Topotacx 4mg, caixa contendo 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso

O Topotacx é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade (alergia) à topotecana ou a qualquer um de seus componentes. Topotacx não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando nem naqueles que apresentaram grave depressão da medula óssea (produção diminuída de células sanguíneas) antes de iniciar o tratamento. Consulte seu médico para avaliar seu caso.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso intravenoso.

O Topotacx é um medicamento citotóxico e injetável e, por isso, deve ser administrado por um profissional habilitado, conforme recomendações descritas na bula do profissional de saúde. Seu médico saberá a melhor forma de administrar o medicamento e as dosagens mais adequadas para a sua condição.

Topotacx é normalmente infundido na veia do paciente por um período de 30 minutos.

Posologia do Topotacx

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Para casos de Carcinoma ovariano ou carcinoma de pulmão de pequenas células

A dose diária recomendada de Topotacx é de 1,5 mg/m² por 5 dias consecutivos.

Para casos de Carcinoma de colo de útero

A dose recomendada de Topotacx é de 0,75 mg/m² por três dias.

Normalmente, este padrão de tratamento é repetido a cada três semanas. O tratamento pode variar, dependendo dos resultados dos exames de sangue.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

O tratamento com Topotacx deve iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de medicamentos quimioterápicos contra câncer.

Converse atentamente com seu médico antes de usar Topotacx se

• Você tem algum problema no fígado;
• Você tem algum problema respiratório ou nos pulmões;
• Você está grávida, pretende ficar grávida ou está amamentando.

Durante o tratamento seu médico deverá solicitar exames de sangue regularmente, inclusive de contagem de plaquetas, para monitorar o efeito das doses que você toma, e ajustá-las se necessário.

Ajustes de dose podem ser necessários se a topotecana for administrada junto com outros agentes com potencial tóxico.

Consulte seu médico para obter mais informações.

Não existem ainda informações científicas suficientes sobre o uso em crianças.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Se você sentir cansaço e fraqueza persistentes, tenha cuidado para dirigir e operar máquinas.

Gravidez e lactação

A topotecana mostrou ter efeito nocivo para o embrião e o feto em estudos pré-clínicos.

Assim como ocorre com outros medicamentos quimioterápicos citotóxicos (ou seja, nocivos para as células), o Topotacx pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Você deve evitar engravidar durante a terapia com topotecana e informar ao médico imediatamente caso isso ocorra.

A topotecana também é contraindicada durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como todo medicamento, Topotacx pode provocar efeitos indesejáveis.

Os efeitos colaterais abaixo têm sido associados ao uso de Topotacx.

• Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção; anemia; neutropenia e neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos, que são um tipo de células brancas de defesa presentes no sangue); leucopenia (diminuição do número de leucócitos, que são células brancas de defesa presentes no sangue); trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, que são células responsáveis pela coagulação do sangue); perda de apetite; diarreia; náusea e vômito; dor abdominal; prisão de ventre; estomatite (inflamação do estômago); queda de cabelo; fraqueza; cansaço; pirexia (estado febril).
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção generalizada; pancitopenia (redução global do número de células sanguíneas); hipersensibilidade da pele (inclusive rash); hiperbilirrubinemia; mal-estar e indisposição.
• Reação rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): doença pulmonar intersticial.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,001% dos pacientes que utilizam este medicamento): extravasamento.
• Reação desconhecida: sangramento grave (associado à trombocitopenia).
• Frequência desconhecida (eventos a partir de relatos de casos espontâneos):
  • Dor de estômago grave, náusea, vômitos de sangue, fezes pretas ou sanguinolentas (possíveis sintomas de perfuração gastrointestinal).
  • Feridas na boca, dificuldades em engolir, dor abdominal, náusea, vômitos, diarreia, fezes sanguinolentas, que podem ser sinais e sintomas de inflamação do revestimento interno da boca, estômago e/ou intestino (inflamação de mucosa).

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Se qualquer um deles se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Topotacx é um pó liófilo para solução injetável, apresentado em frasco ampola de vidro transparente, contendo o equivalente a 4 mg de topotecana.

Uso intravenoso.

