Bula do Tivicay PD

Tivicay PD é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana) em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças com idade de, pelo menos, 4 semanas e com peso superior a 3 kg.

O dolutegravir, princípio ativo de Tivicay PD, pertence ao grupo de medicamentos antivirais (também conhecidos como antirretrovirais) chamados inibidores da integrase (INIs), usados no tratamento da infecção pelo HIV.

Tivicay PD não cura a infecção pelo HIV, ele reduz a quantidade do vírus no organismo, mantendo-a num nível baixo. Além disso, promove aumento na contagem das células CD4, tipo de glóbulo branco do sangue que exerce papel importante na manutenção de um sistema imune (de defesa) saudável, ajudando a combater as infecções.

Tivicay PD é usado, em combinação com outros agentes antirretrovirais (terapia combinada), para o tratamento de infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em adultos e crianças. Para controlar sua infecção pelo HIV e evitar que sua doença se agrave, você deve continuar a tomar todos os seus medicamentos, a menos que o seu médico recomende a interrupção do tratamento.

É contraindicada a administração de Tivicay PD em combinação com a dofetilida ou pilsicainida, utilizadas no tratamento de algumas condições cardíacas e com fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla.

É contraindicada a administração de Tivicay PD a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao dolutegravir ou a algum dos componentes da formulação.

A terapia com Tivicay PD deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV. Tivicay PD pode ser tomado acompanhado ou não de alimentos.

Os comprimidos para suspensão podem ser engolidos inteiros com água potável ou dispersos em água potável.

Caso o comprimido seja engolido inteiro, a criança não deve tomar mais do que um comprimido dispersível por vez a fim de reduzir o risco de asfixia. Quando dispersados, a quantidade de água dependerá do número de comprimidos prescritos. O (s) comprimido (s) devem estar totalmente dispersos antes de engolir (consulte as Instruções de uso, abaixo). Não mastigue, parta ou esmague os comprimidos.

As crianças devem manter as consultas agendadas com médico, uma vez que a dose de Tivicay PD deve ser ajustada de acordo com as alterações na idade e no peso da criança.

Tivicay PD também está disponível como comprimidos revestidos. Os comprimidos revestidos e os comprimidos para suspensão não são iguais. Portanto, você não deve alternar entre comprimidos revestidos e comprimidos para suspensão sem consultar seu médico.

Instruções de Uso

Leia estas instruções para uso antes de administrar uma dose do medicamento.

Siga os passos, usando água potável para o preparo e administre a dose a um bebê ou criança que não consiga engolir os comprimidos. Caso a criança consiga e prefira engolir os comprimidos inteiros, as etapas a seguir podem ser puladas.

A embalagem de Tivicay PD comprimidos para suspensão contém:

• Um frasco com 60 comprimidos para suspensão;
• Um copo;
• Uma seringa.
  

Para o preparo da medicação você precisará de água potável.

Adição de água

1. Adicione água potável ao copo. O guia para o volume de água, apresentado acima, descreve a quantidade de água necessária de acordo com a dose prescrita pelo médico.
   

Utilize somente água potável.

Não use nenhuma outra bebida ou comida para o preparo da dose.

Preparo da dose

1. Adicione o número de comprimido(s) prescrito pelo médico à água;
2. Agite o copo suavemente por 1 a 2 minutos para dispersar o(s) comprimido(s). O medicamento ficará turvo. Tome cuidado para não derramar o produto.
3. Verifique se o medicamento está pronto. Se ainda houver pedaços de comprimidos, agite o copo até que eles desapareçam.
   

Se derramar um pouco do líquido, limpe-o. Jogue fora o restante da medicação preparada e prepare uma nova dose.

Você deve administrar a dose do medicamento dentro de 30 minutos após o preparo. Se já tiver passado mais de 30 minutos, jogue a medicação fora e prepare uma nova dose.

Administração da dose

Administração a crianças

1. Verifique se a criança está na posição vertical. Ofereça todo o medicamento preparado para a criança;
2. Adicione mais 5 mL de água potável ao copo, agite e ofereça tudo à criança;
3. Repita esta etapa se restar um pouco do medicamento, para garantir que a criança receba a dose completa.
   

Administração a bebês

1. Coloque o bico da seringa na dose preparada no copo e puxe todo medicamento para a seringa, utilizando o êmbolo;
2. Coloque o bico da seringa contra a parte interna da bochecha do bebê. Empurre cuidadosamente o êmbolo para oferecer a dose lentamente;
3. Adicione mais 5 mL de água potável ao copo e agite. Puxe o medicamento restante para a seringa e ofereça tudo ao bebê;
4. Repita esta etapa se restar um pouco do medicamento, para garantir que o bebê receba a dose completa.
   

Aguarde um tempo para que o medicamento seja engolido.

Limpeza dos acessórios de dosagem

1. Lave o copo com água;
2. Retire o êmbolo da seringa e lave as peças da seringa separadamente em água. Deixe as peças secarem completamente antes de remontar e armazenar.
   

Todas as peças usadas devem estar limpas antes do preparo da próxima dose.

Posologia do Tivicay PD

Adultos

Pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a inibidores da integrase

A dose recomendada de Tivicay PD comprimidos para suspensão é de 30 mg (6 comprimidos para suspensão) uma vez ao dia.

Pacientes vivendo com HIV-1 com resistência a inibidores da integrase (documentada ou com suspeita clínica)

A dose recomendada de Tivicay PD comprimidos para suspensão é de 30 mg duas vezes ao dia (de 12 em 12 horas). O médico irá decidir sobre o uso Tivicay PDpara esse grupo de pacientes com base no padrão de resistência a inibidores da integrase.

Adolescentes, crianças com, pelo menos, 4 semanas idade e pesando pelo menos 3 kg

Seu médico irá determinar a dose correta de Tivicay PD com base no peso corporal e idade da criança.

Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Tivicay PD comprimidos para suspensão a crianças com menos de 4 semanas ou menos de 3 kg.

Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de Tivicay PD comprimidos para suspensão a adolescentes, crianças e bebês com resistência a inibidores da integrase.

Idosos

Os dados disponíveis sobre o uso de Tivicay PD em pacientes a partir de 65 anos são limitados. No entanto, não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais jovens. Deve-se ter cuidado na administração de Tivicay PD a pacientes idosos, diante da maior frequência de diminuição da função do fígado, rins ou coração e de doenças ou uso de outros medicamentos concomitantes.

Disfunção renal (nos rins)

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal leve, moderada ou acentuada. Caso você tenha alguma doença renal, converse com seu médico antes e durante o tratamento com Tivicay PD. Deve-se ter cuidado na administração de Tivicay PD a pacientes previamente tratados com INI, uma classe de medicamentos utilizados para o tratamento da infecção causada pelo HIV.

