A taxa de resposta de outros subtipos de leucemia mieloide aguda ao trióxido de arsênio não foi examinada.
Trisenox® (trióxido de arsênio) é indicado para o tratamento de leucemia promielocítica aguda (câncer do sangue e medula óssea) refratária/recaída após tratamento com o medicamento tretinoína e quimioterapia com antraciclina.
O mecanismo de ação do Trisenox® (trióxido de arsênio) ainda não foi completamente estabelecido. Estudos demonstraram que Trisenox® provoca alterações de estrutura, quebra do DNA e de outras proteínas das células do nosso organismo.
Você não deve usar Trisenox® (trióxido de arsênio) se tiver alergia ao trióxido de arsênio ou a qualquer componente da formulação.
Trisenox® (trióxido de arsênio) deve ser administrado por via intravenosa em uma infusão durante 1-2 horas. O tempo de infusão pode ser estendido para até 4 horas se reações vasomotoras (rubor -vermelhidão e tonturas) forem observadas.
Você deverá ser hospitalizado no início do tratamento devido aos sintomas da própria doença e para assegurar um acompanhamento adequado.
Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL: O trióxido de arsênio deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de leucemias agudas. A mesma dose é recomendada para adultos e idosos.
Trisenox® deve ser diluído com 100 a 250 mL de solução glicosada a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, injetáveis. A diluição deverá ser feita utilizando técnica higiênica apropriada, imediatamente após retirar o produto da ampola/frasco-ampola.
Qualquer produto não utilizado, qualquer material que entre em contato com Trisenox® e seus resíduos devem ser eliminados em descarte hospitalar específico para material oncológico, de acordo com as exigências locais.
Por não conter qualquer tipo de conservante, o ampola/frasco-ampola de Trisenox® deve ser utilizado e posteriormente desprezado. Não guarde qualquer porção não utilizada para utilização posterior.
Trisenox® deve ser administrado por via intravenosa numa dose fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até a remissão da medula óssea.
A dose total da indução não deve ultrapassar 60 doses.
Trisenox® deve ser administrado intravenosamente a uma dose de 0,15 mg/kg/dia, 5 dias por semana. O Tratamento deve ser continuado por 4 semanas, num total de 4 ciclos (4 semanas de intervalo entre cada ciclo) em combinação com ácido all-trans-retinóico.
O trióxido de arsênio deve ser administrado por via intravenosa em uma dose fixa de 0,15 mg/kg/dia dada diariamente até a remissão da medula óssea ser alcançada (menos de 5% de blastos presentes na medula óssea celular sem evidência de células leucêmicas). A dose total de indução não deve exceder 60 doses.
O tratamento de consolidação deve começar 3 a 4 semanas após a conclusão da terapia de indução. O trióxido de arsênio deve ser administrado por via intravenosa na dose de 0,15 mg/kg/dia para 25 doses administradas 5 dias por semana, seguido por 2 dias de interrupção, repetido por 5 semanas.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Trisenox® deve ser administrado por via intravenosa numa dose fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até a remissão da medula óssea.
A dose total da indução não deve ultrapassar 60 doses.
Deve ser iniciado 3 a 6 semanas após o término do tratamento de indução. Trisenox® deve ser administrado, diariamente, por via intravenosa, na dose de 0,15 mg/kg/dia, num total de 25 doses, administradas 5 dias por semana, seguidos por 2 dias de interrupção, no período de 5 semanas. Trisenox® não deve ser misturado ou administrado em conjunto com outros medicamentos na mesma via intravenosa.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Trisenox® (trióxido de arsênio) deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças neoplásicas (câncer).
Pacientes instáveis, com Leucemia Promielocítica Aguda (LPA), são pacientes especialmente de risco e necessitam de monitorização através dos exames de sangue de eletrólitos, glicemia (açúcar no sangue), testes hematológicos (do sangue), hepáticos (do fígado), renais (dos rins) e de coagulação sanguínea com maior frequência.
Febre, falta de ar, ganho de peso, infiltrado pulmonar, efusão pleural ou pericárdica (acúmulo de líquido ao redor do pulmão ou do coração) com ou sem leucocitose (aumento no número dos leucócitos no sangue). Esta síndrome pode ser fatal. O uso de medicamentos esteroides em altas doses parece atenuar os sinais e sintomas desta síndrome. Caso você apresente algum destes sinais e sintomas, procure o seu médico.
