Bula do Trastuzumabe Entansina

Câncer de mama metastático

Trastuzumabe entansina é indicado em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano.

Transtuzumabe entansina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a trastuzumabe entansina ou a qualquer um dos excipientes contidos no medicamento.

Para evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é trastuzumabe entansina e não trastuzumabe.

A terapia com transtuzumabe entansina deve ser administrada exclusivamente sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer.

Os pacientes tratados com transtuzumabe entansina devem apresentar tumores HER2-positivo, definidos como um escore de 3+ pela imuno-histoquímica (IHQ) ou uma razão > 2,0 por hibridização in situ (ISH) em um teste validado.

A substituição de transtuzumabe entansina por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Transtuzumabe entansina precisa ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado na forma de infusão intravenosa. Não administre como injeção intravenosa direta ou em bolus.

Instruções especiais para uso e manipulação

Deve ser usada técnica asséptica adequada. Procedimentos adequados para preparação de drogas quimioterápicas devem ser empregados.

O produto reconstituído não contém conservante e se destina exclusivamente a uso único. Despreze qualquer porção não utilizada.

1. Utilizando uma seringa estéril, injete lentamente 5 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 100 mg ou 8 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 160 mg de trastuzumabe entansina. A concentração final da solução reconstituída será de, aproximadamente, 20 mg/mL.
2. Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola até que esteja completamente dissolvido. Não agite!
3. Armazene trastuzumabe entansina reconstituído em temperatura entre 2 e 8^oC. Descarte o trastuzumabe entansina não utilizado após 24 horas.

A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente na busca de material particulado e alterações de cor antes da administração. A solução reconstituída deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente. A cor da solução reconstituída deve ser incolor a marrom-clara. Não utilize o medicamento se a solução reconstituída contiver partículas visíveis ou estiver turva ou com alteração de cor.

Instruções para diluição

Determine o volume necessário de solução com base na dose de 3,6 mg de trastuzumabe entansina/kg de peso:

A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa de infusão contendo 250 mL de cloreto de sódio 0,45% ou cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%). O cloreto de sódio 0,45% pode ser usado sem um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 μm. Se for usado cloreto de sódio 0,9% para infusão, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 μm. Assim que a infusão for preparada, ela deve ser aplicada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a infusão pode ser armazenada durante até 24 horas em um refrigerador em temperatura entre 2 e 8 oC. A infusão não pode ser congelada nem agitada durante o armazenamento.

Incompatibilidades

A solução de dextrose (5%) não deve ser usada, porque provoca agregação de proteínas. Trastuzumabe entansina não deve ser misturado nem diluído com outras drogas.

Posologia

Esquema de dosagem

A dose recomendada de trastuzumabe entansina é de 3,6 mg/kg, administrada em infusão intravenosa, a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias), até a progressão da doença ou ocorrência de toxicidade inaceitável.

A dose inicial deve ser administrada na forma de infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados durante a infusão e por, pelo menos, 90 minutos depois da dose inicial para verificar o eventual aparecimento de febre, calafrios ou outras reações relacionadas à infusão. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente para verificar possível infiltração subcutânea durante a administração da droga.

Se as primeiras infusões forem bem toleradas, as doses subsequentes de transtuzumabe entansina podem ser administradas em infusões de 30 minutos e os pacientes devem ser observados durante as infusões e por, pelo menos, 30 minutos depois delas.

A velocidade de infusão de transtuzumabe entansina deve ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver sintomas relacionados à infusão. Descontinue transtuzumabe entansina  na presença de reações à infusão potencialmente fatais.

A dose máxima de transtuzumabe entansina que pode ser administrada é 3,6 mg/kg a cada 3 semanas. O medicamento não deve ser administrado em doses maiores que essa quantidade.

Dose atrasada ou perdida

Se uma dose programada for perdida, ela deve ser administrada o mais brevemente possível. Não aguarde até o próximo ciclo planejado. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. A infusão pode ser administrada na velocidade que o paciente tolerou a infusão mais recente.

Modificações de dose

O manejo de eventos adversos sintomáticos pode exigir interrupção temporária, redução de dose ou descontinuação de tratamento com transtuzumabe entansina, conforme as orientações fornecidas nas Tabelas 2-6.