Disfunção hepática (no fígado)

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática acentuada. Portanto, Tivicay PD não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se você se esquecer de tomar Tivicay PD no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver em até quatro horas do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Você precisa tomar Tivicay PD todos os dias. Este medicamento ajuda a controlar sua infecção e retarda a progressão da doença, mas não cura a infecção por HIV. Não deixe de visitar seu médico regularmente.

Reações de hipersensibilidade (alergia)

Há relato de reações de hipersensibilidade (alergia) aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay PD, caracterizadas por erupção cutânea (manchas na pele), sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão hepática (no fígado).

Informe seu médico imediatamente caso surjam sinais ou sintomas de reações alérgicas. Pode ser que ele recomende a interrupção do uso de Tivicay PD e de outros agentes suspeitos. Os sintomas incluem, entre outros, erupção cutânea intensa (manchas na pele) ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, cansaço, dor nos músculos ou articulações, vesículas, lesões na boca, conjuntivite, inchaço no rosto, hepatite (inflamação no fígado), eosinofilia (aumento de eosinófilos, um tipo de célula do sangue), angioedema (inchaço na face ou boca, que pode dificultar a respiração). Seu médico poderá solicitar exames de sangue para monitorar seu estado de saúde. A demora em interromper o tratamento com Tivicay PD ou outros medicamentos suspeitos depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado)

Eventos adversos hepáticos foram relatados em pacientes recebendo um regime contendo dolutegravir. Pacientes com histórico de hepatite B ou C subjacente podem apresentar um risco aumentado de agravamento ou desenvolvimento de elevações das transaminases com o uso de Tivicay PD. Disfunções no fígado, incluindo falência hepática, também foram observadas em pacientes sem histórico de doença hepática ou de outros fatores de risco. Seu médico poderá solicitar exames de sangue para verificar o funcionamento do fígado.

Síndrome de reconstituição imune/ Infecções oportunistas

Em alguns pacientes vivendo com HIV e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está debilitado), sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento antirretroviral. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes.

Os sintomas das desordens autoimunes podem desenvolver-se muitos meses após o início do tratamento. Estes podem incluir:

• Fraqueza e/ou dor muscular, dor e inchaço nas articulações, fraqueza nas mãos e pés que avançam para o tronco do corpo, palpitações ou tremores e hiperatividade (inquietação excessiva e excesso de movimentos).

Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico imediatamente.

Caso você seja portador de hepatite B e/ou C, seu médico poderá recomendar exames de sangue para avaliar o funcionamento do seu fígado.

Rilpivirina e dolutegravir

O regime duplo de rilpivirina e dolutegravir somente é adequado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em pacientes com supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) em que não há conhecida ou suspeita resistência a qualquer um destes antirretrovirais.

Lamivudina e dolutegravir

O regime duplo de lamivudina e dolutegravir somente é adequado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em que não há conhecida ou suspeita resistência a qualquer um destes antirretrovirais.

Gravidez e Amamentação

Se você está grávida ou planejando ficar grávida, não tome Tivicay PD sem consultar o seu médico. Ele considerará o benefício a você em contraposição ao risco para o seu bebê ao tomar Tivicay PD durante a gravidez.É recomendado que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do vírus. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, seu médico deverá seguir os guias locais para amamentação e tratamento.

Uma quantidade pequena dos componentes de Tivicay PD podem passar para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Tivicay PD pode deixá-lo tonto e ter outros efeitos colaterais que o deixam menos alerta.

Não conduza nem utilize máquinas a menos que tenha a certeza de que não está afetado.

Durante o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), é difícil determinar se as reações adversas estão relacionadas ao uso de Tivicay PD, aos outros medicamentos utilizados ou à própria doença.

Algumas reações adversas só podem ser observadas através de exames de sangue e podem não aparecer imediatamente após o início do tratamento com Tivicay PD. Seu médico irá recomendar exames de sangue e, se achar necessário, interromper o tratamento.

Como todo medicamento, Tivicay PD pode provocar efeitos indesejáveis.

As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Tivicay PD:

• Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, náusea (enjoo) e diarreia.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): insônia (dificuldade para dormir), tontura, sonhos anormais, ansiedade, vômito, flatulência (excesso de gases), dor na porção alta do abdômen, dor e desconforto abdominal, erupção na pele, coceira, cansaço, depressão e ganho de peso.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): síndrome de reconstituição imune (uma condição inflamatória em que o sistema imune se torna mais forte e pode responder a uma infecção oportunista, hepatite (inflamação no fígado), ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes), dor nas articulações e muscular, e hipersensibilidade (alergia), tais como, erupção cutânea, febre, falta de energia (fadiga), inchaço, por vezes da face ou boca (angioedema), causando dificuldade em respirar.
• Reações raras (ocorrem em 0,001% dos pacientes que utilizam este medicamento): falência do fígado (os sintomas podem incluir: amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina escura incomum).

Observou-se semelhança de perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidor da integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase.

Alterações bioquímicas laboratoriais (em exames de sangue)

• Outras reações adversas podem ocorrer em algumas pessoas, mas a frequência exata é desconhecida: aumento de bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado) no sangue, aumento nos níveis de enzimas produzidas nos músculos, como creatinofosfoquinase e aumento no resultado do exame de sangue para avaliar a função renal (creatinina).

População pediátrica

• Com base nos dados disponíveis sobre crianças e adolescentes (de 4 semanas até menos de 18 anos), não houve outros tipos de reações adversas além das observadas na população adulta.

Coinfecção por hepatite B ou C

• De modo geral, o perfil de segurança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por hepatite B ou C, embora alterações nas enzimas do fígado fossem maiores no subgrupo coinfectado por hepatite B e/ou C, em comparação a todos os grupos de tratamento.

Dados pós-comercialização

• Reações comuns (>1/100 e <1/10): ganho de peso.
• Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): dor nas articulações, músculos.
• Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência aguda do fígado.
  • Os sintomas podem incluir: amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina escura incomum.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você interromper o uso de Tivicay PD.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos para suspensão 5mg

Em cartuchos com 60 comprimidos. A embalagem acompanha um copo dosador e uma seringa dosadora.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 4 semanas (com peso superior a 3 kg).

Cada comprimido para suspensão de Tivicay PD 5 mg contém:

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, água purificada, celulose microcristalina silicificada, crospovidona, sulfato de cálcio di-hidratado, sucralose, flavorizante creme de morango Permaseal PHS-132963, estearilfumarato de sódio e Aquarius^TM BP18237 Branco ou Opadry^® OY-S-28876 Branco (hipromelose, macrogol e dióxido de titânio).

Sinais e sintomas

A experiência atual com a superdosagem de Tivicay PD é limitada.

A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg de Tivicay PD comprimidos revestidos) em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas.