Uso adulto a partir de 18 anos de idade.

Cada frasco contém:

4,35 mg de cloridrato de topotecana (equivalente a 4 mg de topotecana).

Excipientes: Manitol e Ácido tartárico. Ácido clorídrico e hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH.

Sinais e Sintomas

Overdose (até 10 vezes a dose prescrita) tem sido relatada em pacientes tratados com topotecana intravenosa. A principal complicação da superdosagem é a diminuição da produção de células sanguíneas na medula (supressão da medula óssea). Os sinais e sintomas observados para overdose são consistentes com as reações adversas conhecidas associadas com topotecana. Além disso, foram relatadas elevação das enzimas hepáticas e mucosite após overdose.

Tratamento

Não há antídoto conhecido para a superdose de topotecana. Os cuidados com o paciente devem estar de acordo com a indicação clínica ou com as recomendações dos centros nacionais de intoxicações, quando disponíveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Certos medicamentos e alimentos interagem com Topotacx, ou seja, interferem na sua ação. Pode ser que você não deva usálos enquanto estiver em tratamento com Topotacx. São eles:

• Outros agentes citotóxicos (como paclitaxel ou etoposídeo);
• Agentes que contêm platina (como cisplatina ou carboplatina);
• Inibidores de ABCB1 e ABCG2 (como elacridar).

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico; fale inclusive dos que você usa sem receita médica. Ele vai examinar suas medicações para ter certeza de que você não usa nada que não poderia usar durante o tratamento com Topotacx. Se precisar de alguma dessas medicações e não houver substituto disponível, você deve discutir isso com seu médico.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você faz uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Carcinoma de pulmão de pequenas células

Em um estudo comparativo (SK&F 104864/090) sobre a topotecana IV e o esquema de tratamento CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina) em recidiva de carcinoma de pulmão de pequenas células que fora sensível ao tratamento de primeira linha, houve um índice de resposta numericamente superior com topotecana (22%; IC de 95%: 15; 30) em comparação com CAV (15%; IC de 95%: 8; 22). Todas as respostas radiológicas foram verificadas de maneira independente.

Definiu-se sensibilidade como intervalo de 3 meses sem tratamento. Para facilitar o recrutamento, alterou-se essa definição para intervalo de 60 dias sem tratamento. A duração mediana da resposta (14 semanas com topotecana e 15 com CAV), o tempo até a progressão (13 semanas com topotecana e 12 semanas com CAV) e o tempo de sobrevida (25 semanas com topotecana e 22 semanas com CAV) fooram similares nos dois tratamentos. Segundo a Escala de Avaliação dos Sintomas do Paciente em Câncer de Pulmão, os pacientes tratados com topotecana relataram maior alívio em relação ao CAV dos seguintes sintomas: dispneia, tosse, dor no peito, perda de apetite, interferência no sono, rouquidão, fadiga e interferência nas atividades diárias, com resultados significativos com relação à dispneia, rouquidão, fadiga e interferência nas atividades diárias.

A hemoptise foi aliviada em maior grau, embora sem significância estatística, nos pacientes tratados com CAV. O tempo até a piora dos sintomas citados a seguir foi numericamente maior (ou seja, agravamento retardado) nos pacientes tratados com topotecana do que naqueles que receberam CAV: dispneia, perda de apetite, interferência no sono, interferência nas atividades diárias, rouquidão e fadiga, com resultados significativos em relação a dispneia e perda de apetite. O tempo até o agravamento da dor no peito foi similar para topotecana IV e tratamento CAV e, com relação à hemoptise, mostrou-se numericamente maior
com CAV (data de interrupção clínica em 30 de maio de 1997).

Os dados de eficácia do estudo SK&F 104864/090 foram atualizados com base em uma segunda data de interrupção clínica, em 20 de março de 1998. Qualitativamente, os dados de eficácia permaneceram inalterados, com apenas pequenas atualizações numéricas na taxa de resposta (de 24,3% com topotecana contra 18,3% com CAV) e na sobrevida mediana (25 semanas com topotecana contra 24,77 semanas com CAV).