A dose de transtuzumabe entansina não deve ser reescalonada depois de ter sido feita uma redução de dose.

Tabela 2. Esquema de redução da dose

Esquema de redução da dose	Nível de dose
Dose inicial	3,6 mg/kg
Primeira redução de dose	3 mg/kg
Segunda redução de dose	2,4 mg/kg
Necessidade de nova redução de dose	Descontinue o tratamento

Tabela 3. Orientações para modificação de dose por aumento das transaminases (AST/ALT)

Grau 2 (> 2,5 a < 5 x LSN)	Grau 3 (> 5 a < 20 x LSN)	Grau 4 (> 20 x LSN)
Trate com o mesmo nível de dose	Não administre Trastuzumabe Entansina até que AST/ALT se recupere para Grau < 2 e depois reduza um nível de dose	Descontinue Trastuzumabe Entansina

ALT = alanina transaminase; AST = aspartato transaminase; LSN = limite superior do normal.

Tabela 4. Orientações para modificação de dose por hiperbilirrubinemia

Grau 2 (> 1,5 a < 3 x LSN)	Grau 3 (> 3 a < 10 x LSN)	Grau 4 (> 10 x LSN)
Não administre Trastuzumabe Entansina até que a bilirrubina total se recupere para Grau < 1 e depois trate com o mesmo nível de dose	Não administre Trastuzumabe Entansina até que a bilirrubina total se recupere até Grau < 1 e depois reduza um nível de dose	Descontinue Trastuzumabe Entansina

Tabela 5. Orientações para modificação de dose por trombocitopenia

Grau 3	Grau 4
25.000 a < 50.000/mm3	< 25.000/mm3
Não administre Trastuzumabe Entansina até que o número de plaquetas se recupere para < Grau 1 (> 75.000/mm3) e depois trate com o mesmo nível de dose	Não administre Trastuzumabe Entansina até que o número de plaquetas se recupere para < Grau 1 (> 75.000/mm3) e depois reduza um nível de dose

Tabela 6. Modificações de dose por disfunção ventricular esquerda

ICC = insuficiência cardíaca congestiva; FEVE = fração de ejeção de ventrículo esquerdo.

Instruções posológicas especiais

Idosos

Não é necessário nenhum ajuste de dose de trastuzumabe etansina em pacientes com idade > 65 anos.

Crianças

A segurança e a eficácia de trastuzumabe entansina não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Insuficiência renal

Não é necessário nenhum ajuste da dose inicial de trastuzumabe entansina em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A potencial necessidade para ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave não pode ser determinada porque os dados são insuficientes.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de trastuzumabe entansina não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Estudos clínicos

A segurança de trastuzumabe etansina foi avaliada em 1.871 pacientes em estudos clínicos. A Tabela 7 resume as reações adversas à droga (RADs) que foram reportadas em associação com o uso de trastuzumabe etansina em estudos clínicos.

Nesta seção, as seguintes categorias de frequência foram usadas: muito comuns (>1/10), comuns (> 1/100 a < 1/10), incomuns (> 1/1.000 a < 1/100).

Tabela 7. Resumo de RADs que ocorreram em pacientes tratados com Trastuzumabe Entansina

Alterações laboratoriais

A tabela a seguir mostra alterações laboratoriais observadas em pacientes tratados com trastuzumabe entansina no estudo clínico TDM4370g/BO21977.

Tabela 8. Alterações laboratoriais de pacientes no estudo TDM4370g/BO21977

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram conduzidos estudos formais em humanos sobre interação medicamentosa com trastuzumabe entansina. Estudos sobre metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente do trastuzumabe entansina, é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5. DM1 não induz nem inibe o metabolismo mediado por P450 in vitro. Deve-se tomar cuidado quando trastuzumabe entansina é coadministrado com inibidores potentes de CYP3A.

Recomenda-se sempre consultar a bula dos medicamentos utilizados concomitantemente pelo paciente, devido às potenciais interações medicamentosas.

 

 

Gerais

Pacientes tratados com trastuzumabe entansina precisam ter tumores confirmados como HER2-positivos de acordo com avaliação da superexpressão da proteína HER2 ou amplificação de gene.