Tratamento

Não há tratamento específico para superdosagem com Tivicay PD. Em caso de superdosagem, o tratamento com Tivicay PD deve ser suspenso até a resolução dos sintomas. Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.

Se acidentalmente você tomar medicamento demais, deve falar com seu médico ou farmacêutico ou entrar em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Certos medicamentos interagem com Tivicay PD, e pode ser que você não possa usá-los ou tenha que usá-los com cuidado, enquanto estiver em tratamento com Tivicay PD. Isso inclui medicamentos fitoterápicos e outros medicamentos comprados sem prescrição médica. São exemplos:

Não tome Tivicay PD com estes medicamentos:

• Dofetilida e pilsicainida, utilizada no tratamento de algumas condições cardíacas;
• Fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla.

Alguns medicamentos podem afetar o funcionamento de Tivicay PD ou aumentar a probabilidade de você ter efeitos colaterais. Informe o seu médico se você (ou o seu filho) estiver tomando algum dos medicamentos da lista abaixo:

• Metformina, utilizada no tratamento de diabetes;
• Medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia, como antiácidos que contêm cátions polivalentes. Recomenda-se a administração de Tivicay PD duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos. Outros medicamentos para redução da acidez, como ranitidina e omeprazol, podem ser tomados ao mesmo tempo que Tivicay PD;
• Suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro. Recomenda-se a administração de Tivicay PD duas horas antes ou seis horas depois desses suplementos. Quando acompanhado de alimentos, Tivicay PD pode ser administrado ao mesmo tempo que esses produtos;
• Alguns medicamentos usados no tratamento da infecção por HIV como etravirina, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapina ou tipranavir/ritonavir;
• Alguns medicamentos usados para tratar infecções e tuberculose, como rifampicina;
• Alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes), como fenitoína e fenobarbital;
• Alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes) e distúrbio bipolar, como carbamazepina;
• Erva de São João (Hypericum perforatum), um medicamento fitoterápico para o tratamento de depressão.

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico. Fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não utiliza algo que não poderia utilizar enquanto está em tratamento com Tivicay PD e avaliar a necessidade de ajuste na dose. Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um substituto disponível, discuta isso com seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia 

Indivíduos virgens de tratamento com antirretrovirais

A eficácia do dolutegravir em indivíduos vivendo com HIV e virgens de tratamento baseia-se nas análises dos dados de dois ensaios randomizados, internacionais, duplo-cegos e com controle ativo, 96 semanas do SPRING-2 (ING113086) e SINGLE (ING114467). Isto é suportado por dados de 96 semanas obtidos a partir do FLAMINGO (ING114915), um estudo aberto e controlado por substância ativa e dados adicionais da fase aberta do estudo SINGLE para 144 semanas. A eficácia de dolutegravir em combinação com lamivudina em adultos é suportada por dados do desfecho primário de 48 semanas de dois estudos idênticos de 148 semanas, randomizados, multicêntricos, duplocegos e de não-inferioridade GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543).

No estudo SPRING, 822 adultos vivendo com HIV-1, virgens de terapia antirretroviral (TARV) foram randomizados e receberam no mínimo uma dose de 50 mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia ou uma dose de 400 mg de raltegravir duas vezes ao dia, ambos administrados com terapia dupla com ITRN em associação em dose fixa (abacavir/lamivudina [ABC/3TC] ou tenofovir/entricitabina [TDF/FTC]). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino, 15% eram não brancos, 12% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 2% eram classe C do CDC; essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento.

No estudo SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam no mínimo uma dose de 50 mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia com abacavir-lamivudina em associação em dose fixa (Dolutegravir Sódico + ABC/3TC) ou de efavirenz-tenofovir-entricitabina em associação em dose fixa (EFV/TDF/FTC). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 35 anos, 16% eram do sexo feminino, 32% eram não brancos, 7% tinham coinfecção por hepatite C e 4% eram classe C do CDC; essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento.

A Tabela 1 apresenta o desfecho primário e outros desfechos na semana 48 (inclusive os desfechos por covariáveis iniciais principais) dos estudos SPRING-2 e SINGLE.

Tabela 1 Desfechos virológicos em 48 semanas do tratamento randomizado nos estudos SPRING-2 e SINGLE (algoritmo snapshot)

*Ajustado para fatores de estratificação iniciais.
^† Inclui indivíduos com substituição da terapia de base (TB) por uma nova classe ou modificação do TBR não permitida pelo protocolo ou decorrente de ineficácia antes de 48 semanas (apenas no SPRING-2), indivíduos com descontinuação antes de 48 semanas por ineficácia ou perda de eficácia e indivíduos com ≥ 50 cópias na janela de 48 semanas.
^‡ Inclui indivíduos com descontinuação por evento adverso ou morte a qualquer momento desde o dia 1 e durante toda a janela de 48 semanas caso isso tenha resultado na ausência de dados virológicos sobre o tratamento durante a janela de 48 semanas.
^§ Inclui razões como consentimento de retirada, perda do acompanhamento, mudança de domicílio, desvio do protocolo.
Observações: ABC/3TC = abacavir (600 mg), lamivudina (300 mg) na forma da associação em dose fixa (ADF).
EFV/TDF/FTC = efavirenz (600 mg), tenofovir (300 mg), entricitabina (200 mg) na forma da ADF.
N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento.
IC= Intervalo de Confiança.

No estudo SPRING-2, durante 96 semanas, a supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do Dolutegravir Sódico (81%) foi não inferior à ocorrida no grupo do raltegravir (76%). A variação mediana do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foi de 230 células/mm³ no grupo do Dolutegravir Sódico e no grupo do raltegravir na semana 48. Na semana 96, a contagem foi de 276 células/mm³ no grupo do Dolutegravir Sódico comparado a 264 células/mm³ no grupo recebendo raltegravir.

Na semana 48 do estudo SINGLE, a supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no braço de Dolutegravir Sódico + ABC/3TC foi de 88%, superior à ocorrida no braço de EFV/TDF/FTC (81%), de acordo com a análise primária (p = 0,003). Na semana 96, a supressão virológica foi mantida, sendo superior no braço Dolutegravir Sódico + ABC/3TC (80%) em comparação ao braço EFV/TDF/FTC (72%). A diferença do tratamento foi de 8.0 (2.3, 13.8), p = 0,006. A variação média ajustada do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foi de 267 células/mm³ no grupo do Dolutegravir Sódico + ABC/3TC e de 208 células/mm³ no braço de EFV/TDF/FTC do estudo SINGLE em 48 semanas. A diferença ajustada e IC de 95% foi de 58,9 (33,4, 84,4), p < 0,001 (modelo de medidas repetidas ajustado para os fatores de estratificação iniciais: RNA do HIV-1 inicial e número inicial de células T CD4+, entre outros fatores). Essa análise foi especificada previamente e ajustada para multiplicidade. O tempo mediano até a supressão viral foi de 28 dias no grupo tratado com Dolutegravir Sódico + ABC/3TC e de 84 dias no braço tratado com EFV/TDF/FTC do estudo SINGLE em 48 semanas (p < 0,0001). Essa análise foi especificada previamente e ajustada para multiplicidade. Na Semana 144 da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço Dolutegravir Sódico + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%). A diferença no tratamento foi 8,3% (2,0; 14,6).

