Bula do Trisenox

Solução para diluição para infusão 2mg/mL

Trisenox^® (trióxido de arsênio) é indicado para indução da remissão e consolidação em pacientes adultos com:

• Leucemia Promielocítica Aguda (câncer do sangue e medula óssea) de risco baixo a intermediário recentemente diagnosticada em combinação com ácido all-trans-retinoico.
• Leucemia Promielocítica Aguda (câncer do sangue e medula óssea) refratária/recaída após tratamento com o medicamento ácido all-trans-retinoico e quimioterapia com antraciclina.

A taxa de resposta de outros subtipos de leucemia mieloide aguda ao trióxido de arsênio não foi examinada.

Solução para diluição para infusão 1mg/mL

Trisenox^® (trióxido de arsênio) é indicado para o tratamento de leucemia promielocítica aguda (câncer do sangue e medula óssea) refratária/recaída após tratamento com o medicamento tretinoína e quimioterapia com antraciclina.

O mecanismo de ação do Trisenox^® (trióxido de arsênio) ainda não foi completamente estabelecido. Estudos demonstraram que Trisenox^® provoca alterações de estrutura, quebra do DNA e de outras proteínas das células do nosso organismo.

Você não deve usar Trisenox^® (trióxido de arsênio) se tiver alergia ao trióxido de arsênio ou a qualquer componente da formulação.

Trisenox^® (trióxido de arsênio) deve ser administrado por via intravenosa em uma infusão durante 1-2 horas. O tempo de infusão pode ser estendido para até 4 horas se reações vasomotoras (rubor -vermelhidão e tonturas) forem observadas.

Você deverá ser hospitalizado no início do tratamento devido aos sintomas da própria doença e para assegurar um acompanhamento adequado.

Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL: O trióxido de arsênio deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de leucemias agudas. A mesma dose é recomendada para adultos e idosos.

Trisenox^® deve ser diluído com 100 a 250 mL de solução glicosada a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, injetáveis. A diluição deverá ser feita utilizando técnica higiênica apropriada, imediatamente após retirar o produto da ampola/frasco-ampola.

Qualquer produto não utilizado, qualquer material que entre em contato com Trisenox^® e seus resíduos devem ser eliminados em descarte hospitalar específico para material oncológico, de acordo com as exigências locais.

Por não conter qualquer tipo de conservante, o ampola/frasco-ampola de Trisenox^® deve ser utilizado e posteriormente desprezado. Não guarde qualquer porção não utilizada para utilização posterior.

Posologia do Trisenox

Solução para diluição para infusão 2 mg/mL

Leucemia promielocítica aguda (LPA) de risco baixo ou intermediário recém-diagnosticada

Regime para o tratamento de indução

Trisenox^® deve ser administrado por via intravenosa numa dose fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até a remissão da medula óssea.

A dose total da indução não deve ultrapassar 60 doses.

Regime de consolidação

Trisenox^® deve ser administrado intravenosamente a uma dose de 0,15 mg/kg/dia, 5 dias por semana. O Tratamento deve ser continuado por 4 semanas, num total de 4 ciclos (4 semanas de intervalo entre cada ciclo) em combinação com ácido all-trans-retinóico.

Leucemia promielocítica aguda recidiva/refratária (LPA)

Regime para o tratamento de indução

O trióxido de arsênio deve ser administrado por via intravenosa em uma dose fixa de 0,15 mg/kg/dia dada diariamente até a remissão da medula óssea ser alcançada (menos de 5% de blastos presentes na medula óssea celular sem evidência de células leucêmicas). A dose total de indução não deve exceder 60 doses.

Regime de consolidação

O tratamento de consolidação deve começar 3 a 4 semanas após a conclusão da terapia de indução. O trióxido de arsênio deve ser administrado por via intravenosa na dose de 0,15 mg/kg/dia para 25 doses administradas 5 dias por semana, seguido por 2 dias de interrupção, repetido por 5 semanas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução para diluição para infusão 1 mg/mL

Regime para o tratamento de indução

Trisenox^® deve ser administrado por via intravenosa numa dose fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até a remissão da medula óssea.

