Bula do Waylivra

Waylivra é indicado como adjuvante da dieta em pacientes adultos com:

• Síndrome de quilomicronemia familial (SQF) geneticamente confirmada e com risco elevado de pancreatite, cuja resposta a dieta e a terapêutica de redução de triglicerídeos demonstrou ser inadequada.
• Lipodistrofia parcial familial (LPF) com hipergliceridemia.

Waylivra contém a substância ativa volanesorsena, que ajuda a tratar uma doença denominada síndrome de quilomicronemia familial (SQF) e uma doença denominada lipodistrofia parcial familial (LPF). SQF e LPF são ambas doenças genéticas que resultam em níveis anormalmente elevados de gorduras, chamadas triglicérides, no sangue. Isto pode levar a inflamação do seu pâncreas, o que pode causar dor acentuada. Juntamente com uma dieta controlada com baixo teor de gordura, Waylivra ajuda a baixar os níveis de triglicérides no sangue.

Durante o tratamento com Waylivra, você deve continuar a dieta com um teor muito baixo de gordura tal como o seu médico prescreveu.

Não utilize Waylivra:

• Se você tem alergia à volanesorsena ou a qualquer outro componente deste medicamento;
• Se você tiver uma condição chamada trombocitopenia, o que significa que você tem um número muito baixo de plaquetas no sangue (inferior a 140 x 10⁹/L). Você poderá notar isto se tiver um ferimento que cause um sangramento que demora muito tempo para parar (mais de 5 a 6 minutos para um arranhão na pele). O seu médico irá fazer um teste para esta condição antes de começar o tratamento com este medicamento. Até este momento, você pode nem saber que tem esta condição ou o que pode tê-la provocado.

Se alguma das situações acima se aplicar, ou se não tiver a certeza, fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico antes de utilizar Waylivra.

Este medicamento destina-se a pacientes com idade igual ou superior a 18 anos.

Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Converse com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Antes de lhe administrar este medicamento, o seu médico irá eliminar outras possibilidades de causas de níveis elevados de triglicérides, como diabetes ou problemas com a sua tiroide.

O seu médico lhe dirá qual a frequência com que você deve utilizar este medicamento. Ele poderá alterar a forma como você o utiliza, ou poderá solicitar que você pare de o utilizar durante algum tempo ou permanentemente, dependendo dos resultados dos exames de sangue e urina ou ocorrência de efeitos colaterais.

Você ou o seu cuidador serão treinados sobre como utilizar Waylivra de acordo com as instruções nesta bula. Waylivra deve ser injetado debaixo da pele (administração por via subcutânea ou “SC”) da forma que o médico, enfermeiro ou farmacêutico tiver lhe mostrado, e você deverá certificar-se que todo o líquido da seringa foi injetado. Cada seringa preenchida, de utilização única, deste medicamento fornece-lhe uma dose de 285 mg em 1,5 mL.

Antes de utilizar este medicamento, é importante que você leia, compreenda e siga rigorosamente as instruções de uso.

As instruções de uso são fornecidas a seguir.

Instruções de uso

Waylivra é uma injeção administrada debaixo da pele com uma seringa preenchida, descartável, de uso único.

Não utilize Waylivra até ter compreendido totalmente o procedimento descrito a seguir. Se tiver alguma dúvida sobre como utilizar Waylivra, contate o seu médico ou farmacêutico.

Componentes da seringa preenchida

1. Preparar-se para injetar - Lave as mãos e reúna o que você precisa:
   • Lave as mãos minuciosamente com sabonete (durante pelo menos 3 minutos) e seque-as bem. Coloque os itens numa superfície limpa e plana em uma área bem iluminada.
     
2. Deixe a injeção alcançar a temperatura ambiente:
   • Se a seringa preenchida estiver no refrigerador, deixe-a alcançar a temperatura ambiente, removendo-a do refrigerador pelo menos 30 minutos antes da injeção.
     