O tratamento com Trisenox® tem sido associado ao desenvolvimento de hiperleucocitose (aumento exagerado no número de leucócitos no sangue).
O trióxido de arsênio pode interferir no ritmo cardíaco levando a arritmias (alteração dos batimentos cardíacos) que podem ser fatais.
Antes de iniciar o tratamento com Trisenox® seu médico deve pedir que você faça um eletrocardiograma (ECG) e a dosagem sérica (dosagem sanguínea) de eletrólitos (potássio, cálcio e magnésio). O ECG deve ser realizado duas vezes por semana durante a fase de indução e consolidação do tratamento com Trisenox®, ou ainda com maior frequência, de acordo com a avaliação do seu médico.
Os níveis de eletrólitos e de glicemia (açúcar no sangue) do paciente, assim como os testes hematológicos (do sangue), renais (dos rins), hepáticos (do fígado) e de coagulação, devem ser realizados pelo menos duas vezes na semana e mais frequentemente naqueles pacientes clinicamente instáveis durante a fase de indução, e pelo menos semanalmente durante a fase de consolidação do tratamento.
É necessário cuidado no uso de Trisenox® em pacientes com disfunção renal (problemas nos rins). Em pacientes com disfunção renal grave pode ser necessária a redução da dose. Não há estudos sobre o uso de Trisenox® em pacientes que realizam diálise.
Recomenda-se cautela com pacientes que apresentam problemas no fígado. A experiência em pacientes com disfunção hepática grave não é suficiente para determinar a necessidade ou não de ajuste de dose. Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada não é necessário ajuste de dose.
Há dados clínicos limitados sobre o uso de Trisenox® nesta população, por isso é necessário cautela com estes pacientes. Pacientes idosos apresentam um risco maior de alteração da função renal. Como a excreção renal é a principal via de eliminação do arsênio.
Não foram estudadas a segurança e a eficácia em crianças com idade abaixo de 5 anos.
Não é conhecido o efeito de Trisenox® sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se você sentir qualquer desconforto, aguarde até que os sintomas desapareçam e aconselhe-se com o seu médico.
Categoria de risco na gravidez: D.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
O arsênio é excretado (eliminado) pelo leite humano. Devido ao potencial de Trisenox® provocar efeitos graves em bebês e crianças durante a amamentação, você não deve amamentar durante o tratamento e por duas semanas após a última dose de Trisenox® .
Informe o seu médico caso esteja amamentando.
Se você é uma mulher com potencial para engravidar, recomenda-se realizar teste de gravidez antes do início do tratamento com Trisenox®.
Não há estudos com mulheres grávidas utilizando Trisenox®. Se estiver grávida ou ficar grávida durante o tratamento com Trisenox®, você deve aconselhar-se com o seu médico. Devido ao risco genotóxico (risco de dano ao DNA) dos compostos de arsênio, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Trisenox® e por 6 meses após o término do tratamento. Os homens devem utilizar métodos contraceptivos eficazes e serem aconselhados a não procriarem enquanto estiverem recebendo Trisenox® e por 3 meses após o término do tratamento.
Se você é uma mulher com potencial para engravidar, recomenda-se realizar teste de gravidez antes do início do tratamento com Trisenox®.
Não há estudos com mulheres grávidas utilizando Trisenox®. Se estiver grávida ou ficar grávida durante o tratamento com Trisenox®, você deve aconselhar-se com o seu médico. Devido ao risco genotóxico (risco de dano ao DNA) dos compostos de arsênio, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Trisenox® e por 6 meses após o término do tratamento. Os homens devem utilizar métodos contraceptivos eficazes e serem aconselhados a não procriarem enquanto estiverem recebendo Trisenox® e por 3 meses após o término do tratamento.
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas os tenham.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Como todos os medicamentos, Trisenox® (trióxido de arsênio) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.
Nos estudos clínicos com Trisenox® foi observado o aparecimento de reações adversas em 37% dos pacientes. As reações mais comumente relatadas foram hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) e aumento da alanina aminotransferase (enzima do fígado). A leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue) ocorreu em 50% dos pacientes que apresentavam a Síndrome de Ativação dos Leucócitos (LPA), conforme avaliações hematológicas.