Carcinoma ovariano

Em um estudo comparativo (SK&F 104864/039) sobre topotecana IV (n=112) e paclitaxel IV (n=114) em recidiva de carcinoma ovariano, houve índice de resposta numericamente superior com topotecana (20,5%; IC de 95%: 13,1-28,0) em comparação a paclitaxel (14%; IC de 95%: 7,7-20,4). A diferença entre os tratamentos foi de 6,5% (IC de 95%: -3,3-16,3).

Todas as respostas radiológicas foram verificadas de maneira independente. A duração média da resposta foi de 25,9 semanas com topotecana e 21,6 com paclitaxel; o tempo mediano até a progressão, de 18,9 semanas com topotecana (IC de 95%: 12,1- 23,6) e 14,7 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 11,9-18,3); e o tempo mediano de sobrevida foi de 63,0 semanas com topotecana (IC de 95%: 46,6-71,9) e de 53 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 42,3-68,7).

Nota: Todos os dados indicam valores da análise da população com intenção de tratamento (ITT).

Carcinoma de colo do útero

Em um estudo de Fase III randomizado e comparativo, conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG 0179), a combinação de topotecana com cisplatina (n=147) foi comparada à monoterapia com cisplatina (n=146) no tratamento de carcinoma de colo do útero de estágio IV-B, recorrente ou persistente, no qual a terapia curativa com cirurgia e/ou radiação não fora considerada apropriada. Nenhuma paciente havia recebido quimioterapia primária com cisplatina nem com outro agente citotóxico. O índice de resposta geral de 24% no grupo tratado com a combinação de topotecana e cisplatina foi significativamente mais alto (p=0,0073), do que o índice de 12% atingido no grupo que recebeu monoterapia com cisplatina.

Os índices de resposta completa nos grupos tratados com a combinação de topotecana e cisplatina ou com cisplatina como monoterapia foram de 10% e 3% respectivamente. Essa observação foi associada com um período mais longo de sobrevida sem progressão de 4,6 meses (variação: 3,5 a 5,7) contra 2,9 meses [(variação: 2,6 a 3,5); p=0,026] e de sobrevida global [de 9,4 meses (variação: 7,9 a 11,9) contra 6,5 [(variação de 5,8 a 8,8); p=0,033] no grupo tratado com a combinação de topotecana e cisplatina em comparação com o que recebeu apenas cisplatina. O índice de sobrevida de 1 ano no grupo tratado com a combinação de topotecana e cisplatina foi de 40,4% (IC de 95%: 32,2-48,5) em comparação com 28% (IC de 95%: 20,6-35,4) no que recebeu apenas cisplatina. A sobrevida em 2 anos foi de 11,9% (IC de 95%: 5,5-18,3) e de 7,1% (IC de 95%: 2,0-12,2), para as duas populações de pacientes, respectivamente. O parâmetro de avaliação secundário de qualidade de vida relacionada à saúde (HrQoL) foi analisado segundo a

Avaliação Funcional do Breve Inventário da Dor no Tratamento do Câncer – Câncer de Colo do Útero, bem como a UNISCALE.

As avaliações da HrQoL foram feitas antes da randomização, antes dos ciclos 2 e 5 do tratamento e 9 meses pós-randomização. Em comparação à monoterapia com cisplatina, o aumento da toxicidade hematológica observado com a combinação de topotecana e cisplatina não reduziu de maneira significativa os resultados da HrQoL dos pacientes.

Dados de segurança integrados

Os dados de segurança são apresentados em um conjunto de dados integrados de 631 pacientes com recidiva de câncer de pulmão e 523 pacientes com recidiva de câncer ovariano que receberam 5.583 ciclos de topotecana.

Dados hematológicos

Neutropenia

Grave (contagem de neutrófilos inferior a 0,5x109/litro) durante o ciclo 1 foi observada em 55% dos pacientes, com duração maior ou igual a 7 dias em 21% deles, e de modo geral em 76% dos pacientes (39% dos ciclos). Em associação com neutropenia grave, ocorreu febre ou infecção em 11% dos pacientes durante o ciclo 1 e de modo geral em 18% deles (5% dos ciclos). O tempo médio até o aparecimento de neutropenia grave foi de 9 dias, e a mediana, de 7 dias. A neutropenia grave durou, no total, mais de 7 dias em 11% dos ciclos. Entre todos os pacientes tratados em estudos clínicos (inclusive os que apresentaram neutropenia grave e os que não tiveram neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram febre e 26% (9% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de todos os pacientes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram sepse.

