72 horas após a segunda dose de Alfatirotropina 0,9 mg IM. O TSH basal foi 0,2 ± 0,3 mU/L antes da administração de Alfatirotropina. No segundo estudo de Fase 3, Alfatirotropina 0,9 mg foi administrado a cada 24 horas, em duas doses (regime de 2 doses) ou 0,9 mg a cada 72 horas para três doses (regime de 3 doses). O nível sérico máximo de TSH foi 124 ± 59 mU/L, 24 horas após a segunda dose no regime de 2 doses (nível basal 0,08 ± 0,17 mU/L). Os níveis de TSH permaneceram acima de 25 mU/L por aproximadamente quatro dias. O nível sérico máximo de TSH foi 102 ± 44 mU/L, 24 horas após a dose final no regime de 3 doses (nível basal 0,10 ± 0,13 mU/L). Os níveis de TSH foram ≥ 25 mU/L por aproximadamente nove dias.

Thyrogen deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Se necessário, a solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Thyrogen é um pó branco a esbranquiçado, esterilizado e não pirogênico (não contém substâncias produzidas por bactérias) antes de ser preparado para injeção. O profissional de saúde deve misturar gentilmente todo conteúdo do frasco através de movimentos circulares até que todo material esteja dissolvido. A solução não deve ser agitada vigorosamente. Após reconstituição com água para injetáveis, é uma solução clara e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

MS 1.8326.0330

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