Verzenios 50mg, caixa com 30 comprimidos revestidos

Verzenios é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou a qualquer um de seus componentes da fórmula.

Verzenios é administrado por via oral com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Verzenios

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Câncer de mama precoce

A dose recomendada de Verzenios é 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. A dose recomendada da terapia endócrina deve ser administrada.

Recomenda-se que o tratamento com Verzenios continue por um período de 2 anos ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de mama avançado ou metastático

A dose recomendada de Verzenios é de 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. A dose recomendada da terapia endócrina deve ser administrada.

A dose recomendada de Verzenios como agente único é de 200 mg via oral, duas vezes ao dia.

É recomendado que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose

O gerenciamento de algumas reações adversas pode exigir a interrupção e/ou redução da dose. Se a redução da dose for necessária, deverá ser diminuída em 50 mg por vez. Para os pacientes que não conseguirem tolerar 50 mg duas vezes ao dia, Verzenios deve ser descontinuado.

Tabela 1: Modificação da dose recomendada devido à reações adversas:

Nível de dose	Dose de Verzenios Combinada à terapia endócrina	Dose de Verzenios como agente único
Dose inicial recomendada	150 mg duas vezes ao dia	200 mg duas vezes ao dia
Primeira redução da dose	100 mg duas vezes ao dia	150 mg duas vezes ao dia
Segunda redução da dose	50 mg duas vezes ao dia	100 mg duas vezes ao dia
Terceira redução da dose	---	50 mg duas vezes ao dia

Toxicidades hematológicas

Tabela 2: Modificação da dose e gerenciamento das toxicidades hematológicas (sanguíneas):

Realizar hemograma completo antes do início do tratamento com Verzenios e a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses, e conforme clinicamente indicado
Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1 ou 2	Não é necessária a modificação da dose
Grau 3	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Não é necessária a redução da dose
Grau 3 recorrente ou grau 4	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Retome a próxima dose mais baixa
O paciente necessita da administração de fator de crescimento de células sanguíneas	Não utilize Verzenios por no mínimo 48 horas após a última dose do fator de crescimento de células sanguíneas e até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa, exceto se a dose já foi reduzida em virtude da toxicidade que levou ao uso do fator de crescimento

Diarreia

Tabela 3: Modificação da dose e gerenciamento da diarreia:

Ao primeiro sinal de diarreia, inicie o tratamento com agentes antidiarreicos, tal como loperamida
Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1	Não é necessária a modificação da dose
Grau 2	Se a toxicidade não for resolvida dentro de 24 horas para Grau ≤ 1, suspenda a dose até a resolução. Não é necessária a redução da dose
Grau 2 persistente ou recorrente após a retomada da mesma dose, apesar das medidas de suporte máximas	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 1. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa
Grau 3 ou 4, ou que exige hospitalização

Aumento da enzima ALT (alanina aminotransferase)/AST (aspartato aminotransferase)

Tabela 4: Modificação da dose e gerenciamento do aumento de ALT/AST:

Dosar a ALT/AST antes do início do tratamento com Verzenios, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses, e conforme clinicamente indicado
Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1	Não é necessária a modificação da dose
Grau 2
Grau 2 persistente ou recorrente, ou Grau 3	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou Grau 1. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa
≥ Grau 2 (> 3,0 x ULN) com bilirrubina total > 2 x ULN, na ausência de colestase	Descontinue Verzenios
Grau 4	Descontinue Verzenios

Doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões)

Tabela 5: Modificação da dose e gerenciamento da doença pulmonar intersticial/pneumonite:

Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1 ou 2	Não é necessária a modificação da dose
Grau 2 persistente ou recorrente que apesar das medidas de suporte máximas, não retorna para o valor basal ou Grau 1 em 7 dias	Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou ≤ Grau 1. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa
Grau 3 ou 4	Descontinue Verzenios

Eventos tromboembólicos venosos (TEVs) [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica]

Tabela 6: Modificação da dose e gerenciamento dos eventos tromboembólicos venosos:

Grau dos CTCAE	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1 ou 2	---
Câncer de mama precoce	Suspenda a dose e trate conforme indicação clínica. Verzenios pode ser retomado quando o paciente estiver clinicamente estável
Câncer de mama avançado ou metastático	Não é necessária a modificação da dose
Grau 3 ou 4	Suspenda a dose e trate conforme indicação clínica. Verzenios pode ser retomado quando o paciente estiver clinicamente estável

Toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia, aumento da enzima ALT/AST e doença pulmonar intersticial/pneumonite e eventos tromboembólicos venosos

Tabela 7: Modificação da dose e gerenciamento de toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia, aumento da enzima ALT (alanina aminotransferase)/AST (aspartato aminotransferase), doença pulmonar intersticial/pneumonite e eventos tromboembólicos venosos:

Grau dos eventos adversos	Modificações da dose de Verzenios
Grau 1 ou 2	Não é necessária a modificação da dose
Toxicidade Grau 2 persistente ou recorrente, que não retorna para o valor basal ou Grau 1 em 7 dias, com as medidas de suporte máximas	Suspenda a dose até que a toxicidade retorne para o valor basal ou ≤ Grau 1. Retome Verzenios no nível da próxima dose mais baixa
Grau 3 ou 4

Inibidores da enzima CYP3A

Evite o uso concomitante de inibidores potentes de CYP3A (por exemplo, voriconazol) e tenha cautela com a coadministração de inibidores moderados de CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino) ou fracos (por exemplo, ranitidina). Se a coadministração com um inibidor de CYP3A potente for inevitável, reduza a dose de Verzenios para 100 mg duas vezes ao dia ou, no caso de cetoconazol, reduza a dose de Verzenios para 50 mg duas vezes ao dia. Para os pacientes que tiveram que reduzir a dose para 100 mg duas vezes ao dia devido à reações adversas, a dose de Verzenios deverá ser reduzida ainda mais, para 50 mg duas vezes ao dia.

Para os pacientes que tiveram que reduzir a dose para 100 mg duas vezes ao dia devido à reações adversas, a dose de Verzenios deverá ser reduzida ainda mais, para 50 mg duas vezes ao dia.

Evitar toranja ou suco de toranja. Se um inibidor de CYP3A for descontinuado, aumentar a dose de Verzenios (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) até atingir a dose utilizada antes do início do inibidor.

Indutores de CYP3A

Evite o uso concomitante de indutores de CYP3A. Considere agentes alternativos sem indução de CYP3A.

Comprometimento hepático grave

Diminua a frequência de administração para uma vez ao dia.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você se esqueça de uma dose, você deverá tomá-la assim que lembrar. Se você se esquecer da dose durante um dia inteiro, pule a dose esquecida e tome apenas uma dose, como de costume, no dia seguinte. Não tome duas doses para compensar um comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Verzenios pode causar diarreia, que pode ser grave em alguns casos. A diarreia pode levar à desidratação ou à uma infecção. O momento mais comum para se desenvolver diarreia é durante o primeiro mês do tratamento com Verzenios. Ao primeiro sinal de intestino solto, iniciar terapia antidiarreica (por exemplo, loperamida) conforme orientação médica. Notifique seu médico ou profissional de saúde para instruções adicionais e acompanhamento apropriado. Aumente a ingestão de líquidos.

O ajuste da dose de Verzenios é recomendado para os pacientes que desenvolverem neutropenia (diminuição do número de neutrófilos) Graus 3 ou 4. A modificação da dose também pode ser necessária com base no nível do aumento observado da enzima ALT (alanina aminotransferase).

O uso de Verzenios em associação com fulvestranto ou inibidores da aromatase pode causar coágulos no sangue, que podem ser graves. Relate ao seu médico quaisquer sinais ou sintomas imediatamente, como dor ou inchaço nos braços ou pernas, respiração curta, respiração rápida ou acelerada, aumento dos batimentos cardíacos e dor no peito.

O uso de Verzenios pode causar doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões). Relate ao seu médico quaisquer sinais ou sintomas imediatamente, como dificuldade em respirar ou falta de ar, tosse (com ou sem muco), e dor no peito. Pode ser requerida modificação na dose de Verzenios com base na gravidade da doença.

Eventos tromboembólicos arteriais (ETA) graves [trombose arterial (obstrução da artéria por um coágulo)], incluindo acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico e infarto do miocárdio, foram relatados com mais frequência nos grupos tratados com Verzenios quando administrado em combinação com terapias endócrinas nos estudos de câncer de mama metastático. Uma associação causal não foi estabelecida. Devem ser considerados os benefícios e riscos da continuação de Verzenios em pacientes que apresentam ETA grave.