Toxicidade pulmonar

Casos de pneumopatia intersticial (PPI), incluindo pneumonite, alguns levando à síndrome do desconforto respiratório agudo ou evolução fatal, foram reportados em estudos clínicos com trastuzumabe entansina. Sinais e sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga e infiltrados pulmonares.

Recomenda-se que o tratamento com trastuzumabe entansina seja definitivamente descontinuado em pacientes com diagnóstico de PPI ou pneumonite.

Pacientes com dispneia ao repouso causada por complicações de doença maligna avançada e comorbidades podem apresentar risco maior de eventos pulmonares.

Hepatotoxicidade

Hepatotoxicidade, predominantemente na forma de aumentos assintomáticos das concentrações de transaminases séricas (elevações de transaminases Graus 1-4), foi observada durante tratamento com trastuzumabe entansina em estudos clínicos. As elevações de transaminases foram geralmente transitórias, com um pico de elevação no Dia 8 após o tratamento e subsequente recuperação ao Grau 1 ou menor antes do próximo ciclo. Observou-se também efeito cumulativo de trastuzumabe entansina sobre as transaminases. Na maioria dos casos, pacientes com níveis elevados de transaminases apresentaram melhora para Grau 1 ou normal dentro de 30 dias, a partir da última dose de trastuzumabe entansina. Distúrbios hepatobiliares graves, incluindo alguns com desfecho fatal causados por lesões no fígado induzidas por medicamentos e hiperplasia nodular regenerativa (HNR) do fígado, foram observados, em estudos clínicos, em pacientes tratados com trastuzumabe entansina. Casos observados podem ter sido confundidos por comorbidades e/ou administração concomitante de medicamentos com conhecido potencial de hepatotoxicidade.

A função hepática deve ser monitorada antes da introdução do tratamento e a cada dose de trastuzumabe entansina.

Trastuzumabe entansina não foi estudado em pacientes com transaminases séricas > 2,5 x LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN antes da introdução do tratamento. O tratamento com trastuzumabe entansina em pacientes com transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN deve ser definitivamente descontinuado.

Foram identificados casos de HNR do fígado a partir de biópsias hepáticas em pacientes tratados com trastuzumabe entansina. HNR é uma condição hepática rara, caracterizada por transformação benigna disseminada de parênquima hepático em pequenos nódulos regenerativos, que pode levar à hipertensão portal não cirrótica. O diagnóstico de HNR pode ser confirmado apenas por histopatologia. HNR deve ser considerada em todos os pacientes com sintomas clínicos de hipertensão portal e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas com transaminases normais e sem outras manifestações de cirrose. Com um diagnóstico de HNR, trastuzumabe entansina precisa ser descontinuado definitivamente.

Disfunção ventricular esquerda

Pacientes tratados com trastuzumabe entansina apresentam risco aumentado para desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda. Fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% foi observada em pacientes tratados com trastuzumabe e, portanto, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática é um potencial risco. Testes padrão de função cardíaca [ecocardiograma ou angiografia radioisotópica e cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA)] devem ser realizados antes do início e em intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses) durante o tratamento com trastuzumabe entansina. O tratamento com trastuzumabe entansina não foi estudado em pacientes com FEVE < 50% antes do início do tratamento.

Reações relacionadas à infusão

O tratamento com trastuzumabe entansina não foi estudado em pacientes que tinham descontinuado definitivamente trastuzumabe por causa de reações relacionadas à infusão (RRI); o tratamento com trastuzumabe entansina não é recomendado a esses pacientes.

Reações relacionadas à infusão, caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas – rubor, calafrios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncoespasmo e taquicardia – foram reportadas em estudos clínicos de trastuzumabe entansina. Em geral, esses sintomas não foram graves. Na maioria dos pacientes, essas reações foram resolvidas durante várias horas ou um dia depois de encerrada a infusão. O tratamento com trastuzumabe entansina deve ser interrompido em pacientes com RRI graves. O tratamento com trastuzumabe entansina deve ser definitivamente descontinuado em caso de reação relacionada à infusão potencialmente fatal.

Reações de hipersensibilidade

Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para verificar o aparecimento de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira infusão. Hipersensibilidade, incluindo reações tipo anafilactoides graves, foi observada em estudos clínicos durante tratamento com trastuzumabe entansina. As medicações para tratar essas reações, bem como equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato.