A dose total da indução não deve ultrapassar 60 doses.

Regime de consolidação

Deve ser iniciado 3 a 6 semanas após o término do tratamento de indução. Trisenox^® deve ser administrado, diariamente, por via intravenosa, na dose de 0,15 mg/kg/dia, num total de 25 doses, administradas 5 dias por semana, seguidos por 2 dias de interrupção, no período de 5 semanas. Trisenox^® não deve ser misturado ou administrado em conjunto com outros medicamentos na mesma via intravenosa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição para infusão 2 mg/mL e 1 mg/mL 

Trisenox^® (trióxido de arsênio) deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças neoplásicas (câncer).

Pacientes instáveis, com Leucemia Promielocítica Aguda (LPA), são pacientes especialmente de risco e necessitam de monitorização através dos exames de sangue de eletrólitos, glicemia (açúcar no sangue), testes hematológicos (do sangue), hepáticos (do fígado), renais (dos rins) e de coagulação sanguínea com maior frequência.

Síndrome de ativação dos leucócitos (síndrome de diferenciação da LPA)

Vinte e sete por cento dos pacientes com LPA tratados com Trisenox^® apresentam sintomas desta síndrome, como:

Febre, falta de ar, ganho de peso, infiltrado pulmonar, efusão pleural ou pericárdica (acúmulo de líquido ao redor do pulmão ou do coração) com ou sem leucocitose (aumento no número dos leucócitos no sangue). Esta síndrome pode ser fatal. O uso de medicamentos esteroides em altas doses parece atenuar os sinais e sintomas desta síndrome. Caso você apresente algum destes sinais e sintomas, procure o seu médico.

Hiperleucocitose

O tratamento com Trisenox^® tem sido associado ao desenvolvimento de hiperleucocitose (aumento exagerado no número de leucócitos no sangue).

Anomalias no Eletrocardiograma (ECG)

O trióxido de arsênio pode interferir no ritmo cardíaco levando a arritmias (alteração dos batimentos cardíacos) que podem ser fatais.

Recomendação para monitorização do ECG (eletrocardiograma) e eletrólitos

Antes de iniciar o tratamento com Trisenox^® seu médico deve pedir que você faça um eletrocardiograma (ECG) e a dosagem sérica (dosagem sanguínea) de eletrólitos (potássio, cálcio e magnésio). O ECG deve ser realizado duas vezes por semana durante a fase de indução e consolidação do tratamento com Trisenox^®, ou ainda com maior frequência, de acordo com a avaliação do seu médico.

Testes laboratoriais

Os níveis de eletrólitos e de glicemia (açúcar no sangue) do paciente, assim como os testes hematológicos (do sangue), renais (dos rins), hepáticos (do fígado) e de coagulação, devem ser realizados pelo menos duas vezes na semana e mais frequentemente naqueles pacientes clinicamente instáveis durante a fase de indução, e pelo menos semanalmente durante a fase de consolidação do tratamento.

Pacientes com disfunção renal

É necessário cuidado no uso de Trisenox^® em pacientes com disfunção renal (problemas nos rins). Em pacientes com disfunção renal grave pode ser necessária a redução da dose. Não há estudos sobre o uso de Trisenox^® em pacientes que realizam diálise.

Pacientes com disfunção hepática

Recomenda-se cautela com pacientes que apresentam problemas no fígado. A experiência em pacientes com disfunção hepática grave não é suficiente para determinar a necessidade ou não de ajuste de dose. Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada não é necessário ajuste de dose.

Uso em idosos

Há dados clínicos limitados sobre o uso de Trisenox^® nesta população, por isso é necessário cautela com estes pacientes. Pacientes idosos apresentam um risco maior de alteração da função renal. Como a excreção renal é a principal via de eliminação do arsênio.