Evitar o uso de Verzenios em mulheres grávidas e usar somente caso o benefício potencial à mãe justifique o risco potencial ao feto (Gravidez Categoria C). A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Verzenios. Se a paciente engravidar durante o tratamento com Verzenios, informar a paciente sobre o risco potencial de dano fetal.

Mulheres em idade fértil devem tomar as precauções apropriadas para evitar engravidar durante o tratamento com Verzenios e por, no mínimo, três semanas depois do final do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e a eficácia de Verzenios em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Em geral, não houve diferença na segurança e eficácia de Verzenios entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado.

Em pacientes com comprometimento hepático grave, a frequência de dose de Verzenios deve ser reduzida.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. A ação de Verzenios no corpo humano não foi estabelecida em pacientes com comprometimento renal grave, nefropatia (lesão no rim) em estágio terminal ou em pacientes em diálise.

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos de Verzenios sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

As reações adversas relatadas no estudo clínico em pacientes tratados com Verzenios, em combinação com terapia endócrina para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, receptor hormonal positivo, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo e linfonodo positivo são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, estomatite (feridas na boca), neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], anemia, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), infecções [no trato urinário, no trato respiratório superior e nasofaringite (inflamação do nariz e faringe)], fadiga (cansaço), dor de cabeça, tontura, diminuição do apetite, aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, erupção cutânea (feridas na pele) e alopecia (queda de cabelo).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): prurido (coceira), dispepsia (má digestão), disgeusia (alteração do paladar), distúrbio das unhas, aumento do lacrimejamento, doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões) e eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica].

As causas de morte para os pacientes que receberam Verzenios mais terapia endócrina foram:

• Parada cardíaca (n=1), insuficiência cardíaca (disfunção cardíaca) (n=2), infarto do miocárdio (infarto da parede do coração) (n=1), fibrilação ventricular (tipo de arritmia grave) (n=1), hemorragia cerebral (sangramento cerebral) (n=1), pneumonite (inflamação nos pulmões) (n=1), hipóxia (diminuição da oxigenação) (n=1), diarreia (n=1), deterioração geral da saúde física (n=1) e doença do estudo (n=4).

Câncer de mama avançado ou metastático

As reações adversas relatadas em pacientes tratados com Verzenios, em combinação com anastrozol ou letrozol no estudo clínico, são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, infecções [no trato respiratório superior, infecção pulmonar e faringite (inflamação da faringe)], neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), alopecia (queda de cabelo), erupção cutânea (feridas na pele), diminuição do apetite, aumento de alanina aminotransferase e aumento de aspartato aminotransferase.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): disgeusia (alteração do paladar), pele seca, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), aumento do lacrimejamento, doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões) e eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica].

As causas de mortes para os pacientes que receberam Verzenios em combinação com anastrozol ou letrozol incluíram:

• Doença de base (0,9%), infecção pulmonar (0,9%), eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica] (0,3%), pneumonite (inflamação do pulmão) (0,3%) e infarto cerebral (0,3%).

As reações adversas relatadas em pacientes tratados com Verzenios, em combinação com fulvestranto no estudo clínico são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, infecções [no trato respiratório superior, infecção pulmonar e faringite (inflamação na faringe)], neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia [diminuição do número de plaquetas no sangue], fadiga (cansaço), diminuição do apetite, alopecia (queda de cabelo), prurido (coceira), erupção cutânea (feridas na pele), disgeusia (alteração do paladar), tontura, aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase e fraqueza muscular.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pele seca, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), aumento do lacrimejamento, eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar, trombose em seio venoso cerebral, trombose em veia subclávia, axilar e TVP em veia cava inferior] e doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

As causas de mortes para os pacientes que receberam Verzenios em combinação com fulvestranto incluíram:

• Doença de base (2%), sepse (infecção generalizada) (0,9%), pneumonite (inflamação no pulmão) (0,5%), hepatotoxicidade (dano ao fígado) (0,5%) e infarto cerebral (0,2%).