Hemorragia

Casos de eventos de hemorragia com desfecho fatal têm sido observados. Casos graves de eventos hemorrágicos, incluindo hemorragia do sistema nervoso central, têm sido relatados em estudos clínicos com trastuzumabe entansina; esses eventos foram independentes da etnia. Em alguns dos casos observados, os pacientes também estavam recebendo terapia anticoagulação.

Trombocitopenia

Trombocitopenia, ou número reduzido de plaquetas, foi reportada em pacientes em estudos clínicos com Trastuzumabe Entansina. A maioria desses pacientes apresentou eventos Grau 1 ou 2 (> 50.000/mm³), sendo que o ponto mais baixo ocorre em torno do Dia 8 e, geralmente, regridem para grau 0 ou 1 (> 75.000/mm³), por ocasião da dose seguinte programada. Em estudos clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foram maiores em pacientes asiáticos.

Pacientes com trombocitopenia (< 100.000/mm³) e pacientes recebendo tratamento anticoagulante devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento com trastazumabe entansina. Recomenda-se que o número de plaquetas seja monitorado antes de cada aplicação de trastuzumabe entansina. Trastuzumabe entansina não foi estudado em pacientes com número de plaquetas < 100.000/mm³ antes do início do tratamento. No caso de número de plaquetas diminuído para Grau 3 ou maior (< 50.000/mm³), não administre trastuzumabe entansina até que o número de plaquetas se recupere para Grau 1 (> 75.000/mm³).

Neurotoxicidade

Neuropatia periférica, principalmente Grau 1 e predominantemente sensorial, foi reportada em estudos clínicos com trastuzumabe entansina. O tratamento com trastuzumabe entansina deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que apresentarem neuropatia periférica Graus 3 ou 4 até que os sintomas sejam resolvidos ou regridam para < Grau 2. Os pacientes devem ser monitorados clinicamente de forma contínua para sinais/sintomas de neurotoxicidade.

Extravasamento

Em estudos clínicos com trastuzumabe estansina, foram observadas reações secundárias a extravasamento. Essas reações foram geralmente leves e constituídas de eritema, sensibilidade, irritação cutânea, dor ou edema no local de infusão. Essas reações foram observadas mais frequentemente dentro de 24 horas de infusão. O tratamento específico para extravasamento de trastuzumabe entansina não é conhecido até o momento. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente, verificando-se possível infiltração subcutânea durante a administração da droga.

Capacidade para dirigir veículos e operar máquinas

Estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas não foram realizados.

Uso em populações especiais

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não existem estudos clínicos com trastuzumabe entansina em gestantes. Nenhum estudo reprodutivo e de toxicologia para desenvolvimento foi conduzido com trastuzumabe entansina.

Trastuzumabe, um componente de trastuzumabe entansina, pode provocar dano ou óbito fetal quando administrado à gestante. No contexto pós-comercialização, casos de oligoidrâmnio, alguns associados com hipoplasia pulmonar fatal, foram reportados em gestantes recebendo trastuzumabe. Estudos em animais de laboratório com maitansina, uma entidade química estreitamente relacionada à mesma classe maitansinoide de DM1, sugerem que se pode esperar que DM1, o componente citotóxico de trastuzumabe entansina, inibidor de microtúbulos, seja teratogênico e potencialmente embriotóxico.

A administração de trastuzumabe entansina a gestantes não é recomendada. Mulheres que engravidarem precisam entrar em contato com seu médico e devem ser orientadas sobre a possibilidade de dano fetal. Se uma gestante for tratada com trastuzumabe entansina, recomenda-se monitoramento e cuidados por uma equipe multidisciplinar.

As pacientes com possibilidade de engravidar devem ser orientadas sobre o uso efetivo de contracepção durante tratamento com trastuzumabe entansina e por, pelo menos, sete meses depois da conclusão do tratamento.

Não se sabe se trastuzumabe entansina é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano e como existe potencial para reações adversas graves por trastuzumabe entansina em lactentes em aleitamento materno, as mulheres precisam descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com trastuzumabe entansina. As mulheres podem iniciar o aleitamento sete meses depois de concluído o tratamento.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de trastuzumabe entansina não foram estabelecidas em crianças abaixo dos 18 anos de idade.