Tanto no estudo SPRING-2 quanto SINGLE as diferenças de tratamento relativas à supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base (sexo, raça e idade).

Durante as 96 semanas do estudo SINGLE e do estudo SPRING-2, não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia de base nos braços que continham dolutegravir. No estudo SPRING-2, houve falha terapêutica em quatro indivíduos do braço do raltegravir com mutações maiores associadas a ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, houve falha terapêutica em seis indivíduos no braço de EFV/TDF/FTC com mutações associadas à resistência a ITRNN e um indivíduo desenvolveu uma mutação maior associada a ITRN.

No estudo FLAMINGO (ING114915), aberto e controlado por substância ativa, 484 adultos vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento antirretroviral foram randomizados e tratados com 50mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia ou com darunavir/ritonavir (DRV/r) 800mg/100mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). No início do estudo, a idade média dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% eram não brancos, 10% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 3% eram classe C do CDC. Estas características foram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL) no grupo tratado com Dolutegravir Sódico (90%) foi superior a do grupo tratado com DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada em proporção e IC de 95% foi de 7.1% (0.9, 13.2), p = 0,025. Na Semana 96, a supressão virológica do grupo tratado com Dolutegravir Sódico (80%) foi superior ao grupo tratado com DRV/r (68%). Não foram observadas mutações emergentes de resistência primária ao tratamento com INI, IP ou ITRN nos indivíduos que receberam Dolutegravir Sódico ou DRV+RTV.

Demonstrou-se resposta virológica mantida no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes tratados com 50 mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia (n = 51) alcançaram RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL em comparação com 72% dos pacientes no grupo tratado com efavirenz (n = 50) em 96 semanas. Não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia de base surgida durante o tratamento no grupo tratado com 50 mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia durante 96 semanas.

Nos estudos idênticos GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543) de 148 semanas, randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, de nãoinferioridade, 1433 indivíduos adultos vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento com antirretrovirais foram randomizados e receberam um regime de tratamento duplo com dolutegravir 50 mg e lamivudina 300 mg uma vez ao dia ou dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de TDF/FTC.

Os indivíduos foram recrutados com RNA do HIV-1 plasmático de 1000 c/mL a ≤ 500.000 c/mL nos testes de triagem. Na análise dos dados reunidos de todos os pacientes na linha de base, a mediana da idade dos pacientes foi de 33 anos, sendo 15% do sexo feminino, 32% não brancos, 6% tinham coinfecção por hepatite C e 9% eram classe 3 do CDC; estas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo dolutegravir mais lamivudina [91% (dados reunidos)] não foi inferior ao grupo dolutegravir mais TDF/FTC [93% (dados reunidos)] na semana 48. A diferença ajustada na proporção e IC de 95% foi de - 1,7% (-4,4; 1,1). Os resultados da análise de dados reunidos estavam em consonância com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho primário foi atingido (diferença na proporção <50 cópias/mL de RNA do HIV-1 plasmático na semana 48 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus associação em dose fixa de dolutegravir e TDF/FTC). A diferença ajustada foi de -2,6% (IC de 95%: -6,7; 1,5) para GEMINI-1 e -0,7% (IC de 95%: -4,3; 2,9) para o GEMINI-2, com uma margem de não-inferioridade préespecificada de 10%. Durante as 48 semanas dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2, nenhum caso de resistência emergente às classes de inibidores da integrase ou ITRNs foi observado nos braços DTG + 3TC ou DTG + TDF/FTC.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de dolutegravir mais lamivudina como regime de duas drogas em pacientes pediátricos.

Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidor da integrase)

No estudo SAILING, duplo cego, multicêntrico, internacional (ING111762), 719 adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com TARV foram randomizados e tratados com 50 mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia ou 400 mg de raltegravir duas vezes ao dia, com terapia de base (TB) escolhida pelo investigador constituída de até dois agentes (incluindo no mínimo um medicamento plenamente ativo). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% eram não brancos, 16% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 46% eram classe C do CDC. Todos os indivíduos tinham resistência a no mínimo duas classes de antirretrovirais (ARVs) e 49% tinham resistência a no mínimo três classes de ARVs no início do estudo.

A Tabela 2 apresenta os desfechos na semana 48 (inclusive os desfechos por covariáveis iniciais principais) do estudo SAILING.

Tabela 2 Desfechos virológicos de 48 semanas do tratamento randomizado no estudo SAILING (algoritmo snapshot)

^‡ Ajustado para fatores de estratificação iniciais.
^§ Quatro indivíduos foram excluídos da análise de eficácia em razão da integridade dos dados em um centro de pesquisa.
*O Índice de Sensibilidade Fenotípica (PSS) e o Índice de Sensibilidade Genotípica (GSS) foram definidos como o número total de TARVs no EB ao qual o isolado viral de um indivíduo mostrou sensibilidade no início do estudo de acordo com testes de resistência fenotípicos ou genotípicos. O esquema básico foi restrito a ≤ duas TARV com pelo menos um medicamento plenamente ativo, porém n = 11 PSS = 0, n = 2 PSS = 3.
^†Outras clades foram: complexo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), todos os outros < 10.
Observações: TB = terapia de base; RAL = raltegravir; N = número de indivíduos em cada grupo de tratamento; DRV = darunavir.

No estudo SAILING, a supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no braço de Dolutegravir Sódico (71%) foi estatisticamente superior ao braço do raltegravir (64%), na semana 48 (p = 0,030). As diferenças de tratamento relativas à supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base de sexo, raça e subtipo de HIV. As variações médias do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foram de 113 células/mm³ na semana 24 e 162 células/mm³ na semana 48, no grupo de Dolutegravir Sódico e de 106 células/mm³ na semana 24 e 153 células/mm³ na semana 48, no grupo do raltegravir.

Estatisticamente, menos pacientes apresentaram falha terapêutica com aparecimento de resistência no gene IN no braço de Dolutegravir Sódico (4/354, 1%) que no de raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).