Uso em crianças

Não foram estudadas a segurança e a eficácia em crianças com idade abaixo de 5 anos.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não é conhecido o efeito de Trisenox^® sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se você sentir qualquer desconforto, aguarde até que os sintomas desapareçam e aconselhe-se com o seu médico.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a amamentação

O arsênio é excretado (eliminado) pelo leite humano. Devido ao potencial de Trisenox^® provocar efeitos graves em bebês e crianças durante a amamentação, você não deve amamentar durante o tratamento e por duas semanas após a última dose de Trisenox^® .

Informe o seu médico caso esteja amamentando.

Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL

Fertilidade, Gravidez e Amamentação

Se você é uma mulher com potencial para engravidar, recomenda-se realizar teste de gravidez antes do início do tratamento com Trisenox^®.

Não há estudos com mulheres grávidas utilizando Trisenox^®. Se estiver grávida ou ficar grávida durante o tratamento com Trisenox^®, você deve aconselhar-se com o seu médico. Devido ao risco genotóxico (risco de dano ao DNA) dos compostos de arsênio, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Trisenox^® e por 6 meses após o término do tratamento. Os homens devem utilizar métodos contraceptivos eficazes e serem aconselhados a não procriarem enquanto estiverem recebendo Trisenox^® e por 3 meses após o término do tratamento.

Exclusivo Solução para diluição para infusão 1 mg/mL

Teste de Gravidez

Se você é uma mulher com potencial para engravidar, recomenda-se realizar teste de gravidez antes do início do tratamento com Trisenox^®.

Não há estudos com mulheres grávidas utilizando Trisenox^®. Se estiver grávida ou ficar grávida durante o tratamento com Trisenox^®, você deve aconselhar-se com o seu médico. Devido ao risco genotóxico (risco de dano ao DNA) dos compostos de arsênio, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Trisenox^® e por 6 meses após o término do tratamento. Os homens devem utilizar métodos contraceptivos eficazes e serem aconselhados a não procriarem enquanto estiverem recebendo Trisenox^® e por 3 meses após o término do tratamento.

Solução para diluição para infusão 2 mg/mL

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas os tenham.

Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se notar as seguintes reações adversas, pois podem ser sinais de uma condição grave chamada “síndrome de diferenciação”, que pode ser fatal:

• Dificuldade em respirar;
• Tosse;
• Dor no peito;
• Febre.

Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se notar um ou mais dos seguintes efeitos colaterais, pois podem ser sinais de reação alérgica:

• Dificuldade em respirar;
• Febre;
• Ganho de peso repentino;
• Retenção de água;
• Desmaio;
• Palpitações (batimentos cardíacos fortes que você pode sentir no peito).

Durante o tratamento com Trisenox^®, você pode ter algumas das seguintes reações:

• Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
  • Fadiga (cansaço), dor, febre, dor de cabeça;
  • Náuseas, vômitos, diarreia;
  • Tontura, dor muscular, dormência ou formigamento;
  • Erupção na pele ou coceira, aumento do açúcar no sangue, edema (inchaço devido ao excesso de líquido);
  • Falta de ar, batimento cardíaco acelerado, traçado cardíaco de eletrocardiograma anormal;
  • Potássio ou magnésio diminuído no sangue, testes de função hepática anormais, incluindo presença de excesso de bilirrubina ou gama-glutamiltransferase no sangue.
• Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
  • Redução na contagem das células do sangue (plaquetas, glóbulos vermelhos e/ou brancos), aumento dos glóbulos brancos;
  • Calafrios, aumento de peso;
  • Febre devido a infecção e níveis baixos de glóbulos brancos, infecção por herpes zóster;
  • Dor no peito, sangramento no pulmão, hipóxia (baixo nível de oxigênio), acúmulo de líquido ao redor do coração ou do pulmão, pressão arterial baixa, ritmo cardíaco anormal;
  • Crise, dor nas articulações ou nos ossos, inflamação dos vasos sanguíneos;
  • Aumento de sódio ou magnésio, cetonas no sangue e na urina (cetoacidose), testes de função renal anormais, insuficiência renal;
  • Dor de estômago (abdominal);
  • Vermelhidão da pele, rosto inchado, visão turva.
• Desconhecidas (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):
  • Infecção pulmonar, infecção no sangue;
  • Inflamação dos pulmões que causa dor no peito e falta de ar, insuficiência cardíaca;
  • Desidratação, confusão;
  • Doença cerebral (encefalopatia, encefalopatia de Wernicke) com várias manifestações, incluindo dificuldade de usar braços e pernas, distúrbios da fala e confusão;
  • Anemia;
  • Pancitopenia;
  • Neuropatia periférica;
  • Extrassístoles ventriculares em associação com prolongamento QT;
  • Taquicardia ventricular em associação com prolongamento QT;
  • Síndrome de diferenciação, como a síndrome do ácido retinóico, foi relatada com o uso de trióxido de arsênio para o tratamento de outras doenças malignas que não LPA;
  • Aumento da creatinina sérica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para diluição para infusão 1 mg/mL