As reações adversas relatadas em pacientes tratados com Verzenios, como agente único no estudo clínico são:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, boca seca, estomatite (feridas na boca), fadiga (cansaço), neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), diminuição do apetite, disgeusia (alteração do paladar) e alopecia (queda de cabelo).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): linfopenia (diminuição de linfócitos no sangue) e doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

A causa de morte para os pacientes que receberam Verzenios como agente único foi infecção (2%).

Outros eventos

• A incidência de diarreia foi maior no primeiro mês de tratamento com Verzenios e foi menor nos meses subsequentes. Em estudos clínicos, ocorreram aumentos da creatinina sérica no primeiro mês de administração de Verzenios, e os níveis continuaram elevados, porém estáveis durante o período de tratamento, sendo reversíveis com a descontinuação do tratamento, e não foram acompanhados por alterações nos marcadores da função renal, tais como nitrogênio uréico sanguíneo (BUN), cistatina C, ou taxa de filtração glomerular calculada com base na cistatina C.

Dados espontâneos

As seguintes reações adversas ao medicamento são baseadas em relatos pós-comercialização.

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos

• 50 mg e 100 mg em em embalagens contendo 30 comprimidos;
• 150 mg e 200 mg em embalagens contendo 30 ou 60 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

50, 100, 150 ou 200 mg de abemaciclibe.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearilfumarato de sódio.
Mistura de cor bege (50 mg, 200 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Mistura de cor branca (100 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.
Mistura de cor amarela (150 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Em caso de superdosagem, utilize terapia de suporte. Não existe um antídoto conhecido para a superdosagem de Verzenios.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Potencial de outros medicamentos em afetar abemaciclibe

A coadministração de Verzenios com claritromicina resultou em um aumento na exposição plasmática de Verzenios em pacientes com câncer avançado e/ou metastático.

A coadministração de Verzenios com rifampicina diminuiu a exposição plasmática de Verzenios.

Potencial de abemaciclibe em afetar outros medicamentos

Em estudos clínicos em pacientes com câncer de mama a administração de Verzenios com medicamentos como anastrozol, exemestano, fulvestranto, letrozol ou tamoxifeno, não resultou em alterações na ação dessas drogas que fossem clinicamente relevantes.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar a possível interação entre Verzenios e plantas medicinais, álcool, nicotina e realização de exames laboratoriais e não laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Abemaciclibe em combinação com um inibidor da aromatase (anastrozol ou letrozol) (Monarch 3)

Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático com HR positivo e HER2 negativo, sem terapia sistêmica anterior.

Monarch 3 foi um estudo randomizado (2:1), duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado ou metastático, com HR positivo e HER2 negativo, em combinação com um inibidor de aromatase não esteroidal (NSAI) como terapia endócrina inicial, incluindo pacientes não tratadas anteriormente com terapia sistêmica para câncer de mama.

A randomização foi estratificada pela localização da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por terapia endócrina (neo)adjuvante anterior (inibidor de aromatase versus outra terapia hormonal versus sem terapia endócrina). O total de 493 pacientes foram randomizados para receber 150 mg de Abemaciclibe ou placebo via oral duas vezes ao dia, mais a terapia hormonal de escolha do médico [letrozol (80% dos pacientes) ou anastrozol (20% dos pacientes)].

A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (variação 32-88 anos) e a maioria era caucasiana (58%) ou asiática (30%). Um total de 51% recebeu terapia sistêmica anterior e 39% dos pacientes receberam quimioterapia, 53% apresentavam doença visceral e 22% apresentavam doença apenas óssea.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1. A PFS foi avaliada de acordo com o RECIST versão 1.1 e a avaliação de PFS com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os pacientes estratificados por subgrupos de localização da doença e terapia endócrina (neo)adjuvante anterior. No momento da análise da PFS, 19% dos pacientes haviam morrido e dados de sobrevida global ainda eram imaturos.