Indivíduos resistentes a inibidores da integrase

No estudo piloto VIKING (ING112961) de coorte, sequencial, de braço único, aberto, multicêntrico, internacional, de fase IIb, foram inscritas duas coortes sequenciais de indivíduos com resistência a várias classes de fármacos, inclusive resistência a inibidores da integrase do HIV, para analisar a atividade antiviral de Dolutegravir Sódico na dose de 50 mg uma vez ao dia (n = 27) em comparação com a dose de 50 mg duas vezes ao dia (n = 24) depois de 10 dias de monoterapia funcional. As respostas foram maiores com a administração duas vezes ao dia (redução de 1,8 log10 em relação ao RNA do HIV inicial) que com a administração uma vez ao dia (redução de 1,5 log10 em relação ao valor inicial, diferença ajustada de 0,3 log10, p = 0,017). As taxas de resposta maiores com a administração duas vezes ao dia foram mantidas com o uso contínuo de Dolutegravir Sódico e a otimização do esquema básico durante 48 semanas de tratamento (33% versus 71% < 50 cópias/mL, análise ITT-E TLOVR). Observou-se um perfil de segurança comparável entre as doses. Subsequentemente, o estudo VIKING-3 analisou o efeito de Dolutegravir Sódico, na dose de 50 mg duas vezes ao dia durante sete dias de monoterapia funcional, seguida por terapia de base otimizada e continuação do tratamento com Dolutegravir Sódico duas vezes ao dia.

No estudo VIKING-3 (ING112574), de braço único, aberto, multicêntrico, adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com ARV, com falha virológica e evidência atual ou passada de resistência ao raltegravir e/ou elvitegravir, foram tratados com 50 mg de Dolutegravir Sódico duas vezes ao dia com o esquema básico ineficaz em curso durante sete dias, mas com terapia de base otimizada a partir do dia 8. Foram incluídos 183 indivíduos, 133 com resistência a INI detectada por testes de triagem e 50 somente com histórico de evidência de resistência (e sem detecção de resistência nos testes de triagem). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 48 anos, 23% eram do sexo feminino, 29% eram não brancos e 20% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C. A contagem mediana inicial de CD4+ era de 140 células/mm³, a duração mediana da TARV prévia era de 14 anos e 56% pertenciam à classe C do CDC. Os indivíduos apresentavam resistência a várias classes de ARV no início do estudo: 79% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 2 ITRN, 75% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 1 ITRNN e 71% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 2 IP; 62% tinham vírus não R5. A população com desfecho virológico (DV) excluiu os pacientes que interromperam o tratamento por motivos não relacionados à eficácia e aqueles com desvios maiores no protocolo (dose incorreta de dolutegravir, administração de medicamentos concomitantes proibidos). A população DV é um subconjunto da população ITT-E.

A variação média de RNA do HIV em relação ao nível inicial no dia 8 (desfecho primário) foi de 1,4 log10 (IC de 95% - 1,3, - 1,5 log10, p < 0,001). A resposta foi associada à via mutacional de INI no início do estudo, como mostra a Tabela 3.

Tabela 3 Resposta virológica (RNA plasmático do HIV-1) no dia 8 por via mutacional de resistência ao INI inicial (desfecho virológico [DV] no dia 8)

^# Inclui mutações primárias de resistência a INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou apenas histórico de resistência a INI.
*Inclui indivíduos com HIV RNA < 50 cópias/mL no dia 8.
^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Após a fase de monoterapia, quando possível, os indivíduos tiveram a oportunidade de otimizar a terapia de base.

Dos 183 indivíduos que completaram 24 semanas de estudo ou que foram descontinuados antes do ponto de corte (cut-off) dos dados, 126 (69%) alcançaram < 50 cópias/mL de RNA na semana 24 (ITT-E, algoritmo de instantâneo [snapshot]). Indivíduos hospedando vírus com Q148 e outras mutações secundárias associadas a Q148 alcançaram menor resposta na semana 24. O índice de sensibilidade geral (OSS) à terapia base não foi associado à resposta na semana 24.

Tabela 4 Resposta virológica por via mutacional de resistência ao INI inicial e OSS da TBO (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL, algoritmo snapshot), na semana 24

¹ N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou apenas histórico de resistência a INI.
² G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
OSS: Índice de sensibilidade geral (resistência genotípica e fenotípica combinada [avaliação final Monogram Biosciences]).

A taxa de resposta na semana 48 foi sustentada por 116/183 (63%) indivíduos com RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL (ITT-E, algoritmo Snapshot). A resposta também foi sustentada durante a semana 48 em indivíduos portadores do vírus com Q148 e mutação secundária adicional associada ao Q148. A proporção dos indivíduos com RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL na semana 48 foi de 88/113 (78%) para nenhuma mutação Q148, 13/31 (61%) para mutações Q148 + 1 e 4/16 (25%) para mutações secundárias Q148 + ≥2 (população VO, algoritmo Snapshot). A base da pontuação de suscetibilidade global (OOS) não foi associada com a resposta na semana 48.

A supressão virológica (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL) foi comparável em todas as características basais (sexo, raça e idade). A variação mediana do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo VIKING-3 baseado nos dados observados foi de 61 células/mm³ na semana 24 e 110 células/m³ na semana 48.

No estudo VIKING-4 (ING116529), multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, 30 adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com ARV, com falha virológica, fazendo uso de um regime contendo inibidor da integrase e com resistência genotípica primária a INI detectada por testes de triagem foram randomizados e receberam uma dose de 50 mg de Dolutegravir Sódico duas vezes ao dia ou placebo mantendo o esquema básico ineficaz em curso por 7 dias. A partir do dia 8, todos os pacientes receberam abertamente Dolutegravir Sódico com terapia de base otimizada. A mediana da idade dos pacientes no momento inicial foi de 49 anos, sendo 20% do sexo feminino, 58% não-brancos e 23% tendo coinfecção com hepatite B e/ou C. A mediana de CD4+ inicial foi de 160 células/mm³, a mediana de tempo de tratamento com ARV anterior foi de 13 anos e 63% eram classe C do CDC. No momento inicial, os indivíduos apresentaram resistência a ARVs de múltiplas classes: 80% tinham mutações a ITRN ≥2, 73% a ITRNN ≥1 e 67% a IP ≥2 IPs; 83% tinham vírus não-R5. Dezesseis dos trinta indivíduos (53%) portava o vírus Q148 no momento inicial. A comparação dos desfechos primários no dia 8 mostrou que Dolutegravir Sódico 50 mg duas vezes ao dia foi superior ao placebo, com uma diferença média de tratamento ajustada para a variação de RNA do HIV em relação ao nível inicial de - 1.2 log10 cópias/mL (IC de 95% - 1,5, - 0,8 log10, p < 0,001). As respostas obtidas no dia 8 desse estudo placebo-controlado foram consistentes com as observadas no estudo VIKING-3, incluindo as categorias de base de resistência à integrase. Na Semana 48, 12/30 (40%) dos indivíduos tinham RNA HIV-1 < 50 cópias/mL (ITT-E, algoritmo snapshot).