Como todos os medicamentos, Trisenox^® (trióxido de arsênio) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Nos estudos clínicos com Trisenox^® foi observado o aparecimento de reações adversas em 37% dos pacientes. As reações mais comumente relatadas foram hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) e aumento da alanina aminotransferase (enzima do fígado). A leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue) ocorreu em 50% dos pacientes que apresentavam a Síndrome de Ativação dos Leucócitos (LPA), conforme avaliações hematológicas.

As reações adversas graves foram comuns (entre 1% e 10% dos pacientes) e esperadas nesta população, tais como:

• Síndrome de diferenciação LPA, leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue), intervalo QT prolongado (resultado de exame eletrocardiograma alterado), fibrilação auricular / agitação atrial (batimentos cardíacos irregulares), hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue) e uma variedade de reações adversas graves relacionadas com hemorragia, infecções, dor, diarreia e náuseas.

Em geral, as reações adversas que surgiram durante o tratamento reduziram com o tempo. Existe uma tendência de tolerância ao tratamento de consolidação e de manutenção, com a presença de menor toxicidade do que no tratamento de indução. Este fato deve-se provavelmente à interação entre as reações adversas verificadas com o progresso descontrolado da doença no início do tratamento, e entre o número de medicamentos concomitantes utilizados em conjunto para controlar os sintomas e a própria doença.

• Reação comum (> 1/100 e < 1/10): neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de trombócitos no sangue), hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), parestesia (sensação anormal de picadas e formigamento), dispneia (dificuldade de respirar), dor na pleura (dor no peito), artralgia (dor nas articulações), dor nos ossos, fadiga (cansaço), pirexia (febre), aumento da ALT (aumento da enzima ALT no fígado), aumento da aspartato aminotransferase, ECG QT prolongada (resultado de exame eletrocardiograma alterado, com intervalo QT prolongado).
• Reação incomum (< 1/1000 e < 1/100): neutropenia febril (diminuição de neutrófilos no sangue com presença de febre), leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue), leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue), hipermagnesemia (aumento de magnésio no sangue), hipernatremia (aumento de sódio no sangue), cetoacidose (aumento da acidez do sangue), derrame pericárdico (presença de líquido na camada que envolve o coração), taquicardia (aumento dos batimentos do coração), vasculite (inflamação da parede dos vasos sanguíneos), hipóxia (diminuição de oxigênio no sangue), derrame pleural (presença de líquido entre pulmão e tórax), hemorragia alveolar pulmonar (perda de sangue através dos alvéolos do pulmão), dor abdominal superior (dor na barriga), diarreia, eritema (vermelhidão na pele), prurido (coceira), dor nas costas, dor grave nos ossos, mialgia (dores musculares), dor nos membros (dor nos braços e pernas), dor no tórax (dor no peito), fadiga (cansaço) grave, dor no local de aplicação, biópsia anormal da medula óssea (resultado anormal em exame da medula óssea), aumento da bilirrubina (pigmento amarelo) no sangue, diminuição do magnésio no sangue.