Tabela 1: Resultados de eficácia no Monarch 3 (Avaliação do Investigador, População com Intenção de Tratamento)

	Abemaciclibe mais anastrozol ou letrozol	Placebo mais anastrozol ou letrozol
Sobrevida livre de progressão	N=328	N=165
Número de pacientes com um evento (n, %)	138 (42,1)	108 (65,5)
Mediana (meses, IC de 95%)	28,2 (23,5; NR)	14,8 (11,2; 19,2)
Proporção de risco (IC de 95%)	0,540 (0,418; 0,698)
Valor-p	< 0,0001
Resposta Objetiva para Pacientes com Doença Mensurável	N=267	N=132
Taxa de resposta objetivaa,b (n, %)	148 (55,4)	53 (40,2)
IC de 95%	49,5; 61,4	31,8; 48,5

Abreviações:
IC=intervalo de confiança.
NR=não atingido.
^a Resposta completa + resposta parcial.
^b Baseado em respostas confirmadas.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão: Abemaciclibe mais anastrozol ou letrozol versus Placebo mais anastrozol ou letrozol (Monarch 3)

Abemaciclibe em combinação com fulvestranto (Monarch 2)

Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático com HR positivo e HER2 negativo, com progressão da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou para doença metastática ou como terapia endócrina inicial.

Monarch 2 foi um estudo randomizado, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres com câncer de mama metastático com HR positivo e HER2 negativo, em combinação com fulvestranto, em pacientes com progressão da doença após terapia endócrina e que não receberam quimioterapia para doença metastática. A randomização foi estratificada por local da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por sensibilidade à terapia endócrina anterior (resistência primária ou secundária). A resistência primária à terapia endócrina foi definida como recidiva durante os primeiros 2 anos de terapia endócrina adjuvante ou doença progressiva nos primeiros 6 meses de terapia endócrina de primeira linha para câncer de mama metastático. Um total de 669 pacientes foram randomizadas para receber Abemaciclibe ou placebo via oral duas vezes ao dia mais injeção intramuscular de 500 mg de fulvestranto nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e, depois no dia 1 do ciclo 2 e demais ciclos (ciclos de 28 dias). Mulheres na pré/perimenopausa foram admitidas no estudo e receberam o agonista do hormônio de liberação de gonadotrofina, gosserrelina, por pelo menos 4 semanas antes e durante o Monarch 2. Os pacientes permaneceram em tratamento até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

A idade mediana dos pacientes foi de 60 anos (variação 32-91 anos) e 37% dos pacientes tinham mais de 65 anos. A maioria era caucasiana (56%) e 99% dos pacientes apresentavam um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Vinte por cento (20%) dos pacientes apresentavam doença metastática de novo, 27% apresentavam doença apenas óssea e 56% apresentavam doença visceral. Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes, apresentavam resistência primária à terapia endócrina. Dezessete por cento (17%) dos pacientes estavam na pré ou perimenopausa.

Os resultados de eficácia do estudo Monarch 2 estão resumidos na Tabela 2 e na Figura 2. A avaliação de PFS mediana com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os subgrupos de pacientes estratificados de acordo com o local da doença e resistência à terapia endócrina. No momento da análise primária de PFS, dados de sobrevida global não estavam maduros (20% dos pacientes tinham morrido).

Tabela 2: Resultados de Eficácia do Monarch 2 (Avaliação do Investigador, População com Intenção de Tratamento)

	Abemaciclibe mais fulvestranto	Placebo mais fulvestranto
Sobrevida Livre de Progressão	N=446	N=223
Número de pacientes com um evento (n, %)	222 (49,8)	157 (70,4)
Mediana (meses, IC de 95%)	16,4 (14,4 19,3)	9,3 (7,4-12,7)
Proporção de risco (IC de 95%)	0,553 (0,449-0,681)
Valor-p	p < 0,0001
Resposta Objetiva para Pacientes com Doença Mensurável	N=318	N=164
Taxa de resposta objetivaa (n, %)	153 (48,1)	35 (21,3)
IC de 95%	42,6-53,6	15,1-27,6

Abreviação:
IC=intervalo de confiança.
a Resposta completa + resposta parcial.

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão: Abemaciclibe mais fulvestranto versus Placebo mais fulvestranto (Monarch 2)

Abemaciclibe em monoterapia para câncer de mama metastático (Monarch 1)

Pacientes com câncer de mama com HR positivo e HER2 negativo que receberam terapia endócrina anterior e 1-2 regimes quimioterápicos para doença metastática.