Trombocitopenia

Grave (contagem de plaquetas inferior a 25x109/litro conforme definição, no v1, dos critérios CTC) em 25% dos pacientes (8% dos ciclos); moderada, definida como contagem de plaquetas entre 25,0 e 50,0x109/litro em 25% dos pacientes (15% dos ciclos). O tempo médio até o aparecimento de trombocitopenia grave foi o dia 15, e a mediana, de 5 dias.

Transfusões de plaquetas foram feitas em 4% dos ciclos. Os relatos de sequelas significativas associadas com trombocitopenia, incluindo-se casos fatais devido a sangramentos de tumor, foram pouco frequentes.
Anemia: moderada a grave (Hb menor do que 8,0 g/dL) em 37% dos pacientes (14% dos ciclos). Transfusões de glóbulos vermelhos foram feitas em 52% dos pacientes (21% dos ciclos).

Dados não hematológicos

Os efeitos não hematológicos relatados com frequência relacionaram-se ao trato gastrintestinal, tais como náusea (52%), vômito (32%) e diarreia (19%), constipação (9%) e estomatite (15%). As incidências de náusea, vômito, diarreia e estomatite graves (graus 3 ou 4) foram de 4%, 3%, 2% e 1%, respectivamente.

Também se relatou dor abdominal leve em 4% dos pacientes.

Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos pacientes durante o tratamento com topotecana. A incidência de fadiga grave foi de 3%, assim como a de astenia grave (graus 3 ou 4).

Observou-se alopecia total ou pronunciada em 30% dos pacientes e alopecia parcial em 15% deles.

Outros eventos ocorridos com pacientes e registrados como relacionados ou possivelmente relacionados ao tratamento com topotecana foram anorexia (13%), mal-estar (4%) e hiperbilirrubinemia (1%).
Foram raros os relatos de reações de hipersensibilidade, inclusive erupção cutânea, urticária, angioedema e reações anafiláticas. Em estudos clínicos, houve relatos de erupção cutânea em 4% e de prurido em 1,5% dos pacientes.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A atividade antitumoral da topotecana envolve a inibição da topoisomerase I, enzima intimamente envolvida na replicação do DNA, já que atenua a tensão da torção antes do início do movimento de replicação. A topotecana inibe a topoisomerase I, estabilizando o complexo covalente da enzima e a clivagem do filamento do DNA que é um intermediário do mecanismo catalítico. O dano celular causado pela inibição da topoisomerase I pela topotecana é a indução da proteína associada a clivagem do filamento único do DNA.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Não aplicável para injetáveis.

Distribuição

A topotecana tem grande volume de distribuição (cerca de 132 L), de cerca de 3 vezes o volume de água corporal, e meia-vida pequena, de 2 a 3 horas. A comparação entre os parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma mudança na farmacocinética após 5 dias.

A ligação da topotecana com as proteínas plasmáticas foi baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma mostrou-se homogênea.

O clearance plasmático e o volume de distribuição foram relatados como pouco mais elevados em homens do que em mulheres. Entretanto, as diferenças não se revelaram similares em magnitude às diferenças da área de superfície corporal.

Metabolismo

A via principal de inativação da topotecana é uma abertura de anel reversível dependente do pH para a forma de carboxilato inativo.

O metabolismo contribui com menos de 10% da eliminação da topotecana. Um metabólito N-desmetil que demonstrou atividade similar ou menor do que o composto original em um ensaio baseado em células foi encontrado na urina, no plasma e nas fezes. Após a administração IV, a proporção média da AUC do metabólito composto original foi inferior a 10% para topotecana total e topotecana lactona. Um O-glicuronídeo de topotecana e um N-desmetil topotecana foram identificados na urina.