Durante o tratamento com Trisenox^® 14 dos 52 pacientes que participaram dos estudos de LPA apresentaram pelo menos um sintoma da síndrome de diferenciação de LPA, relatando febre, dispneia (dificuldade de respirar), ganho de peso, infiltrados pulmonares (presença de material estranho no pulmão), derrames pleurais e pericárdicos (presença de líquido entre pulmão e tórax e na camada que envolve o pulmão), com ou sem leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue). Em 27 pacientes foi verificada a leucocitose durante o tratamento de indução, onde 4 deles apresentaram valores muito altos de leucócitos (acima de 100.000 μL). Um paciente que recebia um tratamento moderado com Trisenox^® faleceu de infarto cerebral (necrose do tecido do cérebro) devido à leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue), após realizar tratamento com medicamentos quimioterápicos para reverter a leucocitose. Trisenox^® pode provocar um tipo de arritmia fatal (torsade de pointes tipo arritmia ventricular). A neuropatia periférica (problemas no sistema nervoso periférico), caracterizada por parestesia (sensação anormal de picadas e formigamento)/disestesia (alterações da sensibilidade, principalmente do tato), ocorreu em dois pacientes. Em 44% dos pacientes foram verificados sintomas que podem estar associados com a neuropatia. A maioria deles de intensidade leve a moderada e que foram revertidas ao interromper o tratamento com Trisenox^®.

Experiência pós-venda

Segundo informações obtidas após a venda de Trisenox^® também podem ocorrer as seguintes reações adversas:

Anemia (diminuição do número de eritrócitos no sangue), pancitopenia (diminuição dos elementos celulares do sangue), linfopenia (diminuição do número de eritrócitos no sangue), pancitopenia (diminuição dos elementos celulares do sangue), linfopenia (diminuição de linfócitos no sangue), extrassístole e taquicardia ventricular (contrações anormais do coração e aumento dos batimentos cardíacos) associadas com o prolongamento QT, hipotensão (queda de pressão arterial), vômito, síndrome de diferenciação com problemas respiratórios, como a síndrome do ácido retinoico, durante o tratamento com Trisenox^® para outros tipos de câncer, cefaleia (dor de cabeça), neuropatia periférica (condição que afeta os nervos periféricos), encefalopatia (doença cerebral que altera o funcionamento ou a estrutura do cérebro), aumento das taxas de creatinina e gama-glutamiltransferase no sangue.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para diluição para infusão 2mg/mL 

Embalagem contendo 10 frascos-ampola de 6 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Solução para diluição para infusão 1mg/mL

Embalagem contendo 10 ampolas de 10 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada mL de Trisenox^® (trióxido de arsênio) 2mg/mL contém:

2 mg de trióxido de arsênio.

Excipientes: hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Cada mL de Trisenox^® (trióxido de arsênio) 1 mg/mL contém:

1 mg de trióxido de arsênio.

Excipientes: hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Os sintomas de superdose são:

• Convulsões, fraqueza muscular e confusão mental.

Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL: Para sintomas de superdosagem de Trisenox^® (trióxido de arsênio), interrompa imediatamente o medicamento e considere a terapia de quelação.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deverão tomar-se precauções quando Trisenox^® é coadministrado com outros medicamentos que reconhecidamente provocam um prolongamento do intervalo QT/QTc, tais como os antibióticos macrolídeos, antipsicótico tioridazina ou aqueles medicamentos conhecidos por causar hipocalemia ou hipomagnesemia. Não é conhecida a influência de Trisenox^® na eficácia de outros medicamentos antileucêmicos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Trióxido de Arsênio foi estudado em 52 pacientes com LPA, previamente tratados com uma antraciclina e um regime com tretinoína, em dois estudos não comparativos, abertos e unilaterais. O primeiro, tratava-se de um estudo clínico realizado em um único centro (n=12) e o outro, um estudo multicêntrico, que englobou 9 instituições (n=40). Os pacientes do primeiro estudo receberam uma dose média de 0,16 mg/kg/dia de Trióxido de Arsênio (intervalo compreendido entre 0,06 e 0,20 mg/kg/dia) e, no estudo multicêntrico, os pacientes receberam uma dose fixa de 0,15 mg/kg/dia.