   • A injeção com líquido frio pode causar reações no local de injeção, como dor, vermelhidão ou inchaço.
   • Não aqueça a seringa de qualquer outra forma, tal como no micro-ondas ou com água quente.
3. Verifique o prazo de validade:
   • Verifique o prazo de validade na embalagem externa.
   • O prazo de validade da embalagem refere-se ao prazo do medicamento quando refrigerado.
   • A data em que você retirou a embalagem do refrigerador deve ser registrada na embalagem externa no espaço indicado.
   • Não utilize Waylivra se o prazo de validade tiver passado ou se tiver sido conservado durante mais de 6 semanas à temperatura ambiente. Telefone para o seu médico ou farmacêutico para obter mais medicamento.
4. Retire a seringa e inspecione o medicamento:
   • Abra a embalagem externa e retire a seringa, segurando-a pelo corpo e puxando-a para fora.
     
   • Observe o líquido na seringa. O medicamento deve ser incolor a ligeiramente amarelado. É normal que se observe uma grande bolha de ar.
     
   • Não tente remover a bolha de ar antes de injetar. É inofensivo injetar a solução com a bolha de ar.
   • Não utilize a seringa preenchida se o líquido estiver turvo ou se tiver partículas flutuantes.
5. Escolha um local de injeção:
   • Em caso de auto injeção:
     • Barriga — zona da barriga, conforme mostrado, exceto a cerca de 5 cm à volta do umbigo.
     • Coxas — zonas frontal e medial, conforme mostrado.
       
   • Se estiver administrando a injeção em outra pessoa na qualidade de prestador de cuidados de saúde, além das zonas anteriores:
     • Braços — parte de trás da zona superior, conforme mostrado.
       
   • Para todas as injeções:
     • Alterne a zona de injeção entre injeções.
     • Evite injetar na cintura que é uma zona onde pode haver pressão ou fricção pelo vestuário.
     • Não injete em tatuagens, verrugas, cicatrizes, sinais de nascimento, hematomas, erupções cutâneas ou em áreas em que a pele está dolorosa à palpação, vermelha, endurecida, lesionada, queimada ou inflamada.
     • Fale com o seu profissional de saúde se tiver dúvidas onde injetar.
6. Injete - Prepare o local de injeção:
   • Limpe o local de injeção escolhido com um lenço com álcool.
     
7. Retire a tampa da agulha:
   • Retire a tampa da agulha, segurando no corpo da seringa com a agulha apontando para longe de você e puxando a tampa da agulha.
     
   • Você pode ver uma gota de líquido na ponta da agulha. Isto é normal.
   • Não segure na haste nem na cabeça do êmbolo enquanto retira a tampa da agulha.
   • Não utilize a seringa preenchida se a agulha parecer estar danificada.
   • Não utilize a seringa preenchida se a tiver deixado cair sem a tampa da agulha.
8. Aperte a pele:
   • Com a sua mão livre, aperte a pele em torno do local de injeção.
     
9. Insira a agulha:
   • Insira a agulha no local de injeção com um movimento firme e rápido, sem tocar na cabeça do êmbolo. A agulha deve ser inserida num ângulo de 45° em relação à superfície da pele.
     
10. Injete Waylivra:
    • Injete o líquido, segurando a seringa com o polegar no êmbolo e pressionando lentamente o êmbolo para baixo, até ao máximo possível, até a seringa estar totalmente vazia.
      
      
11. Retire a agulha:
    • Retire a agulha do local de injeção, puxando-a no mesmo ângulo em que foi inserida.
      
12. Após a injeção - Elimine a seringa usada para um recipiente de objetos perfurocortantes:
    • Imediatamente após a injeção, elimine a seringa usada, tal como indicado pelo seu profissional de saúde, normalmente dentro de um recipiente para objetos perfurocortantes, seguindo estes passos.
      