Em geral, as reações adversas que surgiram durante o tratamento reduziram com o tempo. Existe uma tendência de tolerância ao tratamento de consolidação e de manutenção, com a presença de menor toxicidade do que no tratamento de indução. Este fato deve-se provavelmente à interação entre as reações adversas verificadas com o progresso descontrolado da doença no início do tratamento, e entre o número de medicamentos concomitantes utilizados em conjunto para controlar os sintomas e a própria doença.
Durante o tratamento com Trisenox® 14 dos 52 pacientes que participaram dos estudos de LPA apresentaram pelo menos um sintoma da síndrome de diferenciação de LPA, relatando febre, dispneia (dificuldade de respirar), ganho de peso, infiltrados pulmonares (presença de material estranho no pulmão), derrames pleurais e pericárdicos (presença de líquido entre pulmão e tórax e na camada que envolve o pulmão), com ou sem leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue). Em 27 pacientes foi verificada a leucocitose durante o tratamento de indução, onde 4 deles apresentaram valores muito altos de leucócitos (acima de 100.000 μL). Um paciente que recebia um tratamento moderado com Trisenox® faleceu de infarto cerebral (necrose do tecido do cérebro) devido à leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue), após realizar tratamento com medicamentos quimioterápicos para reverter a leucocitose. Trisenox® pode provocar um tipo de arritmia fatal (torsade de pointes tipo arritmia ventricular). A neuropatia periférica (problemas no sistema nervoso periférico), caracterizada por parestesia (sensação anormal de picadas e formigamento)/disestesia (alterações da sensibilidade, principalmente do tato), ocorreu em dois pacientes. Em 44% dos pacientes foram verificados sintomas que podem estar associados com a neuropatia. A maioria deles de intensidade leve a moderada e que foram revertidas ao interromper o tratamento com Trisenox®.
Anemia (diminuição do número de eritrócitos no sangue), pancitopenia (diminuição dos elementos celulares do sangue), linfopenia (diminuição do número de eritrócitos no sangue), pancitopenia (diminuição dos elementos celulares do sangue), linfopenia (diminuição de linfócitos no sangue), extrassístole e taquicardia ventricular (contrações anormais do coração e aumento dos batimentos cardíacos) associadas com o prolongamento QT, hipotensão (queda de pressão arterial), vômito, síndrome de diferenciação com problemas respiratórios, como a síndrome do ácido retinoico, durante o tratamento com Trisenox® para outros tipos de câncer, cefaleia (dor de cabeça), neuropatia periférica (condição que afeta os nervos periféricos), encefalopatia (doença cerebral que altera o funcionamento ou a estrutura do cérebro), aumento das taxas de creatinina e gama-glutamiltransferase no sangue.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Embalagem contendo 10 frascos-ampola de 6 mL.
Uso intravenoso.
Uso adulto.
Embalagem contendo 10 ampolas de 10 mL.
Uso intravenoso.
Uso adulto.
2 mg de trióxido de arsênio.
Excipientes: hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.
1 mg de trióxido de arsênio.
Excipientes: hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.
Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL: Para sintomas de superdosagem de Trisenox® (trióxido de arsênio), interrompa imediatamente o medicamento e considere a terapia de quelação.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Deverão tomar-se precauções quando Trisenox® é coadministrado com outros medicamentos que reconhecidamente provocam um prolongamento do intervalo QT/QTc, tais como os antibióticos macrolídeos, antipsicótico tioridazina ou aqueles medicamentos conhecidos por causar hipocalemia ou hipomagnesemia. Não é conhecida a influência de Trisenox® na eficácia de outros medicamentos antileucêmicos.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.
Trióxido de Arsênio foi estudado em 52 pacientes com LPA, previamente tratados com uma antraciclina e um regime com tretinoína, em dois estudos não comparativos, abertos e unilaterais. O primeiro, tratava-se de um estudo clínico realizado em um único centro (n=12) e o outro, um estudo multicêntrico, que englobou 9 instituições (n=40). Os pacientes do primeiro estudo receberam uma dose média de 0,16 mg/kg/dia de Trióxido de Arsênio (intervalo compreendido entre 0,06 e 0,20 mg/kg/dia) e, no estudo multicêntrico, os pacientes receberam uma dose fixa de 0,15 mg/kg/dia.