In vitro, a topotecana não inibiu as enzimas dos citocromos P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A nem as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina deidrogenase ou xantina oxidase.

Eliminação

Após a administração IV de cloridrato de topotecana, as concentrações plasmáticas diminuíram biexponencialmente. A farmacocinética da topotecana IV é proporcional à dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de cada formulação de topotecana com doses diárias repetidas e não há evidências de alterações na farmacocinética com múltiplas doses.

Após a administração IV de topotecana em doses de 0,5 a 1,5 mg/m² como infusão diária de 30 minutos por 5 dias, a topotecana demonstrou alto clearance (64 litros/h), de aproximadamente 2/3 do fluxo sanguíneo no fígado.

A recuperação total de material relacionado à droga após cinco doses diárias de topotecana foi de 71% a 76% (IV) da dose administrada. Aproximadamente 51% foram eliminados como topotecana total e 2,5% como N-desmetil topotecana na urina.

A eliminação fecal da topotecana contribuiu com 18% da dose administrada, enquanto a eliminação fecal de N-desmetil topotecana foi de aproximadamente 1,5%. De modo geral, o metabólito N-desmetil contribuiu com uma média de menos de 7% (faixa: 4%-9%) do total de material relacionado à droga recuperado na urina e nas fezes. A concentração de topotecana Oglicuronídeo e topotecana N-desmetil O-glicuronídeo detectada na urina foi menor ou igual a 2% da dose.

Quando se administrou topotecana em combinação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecana nos dias 1 a 5), o clearance da topotecana diminuiu no dia 5 em comparação com o dia 1: 19,1 litros/h/m² em comparação com 21,3 litros/h/m². Em estudos populacionais, a coadministração de granisetrona, ondansetrona, morfina ou corticosteroides não pareceu ter efeito significativo sobre a farmacocinética da topotecana.

Populações especiais

Em um estudo populacional, vários fatores, inclusive idade, peso e ascite, não demonstraram efeito significativo sobre o clearance da topotecana.

Crianças

A farmacocinética da topotecana na população pediátrica foi estudada em crianças que receberam infusão contínua de 24 horas de doses entre 2 e 7,5 mg/m² ou infusão contínua de 72 horas de doses entre 0,75 e 1,95 mg/m²/dia. Nos dois estudos, o clearance foi similar ao observado em adultos que usaram os mesmos esquemas posológicos.

Insuficiência renal

O clearance plasmático da topotecana IV em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina de 40 a 60 mL/min) diminuiu para cerca de 67% em comparação com os pacientes de controle. O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e, assim, a meia-vida aumentou apenas 14%. Em pacientes com insuficiência renal moderada, o clearance plasmático da topotecana diminuiu para 34% do valor registrado em pacientes de controle. O volume de distribuição também diminuiu cerca de 25%, e isso resultou em aumento da meia-vida média de 1,9 hora para 4,9 horas.

Insuficiência hepática

O clearance plasmático da topotecana lactona após administração IV em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 e 10 mg/mL) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um grupo de pacientes de controle. A meia-vida da topotecana aumentou cerca de 30%, mas não se observou nenhuma alteração clara no volume de distribuição. O clearance plasmático da topotecana total em pacientes com insuficiência hepática aumentou apenas 10% em comparação com o grupo de pacientes de controle.

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Como o produto não contém nenhum conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após o preparo. Depois de preparado, este medicamento permanece estável se armazenado sob refrigeração em temperatura de 2ºC a 8ºC, por um período de 24 horas. Caso não seja utilizado em 24 horas, deve ser descartado.

Após preparo, manter sob refrigeração em temperatura entre 2°C e 8°C por um período de 24 horas.

Aspectos físicos / Características organolépticas

O frasco-ampola contém pó de coloração amarela. Após o preparo, a cor da solução varia entre o amarelo e o amarelo-claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.5537.0030

Farm. Resp.:
Dr. Ricardo Luiz Gonçalves Medina
CRF-SP nº 74.264.

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot nº 457, 458 - Matoda 382 210,
Dist. Ahmedabad – Índia

Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro
São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente):
0800 723 9777

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.