    • Descarte a tampa da agulha após a injeção.
    • Não volte a tapar a seringa.
    • Se não tiver um recipiente para objetos perfurocortantes, pode utilizar um recipiente doméstico que:
      • Seja fabricado em plástico robusto;
      • Possa ficar bem fechado com uma tampa bem ajustada, resistente a punções, que não permita que objetos perfurocortantes saiam;
      • Se mantenha vertical e estável durante a utilização;
      • Seja resistente a vazamentos;
      • Esteja devidamente identificado para avisar que contém resíduos com risco biológico.
    • Quando o seu recipiente de descarte estiver quase cheio, você terá que seguir as orientações da comunidade relativas à correta eliminação deste tipo de recipiente. Podem existir leis locais especiais relativas a como você deverá eliminar agulhas e seringas usadas. Pergunte ao seu farmacêutico ou consulte o website governamental local sobre saúde pública (quando disponível) para obter mais detalhes sobre como você deverá eliminar os objetos perfurocortantes no local onde se encontra.
    • Não elimine o seu recipiente para objetos perfurocortantes usado juntamente com o lixo doméstico.
    • Não recicle o seu recipiente para objetos perfurocortantes usado.
    • Mantenha sempre o seu recipiente para objetos perfurocortantes afastado das crianças e animais domésticos.
13. Trate o local de injeção:
    • Se observar sangue no local da injeção, pressione ligeiramente o local com uma bola de algodão ou compressa estéril e aplique um curativo, se necessário.
      
    • Não esfregue o local após a injeção.
    • Você também poderá aplicar gelo no local de injeção para reduzir a dor, vermelhidão ou incômodo.
      
14. Conservação:
    • Quando receber Waylivra pela primeira vez, as seringas preenchidas devem ser conservadas na respectiva embalagem dentro do refrigerador (2°C–8°C).
    • Waylivra pode ser conservado à temperatura ambiente (8°C–30°C), na embalagem externa para proteger da luz, durante um período de até 6 semanas. Durante este período de 6 semanas, este medicamento pode ser guardado à temperatura ambiente ou colocado novamente no refrigerador.
    • Não congele a seringa preenchida de Waylivra.
    • Não tire a seringa da embalagem nem retire a tampa da agulha até estar pronto para a injeção.
    • Descarte este medicamento imediatamente se não for utilizado dentro de 6 semanas após a primeira vez em que foi retirado do refrigerador. Você deve consultar a data que você escreveu na embalagem externa para ter certeza.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Caso você tenha se esquecido de uma dose, contate o seu médico para perguntar quando deverá tomar a próxima dose.

Caso se esqueça de tomar uma dose, e se lembre nas 48 horas seguintes, você deve tomar a dose perdida assim que possível. Caso não se lembre no prazo de 48 horas, então a dose perdida deve ser omitida e a próxima injeção planejada deve ser administrada. Não injete mais do que uma dose no intervalo de 2 dias.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar Waylivra se tiver tido ou se atualmente tiver algum dos seguintes problemas médicos:

• Níveis de triglicérides muito altos que não se devem à SQF ou LPF.
• Um número muito baixo de plaquetas, um tipo de células do sangue que se aglomera para ajudar na coagulação (trombocitopenia); o seu médico fará um exame de sangue antes de começar a utilizar este medicamento para verificar o número de plaquetas no sangue.
• Quaisquer problemas de fígado ou de rins.

Exames sanguíneos

O seu médico irá fazer um exame de sangue antes de começar a utilizar este medicamento para verificar o número de plaquetas e, depois de ter começado a utilizar o Waylivra, irá verificar regularmente os níveis das plaquetas.

Você deve consultar imediatamente o seu médico se tiver sinais de níveis baixos de plaquetas, como sangramento incomum ou prolongado, aparecimento de manchas vermelhas na pele (chamadas petéquias), hematomas inexplicáveis, sangramento que não para, ou sangramento nasal, ou se tiver rigidez no pescoço ou dor de cabeça intensa.

O seu médico poderá igualmente fazer exame de sangue a cada 3 meses para verificação de sinais de lesões no fígado.

Você deve consultar o seu médico imediatamente se observar quaisquer sinais de lesões no fígado, tais como amarelecimento da pele e dos olhos, dor ou inchaço no abdômen, sensação de estar doente, confusão ou uma sensação geral de mal estar.