Trióxido de Arsênio foi administrado por infusão intravenosa ao longo de 1 a 2 horas, diariamente até que a medula óssea estivesse livre de células leucêmicas, por um período máximo de 60 dias. Os pacientes que apresentaram remissão completa receberam uma terapêutica de consolidação com 25 doses adicionais de Trióxido de Arsênio, administradas ao longo de um período de 5 semanas. A terapêutica de consolidação foi iniciada 6 semanas (intervalo entre 3 e 8 semanas) após a indução no estudo realizado em um único centro e 4 semanas (intervalo entre 3 e 6 semanas) no estudo multicêntrico. A remissão completa (RC) foi definida pela ausência de células leucêmicas visíveis na medula óssea e pela recuperação periférica das plaquetas e dos leucócitos com um aspirado de medula confirmatório em 30 dias ou mais.
Os pacientes do estudo realizado em um único centro recidivaram após 1-6 regimes terapêuticos prévios e 2 pacientes recidivaram após um transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi de 33 anos (idades compreendidas entre os 9 e os 75 anos), incluindo 2 pacientes pediátricos (< 18 anos) que entraram em RC. Os pacientes no estudo multicêntrico recidivaram após 1-4 regimes terapêuticos prévios e 5 pacientes recidivaram após um transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi de 40 anos (idades compreendidas entre os 5 e 73 anos). Destes pacientes 5 eram pediátricos (< 18 anos) tendo-se observado RC em 3 pacientes. Em ambos os estudos, não foram tratadas crianças com menos de 5 anos.
No seguimento do tratamento após a consolidação, 7 pacientes do estudo realizado em um único centro e 18 pacientes do estudo multicêntrico receberam posteriormente terapia de manutenção com Trióxido de Arsênio. Três pacientes do estudo em um único centro e 15 pacientes do estudo multicêntrico foram submetidos à transplante de células tronco após terem completado o tratamento com Trióxido de Arsênio. A média de Kaplan- Meier para a duração da RC para o estudo em um único centro é de 14 meses e ainda não foi atingida para o estudo multicêntrico. No último seguimento, 6 de 12 pacientes do estudo em um único centro estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 28 meses (intervalo de 25 a 29). No estudo multicêntrico 27 dos 40 pacientes estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 16 meses (intervalo de 9 a 25).
Os resultados encontram-se resumidos na tabela abaixo:
- | Estudo de Centro Único |
Estudo Multicêntrico |
Dose de Trióxido de Arsênio, mg/kg/dia (Média, Intervalo) |
0,16 (0,06 – 0,20) |
0,15 |
Remissão Completa (RC) |
11 (92%) |
34 (85%) |
Tempo para a Remissão da Medula Óssea (Média) |
32 dias |
35 dias |
Tempo para RC (Média) |
54 dias |
59 dias |
Sobrevida ao fim de 18 Meses |
67% |
66% |
As estimativas de Kaplan-Meier de 18 meses de sobrevivência para cada estudo são apresentadas abaixo.
A confirmação citogenética da conversão para um genótipo normal e a detecção da conversão da PML/RAR-α para o normal por Reação em Cadeia da Polimerase - Transcriptase Reversa (RT-PCR), são apresentadas na tabela abaixo.
- | Estudo Piloto de Centro Único N com RC = 11 |
Estudo Multicêntrico N com RC = 34 |
Citogenética Convencional [t(15;17)] |
||
Ausente |
8 (73%) |
31 (91%) |
Presente |
1 (9%) |
0% |
Não avaliável |
2 (18% |
3 (9%) |
RT-PCR para PML/RAR-α |
||
Negativa |
8 (73%) |
27 (79%) |
Positiva |
3 (27%) |
4 (12%) |
Não avaliável |
0 |
3 (9%) |
Observaram-se respostas em todos os grupos etários avaliados, com idades compreendidas entre 6 e 75 anos. A taxa de resposta foi semelhante em ambos os sexos. Não existe experiência do efeito de Trióxido de Arsênio sobre a variante APL contendo as translocações cromossômicas t(11;17) e t(5;17).
Grupo Farmacoterapêutico: Outros agentes neoplásicos.
Código ATC: L01XX27.
O mecanismo de ação de Trióxido de Arsênio não se encontra totalmente estabelecido. O Trióxido de Arsênio provoca, in vitro, alterações morfológicas e fragmentação do DNA, características da apoptose nas células NB4 da leucemia promielocítica humana. O Trióxido de Arsênio também provoca dano ou degradação da proteína de fusão PML/RAR alfa.