Monarch 1 foi um estudo multicêntrico, aberto, de grupo único em mulheres com câncer de mama metastático com HR positivo e HER2 negativo cuja doença progrediu durante ou após terapia endócrina, que receberam um taxano em qualquer contexto da doença e que receberam 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática. Um total de 132 pacientes receberam 200 mg de Abemaciclibe via oral duas vezes ao dia em um cronograma contínuo até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

A idade mediana dos pacientes foi de 58 anos (variação 36-89 anos) e a maioria dos pacientes era caucasiana (85%). Os pacientes apresentavam status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 (55% dos pacientes) ou 1 (45%). A duração mediana da doença metastática era de 27,6 meses. Noventa por cento (90%) dos pacientes apresentavam metástase visceral e 51% dos pacientes tinham 3 ou mais locais de doença metastática. Cinquenta e um por cento (51%) dos pacientes haviam recebido uma linha de quimioterapia para doença metastática. Sessenta e nove por cento (69%) dos pacientes receberam um regime à base de taxano para doença metastática e 55% receberam capecitabina para doença metastática. A Tabela 3 contém os resultados de eficácia do Monarch 1.

Tabela 3: Resultados de Eficácia do Monarch 1 (População com Intenção de Tratamento)

	Abemaciclibe 200 mg N=132
	Avaliado pelo Investigador	Revisão Independente
Taxa de Resposta Objetivaa, b, n (%)	26 (19,7)	23 (17,4)
IC de 95% (%)	13,3-27,5	11,4-25,0
Duração Mediana da Resposta	8,6 meses	7,2 meses
IC de 95% (%)	5,8-10,2	5,6, NR

Abreviações:
IC=intervalo de confiança,
NR=não atingido.
a Todas as respostas foram respostas parciais.
b Baseado em respostas confirmadas.

Características Farmacológicas

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Descrição

Abemaciclibe é um inibidor de quinase com nome químico 2- Pirimidinamina, N-[5-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1- metiletil)-1H-benzimidazol-6-il]. Abemaciclibe possui a fórmula empírica C27H32F2N8 e um peso molecular de 506,59.

Mecanismo de ação

Abemaciclibe é um inibidor das quinases 4 e 6 dependentes da ciclina D (CDK4 e CDK6) e foi mais ativo contra a ciclina D1/CDK4 em ensaios enzimáticos. No câncer de mama, foi demonstrado que a ciclina D1/CDK4 promove a fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb), a proliferação celular e o crescimento tumoral. Abemaciclibe previne a fosforilação da Rb, bloqueando a progressão de G1 para a fase S do ciclo celular, levando à supressão do crescimento tumoral em modelos pré-clínicos após a curta inibição do alvo. Em linhagens celulares de câncer de mama com receptores de estrogênio positivos, a inibição prolongada do alvo pelo Abemaciclibe previne o rebote da fosforilação da Rb e a reentrada no ciclo celular, resultando em senescência e apoptose. Em modelos de xenoenxerto de câncer de mama, Abemaciclibe administrado diariamente sem interrupção nas concentrações clinicamente relevantes – como um agente único ou em combinação com antiestrogênios – resultou na redução do tamanho tumoral.

Propriedades farmacodinâmicas

Em pacientes com câncer, Abemaciclibe inibe a CDK4 e a CDK6, conforme indicado por meio da inibição da fosforilação da Rb e da topoisomerase II alfa, que resulta na inibição do ciclo celular a partir do ponto de restrição G1 nas doses de 50 mg a 200 mg duas vezes ao dia. As análises de resposta à exposição do Monarch 2 e Monarch 3 apoiam a dose inicial de 150 mg duas vezes ao dia em combinação com a terapia endócrina e apoiam as reduções da dose, conforme necessárias em virtude de tolerância, até uma dose tão baixa quanto de 50 mg duas vezes ao dia. A análise de resposta à exposição do Monarch 1 apoia a dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia, quando utilizada como agente único.

O efeito de Abemaciclibe sobre o intervalo QTcF foi avaliado em 144 pacientes com câncer avançado. Não foi detectada uma grande alteração (ou seja, > 20 ms) no intervalo QTcF na concentração máxima média de Abemaciclibe observada no estado de equilíbrio após um esquema de dose terapêutica.