Trióxido de Arsênio foi administrado por infusão intravenosa ao longo de 1 a 2 horas, diariamente até que a medula óssea estivesse livre de células leucêmicas, por um período máximo de 60 dias. Os pacientes que apresentaram remissão completa receberam uma terapêutica de consolidação com 25 doses adicionais de Trióxido de Arsênio, administradas ao longo de um período de 5 semanas. A terapêutica de consolidação foi iniciada 6 semanas (intervalo entre 3 e 8 semanas) após a indução no estudo realizado em um único centro e 4 semanas (intervalo entre 3 e 6 semanas) no estudo multicêntrico. A remissão completa (RC) foi definida pela ausência de células leucêmicas visíveis na medula óssea e pela recuperação periférica das plaquetas e dos leucócitos com um aspirado de medula confirmatório em 30 dias ou mais.

Os pacientes do estudo realizado em um único centro recidivaram após 1-6 regimes terapêuticos prévios e 2 pacientes recidivaram após um transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi de 33 anos (idades compreendidas entre os 9 e os 75 anos), incluindo 2 pacientes pediátricos (< 18 anos) que entraram em RC. Os pacientes no estudo multicêntrico recidivaram após 1-4 regimes terapêuticos prévios e 5 pacientes recidivaram após um transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi de 40 anos (idades compreendidas entre os 5 e 73 anos). Destes pacientes 5 eram pediátricos (< 18 anos) tendo-se observado RC em 3 pacientes. Em ambos os estudos, não foram tratadas crianças com menos de 5 anos.

No seguimento do tratamento após a consolidação, 7 pacientes do estudo realizado em um único centro e 18 pacientes do estudo multicêntrico receberam posteriormente terapia de manutenção com Trióxido de Arsênio. Três pacientes do estudo em um único centro e 15 pacientes do estudo multicêntrico foram submetidos à transplante de células tronco após terem completado o tratamento com Trióxido de Arsênio. A média de Kaplan- Meier para a duração da RC para o estudo em um único centro é de 14 meses e ainda não foi atingida para o estudo multicêntrico. No último seguimento, 6 de 12 pacientes do estudo em um único centro estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 28 meses (intervalo de 25 a 29). No estudo multicêntrico 27 dos 40 pacientes estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 16 meses (intervalo de 9 a 25).

Os resultados encontram-se resumidos na tabela abaixo:

As estimativas de Kaplan-Meier de 18 meses de sobrevivência para cada estudo são apresentadas abaixo.

A confirmação citogenética da conversão para um genótipo normal e a detecção da conversão da PML/RAR-α para o normal por Reação em Cadeia da Polimerase - Transcriptase Reversa (RT-PCR), são apresentadas na tabela abaixo. 

Observaram-se respostas em todos os grupos etários avaliados, com idades compreendidas entre 6 e 75 anos. A taxa de resposta foi semelhante em ambos os sexos. Não existe experiência do efeito de Trióxido de Arsênio sobre a variante APL contendo as translocações cromossômicas t(11;17) e t(5;17).

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Outros agentes neoplásicos.
Código ATC: L01XX27.

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação de Trióxido de Arsênio não se encontra totalmente estabelecido. O Trióxido de Arsênio provoca, in vitro, alterações morfológicas e fragmentação do DNA, características da apoptose nas células NB4 da leucemia promielocítica humana. O Trióxido de Arsênio também provoca dano ou degradação da proteína de fusão PML/RAR alfa.

Propriedades Farmacocinéticas

Quando colocada em uma solução, a forma liofilizada e inorgânica do Trióxido de Arsênio sofre hidrólise imediatamente, originando o ácido arsenioso (As III). O arsênio trivalente é a forma ativa do Trióxido de Arsênio.

Após dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) de arsênio trivalente a exposição sistêmica (AUC) parece ser linear à dose. O declínio da concentração plasmática ocorre de maneira bifásica e se caracteriza por uma fase de distribuição rápida inicial, seguida de uma fase terminal de eliminação.

Após a administração de 0,15 mg/kg em tratamento diário (n= 6) ou tratamento durante 2 vezes por semana (n= 3), foi observado um acúmulo de aproximadamente o dobro de arsênio trivalente quando comparado com a infusão simples. Comparando com os resultados de dose única, este acúmulo foi um pouco maior do que o esperado.