Se necessário, o seu médico pode alterar a frequência de utilização deste medicamento ou interrompê-lo durante um período de tempo. Pode ser necessário consultar um médico especializado em doenças do sangue para determinar se você deve ou não continuar o tratamento com Waylivra.

Exames de urina

O seu médico poderá fazer um exame de urina e/ou de sangue a cada 3 meses para verificação de sinais de lesões nos seus rins. Você deve consultar o seu médico imediatamente se apresentar sinais de lesões nos rins, tais como inchaço nos tornozelos, pernas e pés, se urinar uma quantidade menor que a habitual, se sentir falta de ar, se se sentir doente, se se sentir confuso ou se tiver uma sensação de cansaço ou de sonolência.

Dieta

Antes de começar o tratamento com este medicamento, você deve estar numa dieta criada para ajudar a baixar os níveis de triglicérides no seu sangue.

É importante que mantenha esta dieta para baixar os triglicérides enquanto estiver usando Waylivra.

Crianças e adolescentes

Não utilize Waylivra se tiver menos de 18 anos. Waylivra não foi estudado em pacientes com menos de 18 anos.

Gravidez e amamentação

Se você estiver grávida ou amamentando, se pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. É preferível evitar o uso de Waylivra durante a gravidez.

Não se sabe se Waylivra passa através do leite materno. Recomenda-se que você converse sobre amamentação com o seu médico para ver qual a melhor opção para você e para o seu filho.

Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não é provável que Waylivra afete a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, o que significa que é praticamente “livre de sódio”.

Se você parar de utilizar Waylivra

Não pare de utilizar Waylivra, exceto se tiver conversado com o seu médico sobre esta interrupção do tratamento.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Efeitos colaterais graves

Se observar quaisquer dos seguintes efeitos colaterais, contate o seu médico imediatamente:

• Sintomas que podem indicar baixas contagens de plaquetas no seu sangue (as plaquetas são células importantes para a coagulação do sangue). Você deve consultar imediatamente o seu médico se tiver sinais de níveis baixos de plaquetas, como sangramento incomum ou prolongado, aparecimento de manchas vermelhas na pele (chamadas petéquias), hematomas não explicados, sangramento que não para, ou sangramento nasal, ou se tiver rigidez no pescoço ou dor de cabeça intensa.

Outros efeitos colaterais

Muito comuns (podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas)

• Reações no local de injeção (erupção na pele, dor, vermelhidão, calor ou sensação de calor, ressecamento, inchaço, coceira, formigamento, endurecimento, urticária, bolha, ondulações, hematomas, sangramento, dormência, palidez, alteração de cor ou sensação de queimadura no local da injeção). Você pode reduzir a probabilidade de ter reação no local de injeção se esperar que Waylivra alcance a temperatura ambiente antes da injeção e se, após a injeção, aplicar gelo no local de injeção.
• Dor de cabeça.
• Dores musculares.
• Número baixo ou reduzido de plaquetas no sangue, resultado de um exame de sangue.
• Sensação de frio, frequentemente com calafrios.
• Sensação de enjoo (náusea).

Comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Exames de sangue que mostrem níveis de glóbulos brancos no sangue anormalmente elevados ou baixos.
• Inchaço nas glândulas.
• Sangramento debaixo da pele que aparece sob a forma de erupção cutânea, sangramento das gengivas ou boca, sangue na urina ou nas fezes, sangramento nasal ou menstruação anormalmente abundante ou contusões.
• Reação alérgica, cujos sintomas incluem erupção na pele, rigidez articular ou febre.
• Alterações nos resultados de alguns exames de sangue, incluindo:
  • Aumento do tempo de coagulação do sangue;
  • Diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue;
  • Baixos níveis de açúcar no sangue.
• Dormência, formigamento ou picadas, tonturas.
• Febre, aumento da sudorese, arrepios, sensação de calor, dor, sintomas tipo gripais ou sensação geral de mal-estar.
• Dificuldade em respirar.
• Sentir-se ou estar doente (vomitar), boca seca, diarreia, edema do pescoço, , dor ou aumento de volume do estômago.
• Sentir-se triste (depressão).
• Vermelhidão da pele, erupção cutânea, borbulhas, , ou coceira da pele conhecido como urticária.
• Dor, dor nas mãos ou nos pés, dor nas articulações grandes dos braços e pernas, incluindo cotovelos, pulsos, joelhos e tornozelos, e outro tipo de dor ou rigidez articular, dor nas costas, dor no pescoço, dor na mandíbula, espasmos musculares ou outras dores no corpo.
• Cansaço acentuado (fadiga), fraqueza ou falta de energia, retenção de líquidos.