Quando colocada em uma solução, a forma liofilizada e inorgânica do Trióxido de Arsênio sofre hidrólise imediatamente, originando o ácido arsenioso (As III). O arsênio trivalente é a forma ativa do Trióxido de Arsênio.
Após dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) de arsênio trivalente a exposição sistêmica (AUC) parece ser linear à dose. O declínio da concentração plasmática ocorre de maneira bifásica e se caracteriza por uma fase de distribuição rápida inicial, seguida de uma fase terminal de eliminação.
Após a administração de 0,15 mg/kg em tratamento diário (n= 6) ou tratamento durante 2 vezes por semana (n= 3), foi observado um acúmulo de aproximadamente o dobro de arsênio trivalente quando comparado com a infusão simples. Comparando com os resultados de dose única, este acúmulo foi um pouco maior do que o esperado.
O volume de distribuição do arsênio trivalente é amplo (> 400 L), indicando uma distribuição significativa nos tecidos com insignificante ligação às proteínas. O volume de distribuição é dependente do peso, aumentando de acordo com o crescimento corporal. O arsênio total acumula-se principalmente no fígado, rins e coração, e acumula-se em menor quantidade nos pulmões, cabelos e unhas.
Os metabólitos pentavalentes (MMAV e DMAV) aparecem lentamente no plasma (aproximadamente 10 a 24 horas após a primeira administração do Trióxido de Arsênio) e, devido a uma longa meia-vida, acumulam-se mais no organismo após doses múltiplas que o arsênio trivalente.Os metabólitos pentavalentes encontram-se em baixos níveis no plasma. A extensão do acúmulo destes metabólitos é dose- dependente. Este acúmulo varia de aproximadamente 1,4 a 8 vezes após doses múltiplas em comparação com a administração de dose única.
Aproximadamente 15% da dose administrada de Trióxido de Arsênio é eliminada pela urina como arsênio trivalente, sob a forma inalterada. Os metabólitos metilados de arsênio trivalente (MMAV e DMAV) são eliminados principalmente pela urina. A concentração plasmática do arsênio trivalente decai de maneira bifásica, com meia-vida média de eliminação terminal de 10 a 14 horas. A eliminação total de arsênio trivalente do intervalo de dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) é de 49 L/h e a eliminação renal é de 9 L/h.
De acordo com a faixa de doses investigada, a eliminação não depende da dose administrada ou do peso do indivíduo. A meia-vida média de eliminação terminal estimada para os metabólitos pentavalentes MMAV e MDAV é de, respectivamente, 32 e 70 horas.
Trisenox® (trióxido de arsênio) deve ser armazenado em temperatura ambiente (15º a 30ºC), protegido da luz. Não congelar.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O tempo de conservação e condições de utilização do produto são de responsabilidade de seu médico.
Do ponto de vista microbiológico, o produto tem de ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento anteriores, são da responsabilidade do profissional e, normalmente não deverão ultrapassar 24 horas entre 2 e 8ºC, a menos que a diluição tenha sido realizada em local em condições assépticas controladas e validadas.
Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL: Depois de diluído, o produto é química e fisicamente estável durante 24 horas em temperatura ambiente (15º a 30ºC) e durante 72 horas em temperatura de refrigeração (2º a 8ºC).
Exclusivo Solução para diluição para infusão 1 mg/mL: Depois de diluído, o produto é química e fisicamente estável durante 24 horas em temperatura ambiente (15º a 30ºC) e durante 48 horas em temperatura de refrigeração (2º a 8ºC).
Não utilize Trisenox® caso detecte partículas suspensas.
Não utilize Trisenox® caso detecte partículas suspensas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.
MS n°: 1.5573.0037
Farm. Resp.:
Carolina Mantovani Gomes Forti
CRF-SP n°: 34.304
Importado por:
Teva Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935 - Prédio B - 1° Andar
São Paulo - SP
CNPJ n° 05.333.542/0001-08
Exclusivo Solução para diluição para infusão 2 mg/mL:
Fabricado e embalado por:
Baxter Oncology GmbH.
Halle - Alemanha
Exclusivo Solução para diluição para infusão 1 mg/mL:
Fabricado por:
Corden Pharma Latina S.P.A.
Sermoneta – Itália
Embalado por:
Almac Pharma Services Limited.
Craigavon - Reino Unido
SAC
0800-777-8382
Venda sob prescrição médica.
Uso restrito a hospitais.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 01 de Junho de 2023
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