Em uma análise de resposta à exposição em indivíduos hígidos nas mais altas exposições clinicamente relevantes, Abemaciclibe não prolongou o intervalo QTcF em qualquer extensão clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção de Abemaciclibe é lenta, com um Tmáx mediano de 8,0 horas. A biodisponibilidade absoluta de Abemaciclibe é de 45% (intervalo de confiança de 90%: 40-51%). Na variação de doses terapêuticas de 50 a 200 mg, o aumento na exposição plasmática (AUC) e na C_máx é proporcional à dose. O estado de equilíbrio foi alcançado em 5 dias após a administração repetida duas vezes ao dia, e Abemaciclibe sofreu acúmulo, com uma proporção de acúmulo média geométrica de 3,7 (CV de 58%) e 5,8 (CV de 65%) com base na C_máx e na AUC, respectivamente.

Distribuição

Abemaciclibe teve alta ligação às proteínas plasmáticas em seres humanos (a fração de ligação média foi de aproximadamente 96-98%) e a ligação foi independente da concentração de 152 ng/mL a 5.066 ng/mL. Abemaciclibe se liga à albumina sérica humana e à glicoproteína alfa-1- ácida. O volume de distribuição sistêmico médio geométrico é de aproximadamente 747 L (CV de 68,6%).

Em pacientes com câncer avançado, as concentrações de Abemaciclibe e seus metabólitos ativos M2 e M20 no líquido cérebro-espinhal são comparáveis às concentrações plasmáticas não ligadas.

Metabolismo

O metabolismo hepático é a principal via de clearance de Abemaciclibe. Abemaciclibe é metabolizado em diversos metabólitos, primariamente pelo citocromo P450 (CYP) 3A, com a formação de N-desetil Abemaciclibe (M2) representando a principal via metabólica. Os metabólitos adicionais incluem hidroxiabemaciclibe (M20), hidroxi-N-desetilabemaciclibe (M18) e um metabólito oxidativo (M1). Os metabólitos N-desetilabemaciclibe (M2) e hidroxiabemaciclibe (M20) são ativos, com potência semelhante à de Abemaciclibe.

Eliminação

O clearance (CL) hepático médio geométrico de Abemaciclibe foi de 21,8 L/h (CV de 39,8%) e a meia-vida de eliminação plasmática média de Abemaciclibe em pacientes foi de 24,8 horas (CV de 52,1%). Após uma única dose oral de [14C]-abemaciclibe, aproximadamente 81% da dose foram excretados nas fezes e 3,4% foram excretados na urina. A maioria da dose eliminada nas fezes eram metabólitos.

Farmacocinética em populações especiais

A idade, o sexo e o peso corporal não apresentaram efeitos sobre a exposição de Abemaciclibe em uma análise farmacocinética de população em pacientes com câncer (135 homens e 859 mulheres; faixa etária de 24 a 91 anos; e variação do peso corporal de 36 a 175 kg).

Insuficiência hepática

Abemaciclibe é metabolizado no fígado. Em indivíduos com comprometimento hepático grave, a exposição total de Abemaciclibe não ligado aumentou 2,69 vezes, e a meia-vida de Abemaciclibe aumentou de 24 para 55 horas. Reduza a frequência de administração de Abemaciclibe para uma vez ao dia em pacientes com comprometimento hepático grave.

Insuficiência renal

Abemaciclibe e seus metabólitos não são submetidos ao clearance renal de modo significativo. Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não existem dados em pacientes com comprometimento renal grave, nefropatia em estágio terminal, ou em pacientes em diálise.

Verzenios deve ser armazenado à temperatura ambiente (15 a 30°C) e em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Os comprimidos revestidos e de liberação imediata possuem uma área gravada em baixo relevo em cada lado do comprimido.

Comprimidos de 50 mg

Comprimido oval bege com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “50” do outro lado.

Comprimidos de 100 mg

Comprimido oval branco a praticamente branco com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “100” do outro lado.

Comprimidos de 150 mg

Comprimido oval amarelo com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “150” do outro lado.

Comprimidos de 200 mg

Comprimido oval bege com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “200” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS – 1.1260.0199

Farm. Resp.:
Felipe B. Z. da Silva
CRF-SP nº 76601

Fabricado por:
Lilly del Caribe, INC
Carolina – Porto Rico

Embalado por:
Lilly S.A
Alcobendas – Espanha

Importado por:
Eli Lilly do Brasil Ltda
Av. Morumbi, 8264
São Paulo, SP – Brasil
CNPJ 43.940.618/0001-44

SAC
0800 701 0444
sac_brasil@lilly.com

Venda sob prescrição médica.