Em uma análise combinada dos estudos VIKING-3 e VIKING-4 (n=186, população DV), a proporção de indivíduos com RNA HIV < 50 cópias/mL na Semana 48 foi 123/186 (66%). Para mutações não-Q148, a proporção de indivíduos com RNA HIV < 50 cópias/mL foi 96/126 (76%), para mutações Q148+1 mutação secundária foi de 22/41 (54%) e para Q148 + ≥2 mutações secundárias foi de 5/19 (26%).

Crianças

Um estudo aberto, multicêntrico, de 48 semanas, de fase I/II (P1093/ING112578) avaliou os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de Dolutegravir Sódico em terapias combinadas em lactentes, crianças e adolescentes vivendo com HIV-1.

Com 24 semanas, 16 de 23 (70%) crianças e adolescentes (12 até menos de 18 anos) tratados com Dolutegravir Sódico uma vez ao dia (35 mg, n = 4; 50 mg, n = 19) mais TBO alcançaram carga viral inferior a 50 cópias/mL. Vinte das 23 crianças e adolescentes (87%) apresentaram redução > 1 log10 cópias /mL em relação ao RNA do HIV-1 inicial ou RNA do HIV-1 <400 cópias/mL na semana 24. Quatro pacientes apresentaram falha virológica, nenhum dos quais apresentaram resistência a INI no momento da falha.

Características Farmacológicas 

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Dolutegravir Sódico inibe a integrase do HIV por ligação ao sítio ativo da integrase e bloqueio da etapa de transferência do filamento na integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) do retrovírus, que é essencial para o ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA pré-processado resultaram em valores IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, o dolutegravir dissocia-se lentamente do sítio ativo do complexo integrase-DNA de tipo selvagem (t ½ = 71 horas).

Efeitos farmacodinâmicos

Em um ensaio randomizado de determinação da dose, indivíduos vivendo com HIV-1 em monoterapia com Dolutegravir Sódico apresentaram atividade antiviral rápida e dose-dependente, com declínio médio do RNA do HIV-1 entre o início do estudo e o dia 11 de 1,5, 2,0 e 2,5 log10 com as respectivas doses de 2 mg, 10 mg e 50 mg de dolutegravir uma vez ao dia. Essa resposta antiviral foi mantida durante três a quatro dias depois da última dose no grupo tratado com 50 mg.

Atividade antiviral em cultura celular

A EC₅₀ do DTG foi de 0,51 nM nas células mononucleares do sangue periférico (CMSP) infectadas pela cepa BaL do HIV-1 e de 0,53 nM nas CMSP infectadas pela cepa NL432 do HIV-1. As EC₅₀s das células MT-4 infectadas pela cepa IIIB do HIV-1 e incubadas com dolutegravir durante quatro ou cinco dias foram de 0,71 e 2,1 nM.

Em um ensaio de sensibilidade da integrase viral que usou a região codificadora de integrase de 13 isolados da clade B clinicamente diferentes, a potência antiviral do dolutegravir foi semelhante à observada em cepas laboratoriais, com EC50 média de 0,52 nM. Quando avaliada em ensaios de CMSP contra um painel constituído de 24 isolados clínicos do HIV-1 (grupo M [clades A, B, C, D, E, F e G] e grupo O) e três isolados clínicos do HIV-2, a média geométrica de EC50 foi de 0,20 nM e os valores de EC₅₀ variaram de 0,02 a 2,14 nM com o HIV-1, enquanto a média geométrica de EC50 foi 0,18 nM e os valores de IC₅₀ variaram de 0,09 a 0,61 nM com isolados do HIV-2.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais

Nenhum fármaco com atividade anti-HIV inerente teve ação antagonista do dolutegravir (as avaliações in vitro foram feitas pela técnica checkerboard em combinação com estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, antivirais sem atividade anti-HIV inerente (ribavirina) não tiveram efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.

Efeito do soro humano e das proteínas séricas

Estudos in vitro sugeriram uma modificação de 75 vezes da EC50 do dolutegravir na presença de soro humano a 100% (pelo método de extrapolação), e a EC₉₀ ajustada para proteína (PA-EC₉₀) em CMSP foi estimada em 64 ng/mL. A concentração mínima de dolutegravir com uma dose única de 50 mg em indivíduos virgens de tratamento com inibidor da integrase foi de 1,20 µg/mL e, portanto, 19 vezes maior que a PA-EC₉₀ estimada.

Resistência in vitro

Isolamento do HIV-1 de tipo selvagem: não se observaram vírus extremamente resistentes ao dolutegravir durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com fold change (FC) máximo de 4,1 vezes nas populações de vírus resistentes após a passagem com substituições nas posições de IN conservadas S153Y e S153F.

A passagem da cepa NL432 de HIV-1selvagem na presença de dolutegravir selecionou as substituições E92Q (FC dos vírus da população de passagem = 3,1) e G193E (FC dos vírus da população de passagem = 3,2) no dia 56. A passagem adicional de vírus selvagens dos subtipos B, C e A/G na presença de DTG selecionou R263K, G118R e S153T.

Atividade anti-HIV contra cepas resistentes

Cepas resistentes a inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease: o dolutegravir mostrou potência equivalente contra dois clones mutantes de HIV-1 resistentes a inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNN), três clones mutantes resistentes a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRN) e dois clones mutantes resistentes a inibidores da protease (IP) (um triplo e um sêxtuplo) em comparação com a cepa de tipo selvagem.

Cepas de HIV-1 resistentes a inibidores da integrase

Sessenta HIV-1 mutantes resistentes a inibidores da integrase (28 com uma substituição e 32 com duas ou mais substituições) foram produzidos a partir do vírus NL-432 selvagem por meio de mutagênese sítiodirigida. O dolutegravir mostrou atividade anti-HIV (sensibilidade) com FC < 5 contra 27 de 28 vírus mutantes resistentes a inibidores da integrase com uma substituição, inclusive T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R Q148H/K/R e N155H, enquanto os números de vírus mutantes testados com FC < 5 foram de 17/28 com o raltegravir e 11/21 com o elvitegravir. Além disso, dos 32 vírus mutantes resistentes a inibidores da integrase com duas ou mais substituições, observou-se FC < 5 em 23 de 32 com dolutegravir, em 4 de 32 com raltegravir e em 2 de 25 testados com elvitegravir.