Uso em idosos

Existem dados insuficientes para estabelecer a segurança e a eficácia de trastuzumabe entansina em pacientes com 75 anos de idade ou mais.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de trastuzumabe entansina em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Até o momento, não há informações de que trastuzumabe entansina possa causar doping.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado e o número do lote devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Resultados de eficácia

Câncer de mama metastático

Um estudo clínico fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, aberto (TDM4370g/BO21977) foi conduzido com pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável que receberam terapia prévia à base de taxano e trastuzumabe, incluindo pacientes que receberam terapia prévia com trastuzumabe e um taxano como adjuvantes e que apresentaram recidiva dentro de seis meses após completarem a terapia adjuvante. Antes da inclusão, era necessário que amostras de tumor de mama fossem confirmadas como doença HER2-positivo, definida pelo escore de 3+ por IHQ (imuno-histoquímica) ou amplificação genética por ISH (hibridização in situ). Características basais dos pacientes e do tumor foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Trastuzumabe entansina, a idade mediana foi de 53 anos, a maioria dos pacientes era mulheres (99,8%), a maioria era branca (72%) e 57% apresentavam doença positiva para receptor de estrógeno e/ou progesterona. O estudo comparou a segurança e a eficácia de Trastuzumabe entansina com a de lapatinibe mais capecitabina. No total, 991 pacientes foram randomizados para Trastuzumabe entansina ou lapatinibe mais capecitabina como vemos a seguir:

• Braço Trastuzumabe entansina: 3,6 mg/kg via intravenosa (IV), em 30 a 90 minutos no Dia 1, de um ciclo de 21 dias,
• Braço controle (lapatinibe mais capecitabina): lapatinibe 1250 mg/dia via oral, uma vez por dia, de um ciclo de 21 dias, mais capecitabina 1000 mg/m² via oral, duas vezes por dia, nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias.

Os desfechos coprimários de eficácia do estudo foram sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por um comitê de revisão independente (CRI) e sobrevida global (SG) e porcentagens de sobrevida de referência (1 ano e 2 anos).

O tempo até progressão dos sintomas, definido por uma redução de 5 pontos no escore derivado do índice de evolução dos estudos – subescala mama (TOI-B) do questionário de Avaliação Funcional de Terapia de Câncer de Mama – Qualidade de Vida (FACT-B QoL) também foi avaliado durante o estudo clínico. Uma alteração de 5 pontos em TOI-B é considerada clinicamente significativa.

Tabela 1. Resumo de eficácia do estudo TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

	Lapatinibe + capecitabina N = 496	Trastuzumabe entansina N = 495
Desfechos primários
SLP avaliada pelo CRI
Número (%) de pacientes com evento	304 (61,3%)	265 (53,5%)
Duração mediana de SLP (meses)	6,4	9,6
Hazard ratio (estratificado*)	0,650
IC 95% para hazard ratio	(0,549, 0,771)
Valor de p (teste log-rank, estratificado*)	< 0,0001
Sobrevida global (SG)**
Número (%) de pacientes que foram a óbito	182 (36,7%)	149 (30,1%)
Duração mediana de sobrevida (meses)	25,1	30,9
Hazard ratio (estratificado*)	0,682
IC 95% para hazard ratio	(0,548, 0,849)
Valor de p (teste log-rank*)	0,0006
Taxa de sobrevida em 1 ano (IC 95%)	78,4% (74,62, 82,26)	85,2% (81,99, 88,49)
Taxa de sobrevida em 2 anos (IC 95%)	51,8% (45,92, 57,73)	64,7% (59,31, 70,19)
Desfechos-chave secundários
SLP avaliada pelo investigador
Número (%) de pacientes com evento	335 (67,5%)	287 (58,0%)
Duração mediana de SLP (meses)	5,8	9,4
HR (IC 95%)	0,658 (0,560, 0,774)
Valor de p (teste log-rank*)	< 0,0001
Taxa de resposta objetiva
Pacientes com doença mensurável	389	397
Número de pacientes com TRO (%)	120 (30,8%)	173 (43,6%)
Diff, (IC 95%)	12,7% (6,0%, 19,4%)
Valor de p (teste qui-quadrado Mantel-Haenszel*)	0,0002
Duração da resposta objetiva (meses)
Número de pacientes com TRO	120	173
IC 95% da mediana	6,5 (5,45, 7,16)	12,6 (8,38, 20,76)
Tempo até a progressão do sintoma
Número de pacientes passíveis de avaliação	445	450
Número (%) de pacientes com evento	257 (57,8%)	246 (54,7%)
Tempo mediano até o evento (meses)	4,6	7,1
HR, IC 95%	0,796 (0,667, 0,951)
Valor de p (teste log-rank*)	0,0121