Distribuição

O volume de distribuição do arsênio trivalente é amplo (> 400 L), indicando uma distribuição significativa nos tecidos com insignificante ligação às proteínas. O volume de distribuição é dependente do peso, aumentando de acordo com o crescimento corporal. O arsênio total acumula-se principalmente no fígado, rins e coração, e acumula-se em menor quantidade nos pulmões, cabelos e unhas.

Metabolismo

Os metabólitos pentavalentes (MMAV e DMAV) aparecem lentamente no plasma (aproximadamente 10 a 24 horas após a primeira administração do Trióxido de Arsênio) e, devido a uma longa meia-vida, acumulam-se mais no organismo após doses múltiplas que o arsênio trivalente.Os metabólitos pentavalentes encontram-se em baixos níveis no plasma. A extensão do acúmulo destes metabólitos é dose- dependente. Este acúmulo varia de aproximadamente 1,4 a 8 vezes após doses múltiplas em comparação com a administração de dose única.

Eliminação

Aproximadamente 15% da dose administrada de Trióxido de Arsênio é eliminada pela urina como arsênio trivalente, sob a forma inalterada. Os metabólitos metilados de arsênio trivalente (MMAV e DMAV) são eliminados principalmente pela urina. A concentração plasmática do arsênio trivalente decai de maneira bifásica, com meia-vida média de eliminação terminal de 10 a 14 horas. A eliminação total de arsênio trivalente do intervalo de dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) é de 49 L/h e a eliminação renal é de 9 L/h.

De acordo com a faixa de doses investigada, a eliminação não depende da dose administrada ou do peso do indivíduo. A meia-vida média de eliminação terminal estimada para os metabólitos pentavalentes MMAV e MDAV é de, respectivamente, 32 e 70 horas.

Trisenox^® (trióxido de arsênio) deve ser armazenado em temperatura ambiente (15º a 30ºC), protegido da luz. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O tempo de conservação e condições de utilização do produto são de responsabilidade de seu médico.

Do ponto de vista microbiológico, o produto tem de ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento anteriores, são da responsabilidade do profissional e, normalmente não deverão ultrapassar 24 horas entre 2 e 8ºC, a menos que a diluição tenha sido realizada em local em condições assépticas controladas e validadas.

Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL: Depois de diluído, o produto é química e fisicamente estável durante 24 horas em temperatura ambiente (15º a 30ºC) e durante 72 horas em temperatura de refrigeração (2º a 8ºC).

Exclusivo Solução para diluição para infusão 1 mg/mL: Depois de diluído, o produto é química e fisicamente estável durante 24 horas em temperatura ambiente (15º a 30ºC) e durante 48 horas em temperatura de refrigeração (2º a 8ºC).

Características do medicamento

Solução para diluição para infusão 2 mg/mL

• A solução para diluição para infusão de Trisenox^® apresenta-se em frascos-ampola de vidro como uma solução clara e incolor, essencialmente livre de partículas.

Não utilize Trisenox^® caso detecte partículas suspensas.

Solução para diluição para infusão 1 mg/mL

• A solução para diluição para infusão de Trisenox^® apresenta-se em ampolas de vidro como uma solução concentrada, estéril, límpida, incolor, aquosa.

Não utilize Trisenox^® caso detecte partículas suspensas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler novamente.
• Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.
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MS n°: 1.5573.0037

Farm. Resp.:
Carolina Mantovani Gomes Forti
CRF-SP n°: 34.304

Importado por:
Teva Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935 - Prédio B - 1° Andar
São Paulo - SP
CNPJ n° 05.333.542/0001-08

Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL:
Fabricado e embalado por:
Baxter Oncology GmbH.
Halle - Alemanha

Exclusivo Solução para diluição para infusão 1 mg/mL:
Fabricado por:
Corden Pharma Latina S.P.A.
Sermoneta – Itália
Embalado por:
Almac Pharma Services Limited.
Craigavon - Reino Unido

SAC
0800-777-8382

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.