Cepas de HIV-2 resistentes a inibidores da integrase

HIV-2 mutantes sítio-dirigidos foram criados a partir de indivíduos vivendo com HIV-2 e tratados com raltegravir que apresentaram falha virológica. Em geral, os FCs do HIV-2 observados foram semelhantes aos FCs do HIV-1 observados com vias mutacionais semelhantes. O FC com dolutegravir foi < 5 contra quatro HIV-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G e E92Q/T97A/N155H/S163D); o FC com dolutegravir contra E92Q/N155H foi de 8,5 e contra G140S/Q148R foi de 17. O dolutegravir, o raltegravir e o elvitegravir tiveram igual atividade contra o HIV-2 mutante sítio-dirigido com S163D e contra o tipo selvagem; contra os demais HIV-2 mutantes o FC com raltegravir variou de 6,4 a 420 e o FC com elvitegravir variou de 22 a 640.

Isolados clínicos de indivíduos com falha virológica no tratamento com raltegravir

Trinta amostras de isolados clínicos com resistência genotípica e fenotípica ao raltegravir (FC mediano > 81) foram submetidas à avaliação da sensibilidade ao dolutegravir (FC mediano de 1,5) pelo teste PhenoSense da Monogram Biosciences. O FC mediano com dolutegravir de isolados que continham alterações em G140S + Q148H foi de 3,75; em G140S + Q148R foi de 13,3; em T97A + Y143R foi de 1,05 e em N155H foi de 1,37.

A sensibilidade ao dolutegravir de 705 isolados resistentes ao raltegravir de pacientes previamente tratados com raltegravir foi analisada pelo teste PhenoSense de Monogram Biosciences. O dolutegravir apresenta FC ≤ 10 contra 93,9% dos 705 isolados clínicos, 16 (9%) de 184 isolados com a mutação de resistência INI Q148 + 1 e 25 (27%) de 92 isolados clínicos com a mutação de resistência INI Q148 + ≥ 2 tiveram aumento maior que 10 vezes.

Resistência in vivo: pacientes virgens de tratamento com inibidores da integrase

Nenhuma mutação de resistência a INI nem resistência à terapia de base com ITRN foi isolada durante o tratamento de pacientes virgens de tratamento com 50 mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia, nos estudos SPRING-1, SPRING-2, SINGLE e FLAMINGO. No estudo SAILING com pacientes previamente tratados com antirretroviral (e virgens de tratamento com inibidores da integrase) (n = 354 no braço tratado com dolutegravir), observou-se, na semana 48, substituições a inibidores da integrase surgida durante o tratamento em quatro de dezessete indivíduos com falha virológica recebendo dolutegravir. Desses quatro casos, dois pacientes apresentaram uma substituição singular de R263K na integrase, com FC máximo de 1,93, um paciente apresentou uma substituição polimórfica V151V/I na integrase, com FC máximo de 0,92 e um paciente apresentou mutações na integrase pré-existentes, caso onde foi considerado que este era experiente a integrase ou que foi infectado, no momento da transmissão, por um vírus resistente a integrase.

Resistência in vivo: pacientes resistentes a inibidores da integrase

O estudo VIKING-3 avaliou a administração de Dolutegravir Sódico (mais terapia de base otimizada) a indivíduos com resistência preexistente a INI. Trinta e seis indivíduos (36/183) apresentaram falha virológica definida por protocolo (PDVF) até a semana 24. Desses, 32 tiveram os dados iniciais e de resistência com PDVF pareados para análise e 17/32 (53%) apresentaram mutações surgidas durante o tratamento. As mutações surgidas durante o tratamento ou as combinações de mutações observadas foram L74L/M (n =1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9 E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) e E157E/Q (n=1). Quatorze dos 17 indivíduos que tinham vírus com mutações surgidas durante o tratamento abrigavam vírus com mutação na via Q148 presentes no início do estudo ou previamente. Cinco novos indivíduos experimentaram PDVF entre as semanas 24 e 48, e 2 desses cinco indivíduos tiveram mutações associadas ao tratamento. As mutações associadas ao tratamento ou a mistura de mutações observadas foram L74I (n=1), N155H(n=2).

O estudo VIKING-4 avaliou Dolutegravir Sódico (mais terapia de base otimizada) em indivíduos com resistência genotípica primária a INIs nos testes de triagem em 30 indivíduos.

As mutações emergentes ao tratamento observadas foram consistentes com aquelas observadas no estudo VIKING-3.

Efeitos no eletrocardiograma

Em um ensaio cruzado (cross-over), randomizado e controlado por placebo, administrou-se a 42 indivíduos saudáveis doses orais únicas de placebo, DTG em suspensão de 250 mg (exposições correspondentes a aproximadamente o triplo da dose de 50 mg uma vez ao dia em estado de equilíbrio) e moxifloxacino (400 mg, controle ativo) em sequência aleatória. O dolutegravir não prolongou o intervalo QTc por 24 horas após a dose. Após ajuste em função do valor inicial e do placebo, a alteração média máxima do QTc com base no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (limite superior do IC de 95% unilateral: 4,53 ms).

Efeitos na função renal

O efeito de Dolutegravir Sódico sobre o clearance de creatinina sérica (ClCr), a taxa de filtração glomerular (TFG) com uso de ioexol como marcador e o fluxo plasmático renal efetivo (FPRE) com uso de para-aminoipurato (PAH) como marcador foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de três braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos saudáveis tratados com 50 mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia (n = 12), 50 mg duas vezes ao dia (n = 13) ou placebo uma vez ao dia (n = 12) durante 14 dias. Observou-se pequena diminuição do ClCr com o dolutegravir na primeira semana de tratamento, compatível com o observado em estudos clínicos. O dolutegravir, nas duas doses, não teve efeito relevante sobre a TFG nem sobre o FPRE. Esses dados respaldam estudos in vitro sugestivos de que os pequenos aumentos da creatinina observados em estudos clínicos são causados por inibição não patológica do transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, que medeia a secreção tubular de creatinina.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do dolutegravir é semelhante em indivíduos saudáveis e vivendo com HIV. A variabilidade farmacocinética (PK) do dolutegravir é de baixa a moderada. Em estudos de fase I em indivíduos saudáveis, o coeficiente de variação interindividual (CVb%) para AUC e C_máx variou de ~20% a 40% e a Cτ variou de 30% a 65% entre os estudos. A variabilidade PK interindividual do DTG foi maior em indivíduos vivendo com HIV que em indivíduos saudáveis. A variabilidade intraindividual (CVw%) é menor que a variabilidade interindividual.

Absorção

O dolutegravir é absorvido rapidamente após a administração oral, com Tmáx mediano duas a três horas após a administração na forma de comprimido. A linearidade da farmacocinética do dolutegravir depende da dose e da formulação. Em geral, após a administração oral de formulações em comprimido o Dolutegravir Sódico apresentou farmacocinética não linear com aumentos da exposição plasmática menores que os proporcionais à dose entre 2 e 100 mg; entretanto, o aumento da exposição ao dolutegravir parece proporcional à dose na faixa de 25 a 50 mg.