SLP = sobrevida livre de progressão; TRO = taxa de resposta objetiva.
*Estratificado por região do mundo (Estados Unidos, Europa Ocidental, outra), número de esquemas quimioterápicos prévios para doença localmente avançada ou metastática (0-1 vs. > 1) e doença visceral vs. não visceral.
**A primeira análise interina de sobrevida global (SG) foi realizada durante a análise primária de SLP. Efeito terapêutico foi observado, mas o limite de eficácia pré-especificado ainda não havia sido ultrapassado. A segunda análise interina para SG foi conduzida quando 331 eventos de SG foram observados. Os resultados são apresentados nessa tabela.

O benefício do tratamento observado no subgrupo de pacientes que não haviam recebido, anteriormente, nenhuma terapia antineoplásica sistêmica no contexto metastático (n = 118), com hazard ratio para SLP de 0,51 (IC 95%: 0,30, 0,85) e para SG 0,61 (IC 95%: 0,32, 1,16). A mediana de SLP foi de 10,8 meses e de SG ainda não foi atingida para o grupo Trastuzumabe entansina, quando comparadas com os 5,7 e 27,9 meses, respectivamente, para o grupo lapatinibe e capecitabina.

Um estudo randomizado, multicêntrico, aberto, fase II (TDM4450g/BO21976) avaliou os efeitos de Trastuzumabe entansina versus trastuzumabe mais docetaxel em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático que não receberam quimioterapia prévia para doença metastática. Os pacientes foram randomizados para receber Trastuzumabe entansina 3,6 mg/kg IV a cada 3 semanas (n = 67) ou trastuzumabe 8 mg/kg IV em dose de ataque seguida por 6 mg/kg IV a cada 3 semanas mais docetaxel 75-100 mg/m² IV a cada 3 semanas (n = 70).

O desfecho primário foi SLP avaliada pelo investigador. A SLP mediana foi de 9,2 meses no braço trastuzumabe mais docetaxel e 14,2 meses no braço Trastuzumabe entansina (hazard ratio, 0,59; p = 0,035), com acompanhamento mediano de, aproximadamente, 14 meses nos dois braços. A TRO (taxa de resposta objetiva) foi de 58,0%, com trastuzumabe mais docetaxel e 64,2% com Trastuzumabe entansina. A duração mediana de resposta no braço controle foi de 9,5 meses e ainda não foi atingida com trastuzumaabe entansina.

A queda dos escores FACT-B TOI foi menor no braço com Trastuzumabe entansina em comparação com o braço controle (tempo mediano até a progressão dos sintomas foi de 7,5 meses no braço com Trastuzumabe entansina e 3,5 meses no braço controle; hazard ratio, 0,58; p = 0,022).

Um estudo fase II, aberto, de braço único (TDM4374g) avaliou os efeitos de Trastuzumabe entansina em pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado não ressecável ou metastático. Todos os pacientes foram previamente tratados com terapias específicas para HER2 (trastuzumabe ou lapatinibe) e quimioterapia (antraciclina, taxano ou capecitabina) no contexto neoadjuvante, adjuvante, localmente avançado ou metastático. O número mediano de agentes antineoplásicos que os pacientes tinham recebido em qualquer contexto foi de 8,5 (intervalo de 5 a 19) e no contexto metastático foi de 7,0 (intervalo de 3 a 17), incluindo todos os agentes destinados ao tratamento do câncer de mama.

Os pacientes (n = 110) receberam 3,6 mg/kg de Trastuzumabe entansina via intravenosa a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

As análises-chave de eficácia foram TRO baseada na revisão radiológica independente e duração de resposta objetiva. A TRO foi de 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), n = 36 respondedores, de acordo com revisão do CRI e do investigador. A duração mediana de resposta de acordo com o CRI ainda não foi atingida (IC 95%, 4,6 meses até não estimável).

Imunogenicidade

Assim como em todas as proteínas para fins terapêuticos, existe o potencial para uma resposta imune ao Trastuzumabe entansina. Dos 836 pacientes de seis estudos clínicos testados em diversos momentos para a resposta de anticorpos antiterapêuticos (ATAs) para Trastuzumabe entansina, 44 pacientes (5,3%) apresentaram teste positivo para anticorpos anti-Trastuzumabe entansina em um ou mais momentos após a infusão, sendo que 28 desses tiveram amostras de referência negativas. A significância clínica de anticorpos contra o Trastuzumabe entansina é ainda desconhecida.

Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo a sensibilidade, especificidade e metodologia dos ensaios, o manuseio das amostras, o tempo de coleta das amostras, o uso concomitante de medicamentos e a doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Trastuzumabe entansina com a de anticorpos contra outros produtos pode ser equivocada.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Trastuzumabe entansina, é um conjugado de anticorpo-medicamento que tem HER2 como alvo e contém a IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumabe, ligada de forma covalente com a droga inibitória de microtúbulo DM1 (um derivado de maitansina) por meio do ligante tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Entansina diz respeito ao complexo MCC-DM1. Em média, 3,5 moléculas de DM1 são conjugadas a cada molécula de trastuzumabe.

A conjugação de DM1 a trastuzumabe confere seletividade do agente citotóxico para células tumorais que superexpressam HER2, aumentando assim a veiculação intracelular de DM1 diretamente às células malignas. Com a ligação ao HER2, Trastuzumabe entansina sofre internalização mediada por receptor e subsequente degradação lisossomal, resultando na liberação de catabólitos citotóxicos contendo DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).

Trastuzumabe entansina tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e DM1.

• Trastuzumabe entansina, como o trastuzumabe, liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular HER2 (DEC), bem como a receptores Fcγ e complemento C1q. Além disso, Trastuzumabe entansina, como trastuzumabe, inibe a dispersão do DEC de HER2, inibe a sinalização por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e faz a mediação de citotoxicidade celular por meio de anticorpos (ADCC) em células de câncer de mama humano que superexpressam HER2.
• DM1, o componente citotóxico de Trastuzumabe entansina, liga-se à tubulina. Pela inibição da polimerização da tubulina, tanto DM1 quanto Trastuzumabe entansina fazem com que as células parem na fase G2/M do ciclo celular, finalmente levando à apoptose da célula. Os resultados de ensaios de citotoxicidade in vitro mostram que DM1 é de 20 a 200 vezes mais potente que os taxanos e alcaloides da vinca.
• O ligante MCC é projetado para limitar a liberação sistêmica e aumentar e direcionar a veiculação de DM1, como demonstrado pela detecção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Trastuzumabe entansina é administrado por via intravenosa. Não foram feitos estudos com outras vias de administração.

Distribuição

Trastuzumabe entansina, quando administrado por via intravenosa a cada 3 semanas, apresentou farmacocinética linear entre doses, variando de 2,4 a 4,8 mg/kg. Pacientes que receberam doses menores ou iguais a 1,2 mg/kg apresentaram uma depuração plasmática mais rápida.

Pacientes no estudo TDM4370g/BO21977 que receberam 3,6 mg/kg do medicamento via intravenosa a cada 3 semanas apresentaram concentração sérica máxima (Cmáx) de Trastuzumabe entansina de 83,4 (+ 16,5) μg/mL. Com base em análise de farmacocinética populacional, depois da administração intravenosa, o volume central de distribuição de Trastuzumabe entansina foi de 3,13 L e se aproximou do volume plasmático.

Metabolismo

Espera-se que Trastuzumabe entansina sofra catabolismo por meio de proteólise em lisossomos celulares, sem nenhum envolvimento significativo de isoenzimas do citocromo P450. Catabólitos, incluindo Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e DM1, são detectados em baixos níveis em plasma humano. No Estudo TDM4370g/BO21977, a média dos níveis máximos de DM1 no Ciclo 1, depois da administração de Trastuzumabe entansina, foi constantemente baixa e foi em média 4,61 + 1,61 ng/mL.