Dolutegravir Sódico pode ser administrado acompanhado ou não de alimentos. Os alimentos aumentaram a extensão e reduziram a taxa de absorção do dolutegravir. A biodisponibilidade do dolutegravir depende do conteúdo da refeição: refeições com quantidade baixa, moderada e alta de gorduras aumentaram a AUC(0-∞) do dolutegravir de 33%, 41% e 66%, aumentaram C_máx de 46%, 52% e 67% e prolongaram T_máx de 2 horas em jejum para 3, 4 e 5 horas, respectivamente. Esses aumentos não têm importância clínica.

A biodisponibilidade absoluta do dolutegravir não foi determinada.

Distribuição

De acordo com dados in vitro, o dolutegravir liga-se intensamente (cerca de 99,3%) às proteínas plasmáticas humanas. Estima-se que o volume aparente de distribuição (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) seja de 12,5 L. A ligação do dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da concentração. As razões de concentração de radioatividade relacionada ao fármaco no sangue total e no plasma variaram, em média, entre 0,441 e 0,535, indicando associação mínima da radioatividade com os componentes celulares do sangue. Estima-se que a fração livre de DTG no plasma seja de cerca de 0,2% a 1,1% em indivíduos saudáveis, cerca de 0,4% a 0,5% em indivíduos com disfunção hepática moderada, 0,8% a 1,0% em indivíduos com disfunção renal acentuada e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1.

O dolutegravir é encontrado no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 12 indivíduos virgens de tratamento em esquema com dolutegravir mais abacavir/lamivudina (3TC) por 16 semanas, a concentração média de dolutegravir no LCR foi de 15,4 ng/mL na semana 2 e 12,6 ng/mL na semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração plasmática do fármaco não ligado). A razão da concentração de dolutegravir no LCR: plasma variou de 0,11% a 2,04%. As concentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, o que confirma a redução mediana do RNA do HIV-1 no LCR de 2,2 log em relação ao nível inicial após duas semanas e 3,4 log após 16 semanas de tratamento.

O dolutegravir está presente nos órgãos genitais femininos e masculinos. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e no tecido vaginal variou de 6% a 10% da AUC plasmática correspondente em estado de equilíbrio. No sêmen a AUC foi de 7% e no tecido retal foi de 17% da AUC plasmática correspondente em estado de equilíbrio.

Metabolismo

O dolutegravir é metabolizado principalmente via UGT1A1 com um componente CYP3A menor (9,7% da dose total administrada em um estudo de balanço de massa em seres humanos). O dolutegravir é a substância circulante predominante no plasma; a eliminação renal do fármaco inalterado é baixa (< 1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total são excretados inalterados nas fezes. Não se sabe se essa quantidade representa, total ou parcialmente, o fármaco não absorvido ou a excreção biliar do conjugado com glicuronidato, que pode se decompor e liberar a substância original na luz intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados por éter de glicuronídeo do DTG (18,9% da dose total), metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e um metabólito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

Eliminação

O dolutegravir tem uma meia-vida terminal de ~14 horas e um clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/h.

Populações especiais de pacientes

Crianças

Em um estudo pediátrico que incluiu 23 adolescentes (12 a < 18 anos) vivendo com HIV-1, previamente tratados com antirretrovirais, a farmacocinética do dolutegravir foi avaliada em dez crianças e mostrou que a administração de Dolutegravir Sódico na dose de 50 mg uma vez ao dia resultou na exposição de crianças ao dolutegravir comparável à observada em adultos tratados com 50 mg de Dolutegravir Sódico uma vez ao dia (ver Tabela 5).

Tabela 5 Parâmetros farmacocinéticos pediátricos (n=10)

^a Um indivíduo que pesava 37 kg recebeu 35 mg uma vez ao dia.

Idosos

A análise farmacocinética populacional de dolutegravir com uso de dados de adultos vivendo com HIV-1 mostrou que a idade não teve efeito clinicamente importante sobre a exposição ao dolutegravir.

Os dados farmacocinéticos relativos ao dolutegravir em indivíduos > 65 anos são limitados.

Disfunção renal

O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor de eliminação do dolutegravir. Um estudo da farmacocinética do dolutegravir foi realizado em indivíduos com disfunção renal acentuada (ClCr < 30 mL/min). Não se observaram diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com disfunção renal acentuada (ClCr < 30 mL/min) e indivíduos saudáveis equivalentes. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal. O dolutegravir não foi estudado em pacientes em diálise, embora não sejam esperadas diferenças na exposição.

Disfunção hepática

O dolutegravir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo que comparou oito indivíduos com disfunção hepática moderada (classe B de Child-Pugh) a oito controles adultos saudáveis equivalentes, a exposição do dolutegravir em dose única de 50 mg foi semelhante nos dois grupos. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve a moderada. O efeito da disfunção hepática acentuada sobre a farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.

Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de fármacos

Não há evidências de que polimorfismos comuns em enzimas metabolizadoras de fármacos alterem a farmacocinética do dolutegravir em grau clinicamente importante. Em uma metanálise utilizando amostras para análise farmacogenômica colhidas de indivíduos saudáveis em estudos clínicos, os indivíduos com genótipo UGT1A1 (n = 7), responsável por metabolismo insatisfatório do dolutegravir, tiveram um clearance de dolutegravir 32% menor e uma AUC 46% maior que indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n = 41). Os polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.

Sexo

A exposição ao dolutegravir em indivíduos saudáveis parece ser ligeiramente maior (~20%) em mulheres que em homens de acordo com os dados obtidos em um estudo de indivíduos saudáveis (homens, n = 17; mulheres, n = 24). Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticos reunidos de ensaios de fase IIb e fase III em adultos não mostraram efeito clinicamente importante do sexo na exposição ao dolutegravir.

Raça

Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticas reunidos de ensaios de fase IIb e fase III com adultos não mostraram efeito clinicamente importante da raça sobre a exposição do dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece semelhante aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais (Estados Unidos).

Coinfecção por hepatite B ou C

A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção pelo vírus da hepatite C não teve efeito clinicamente importante na exposição ao dolutegravir. Os dados sobre indivíduos com coinfecção por hepatite B são limitados.

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Comprimido branco, redondo, biconvexo, gravado com ‘SV H7S’ em um lado e ’5’ no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S: 1.0107.0351 

Farm. Resp.:
Ana Carolina Carotta Anacleto
CRF-RJ N° 11580

Fabricado por:
Glaxo Operations UK Limited.
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra

Embalado por:
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura, 3, Polígono Industrial Allenduero, 09400
Aranda de Duero (Burgos) – Espanha

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.

Ou

Ministério da saúde. Venda proíbida ao coméricio.

Uso sob prescrição médica.