Estudos de metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente de Trastuzumabe entansina, seja metabolizado principalmente por CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5.

Eliminação

Com base na análise farmacocinética (PK) populacional, depois da administração intravenosa de Trastuzumabe entansina em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, a eliminação de Trastuzumabe entansina foi de 0,68 L/dia e a meia-vida de eliminação (t1/2) foi de, aproximadamente, 4 dias. Nenhum acúmulo de Trastuzumabe entansina foi observado depois de administração repetida de infusão intravenosa a cada 3 semanas.

Com base em análise de PK populacional (n = 671), peso corpóreo, albumina, soma de maior diâmetro de lesões-alvo por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), domínio extracelular de dispersão HER2 (DEC), concentrações basais de trastuzumabe e AST foram identificados como covariáveis estatisticamente significativas para parâmetros farmacocinéticos de Trastuzumabe entansina. No entanto, a magnitude do efeito dessas covariáveis sobre exposição a Trastuzumabe entansina sugere que, com exceção do peso corpóreo, é improvável que essas covariáveis tenham algum efeito clinicamente significativo sobre a exposição a Trastuzumabe entansina. Portanto, o peso corpóreo, baseado na dose de 3,6 mg/kg a cada 3 semanas sem a correção para as outras covariáveis, é considerado apropriado. Em estudos não clínicos, catabólitos de Trastuzumabe entansina, incluindo DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC- DM1, são principalmente excretados na bile com eliminação mínima na urina.

Farmacocinética em populações especiais

A análise farmacocinética populacional de Trastuzumabe entansina mostrou que a etnia não parece influenciar a farmacocinética de Trastuzumabe entansina. Como a maioria dos pacientes nos estudos clínicos de Trastuzumabe entansina era mulheres, o efeito do sexo sobre a farmacocinética de Trastuzumabe entansina não foi avaliado formalmente.

Uso em idosos

A análise farmacocinética populacional de Trastuzumabe entansina mostrou que a idade não afetou a farmacocinética do medicamento. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de Trastuzumabe entansina entre pacientes < 65 anos (n = 577), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 78) e pacientes > 75 anos (n = 16).

Insuficiência renal

A análise farmacocinética populacional de Trastuzumabe entansina mostrou que a depuração plasmática de creatinina não afeta a farmacocinética de Trastuzumabe entansina. A farmacocinética de Trastuzumabe entansina em pacientes com insuficiência renal leve [depuração plasmática de creatinina (CLcr) 60 – 89 mL/min, n = 254] ou moderada (CLcr 30 a 59 mL/min, n = 53) foi similar à de pacientes com função renal normal (CLcr > 90 mL/min, n = 361). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) são limitados (n = 1); portanto, nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo farmacocinético formal foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

O Trastuzumabe entansina não foi testado para carcinogenicidade.

Mutagenicidade

Não se observou nenhuma evidência de atividade mutagênica em um ensaio de mutação bacteriana reversa in vitro de DM1. Em um ensaio de micronúcleo in vivo de Trastuzumabe entansina em macacos cynomolgus, não foi observada nenhuma evidência de dano cromossômico em células de medula óssea. No entanto, em ensaio de micronúcleo em medula óssea de rato, DM1 foi positivo para formação de micronúcleos depois de uma dose única baixa na faixa de concentração de DM1 medida em seres humanos que recebiam Trastuzumabe entansina, confirmando que Trastuzumabe entansina é um aneugênio e/ou clastogênio.

Comprometimento da fertilidade

Estudos dedicados a fertilidade não foram conduzidos com Trastuzumabe entansina. No entanto, com base nos resultados de estudos de toxicidade geral em animais, podem ser esperados efeitos adversos sobre a fertilidade.

Teratogenicidade

Estudos dedicados ao desenvolvimento embriofetal não foram conduzidos com Trastuzumabe entansina em animais. Toxicidade de trastuzumabe para o desenvolvimento foi identificada no contexto clínico, embora não fosse prevista no programa não clínico. Além disso, a toxicidade de maitansina para o desenvolvimento foi identificada em estudos não clínicos, o que sugere que DM1, o componente maitansinoide citotóxico de Trastuzumabe entansina, inibidor de microtúbulos, será também teratogênico e potencialmente embriotóxico.