Incomuns (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Hematomas fáceis ou excessivos, ou sem causa óbviaSangue ou proteína na urina;
• Alterações nos resultados de alguns exames de sangue, incluindo:
  • Aumento no nível de alguns componentes do sangue: creatinina, ureia, transaminases e enzimas hepáticas, eosinófilos;
  • Baixos níveis de glóbulos vermelhos;
  • Produção anormal de glóbulos vermelhos;
  • Aumento nos níveis de colesterol;
  • Aumento nos níveis de anticorpos cardiolipina;
  • Aumento nos níveis de hemoglobina glicosilada;
  • Aumento nos níveis de fator reumatoide;
  • Queda na taxa do fluxo de sangue pelos rins;
  • Baixos níveis de ferro o baixos níveis da tireoide.
• Diabetes, cujos sintomas incluem aumento da sede, urinar frequentemente (sobretudo à noite), fome extrema, cansaço acentuado e perda de peso inexplicada.
• Dificuldade em dormir.
• Alterações no paladar, sensação de desmaio ou desmaio efetivo, tremores, urgência em mover as pernas.
• Alterações visuais ou dores, como luzes que piscam ou breve cegueira temporária num olho, sangramento sob a superfície do olho ou visão turva.
• Pressão arterial alta.
• Rubor quente, suores noturnos.
• Tosse, dificuldades respiratórias, nariz obstruído, edema da garganta, sibilos respiratórios (“apitos”).
• Indigestão.
• Sangramento ou inchaço das gengivas ou boca.
• Perda de cabelo (calvície), alteração na cor da pele, espessamento, cicatrização, irritação, queimação, descamação ou inchaço da pele do rosto.
• Dor nos ossos, nas laterais do corpo, enrijecimento articular, espasmos musculares ou fraqueza.
• Dor torácica não relacionada ao coração, aumento da frequência de batimento cardíaco.

Comunicação de efeitos colaterais

Se tiver quaisquer efeitos colaterais, incluindo possíveis efeitos colaterais não indicados nesta bula, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ao comunicar efeitos colaterais, você estará ajudando a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução injetável 285mg/1,5mL

Solução injetável de volanesorsena em uma seringa preenchida está disponível em um cartucho contendo 1 seringa preenchida.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada mL contém:

200 mg de volanesorsena sódica, equivalente a 190 mg de volanesorsena.

Cada seringa preenchida de dose única contém:

285 mg de volanesorsena em 1,5 mL de solução.

Excipientes: Hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Se você injetar Waylivra de maneira demasiada, contate o seu médico ou farmacêutico ou dirija-se imediatamente a um serviço de urgência hospitalar, mesmo que não tenha sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

É importante que informe o seu médico se já estiver sendo tratado com algum dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos para prevenir coágulos sanguíneos, p. ex., ácido acetilsalicílico, dipiridamol ou varfarina.
• Outros medicamentos que podem alterar a forma como o seu sangue coagula, incluindo medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais como ibuprofeno, medicamentos utilizados para prevenir ataques cardíacos e AVC como clopidogrel, ticagrelor e prasugrel, antibióticos como penicilina, medicamentos como ranitidina (utilizada para reduzir o ácido do estômago) e quinina (utilizada para tratar a malária).
• Medicamentos que podem causar problemas no fígado, como paracetamol.

Waylivra com álcool

O efeito de tomar Waylivra com álcool não é conhecido. Você deve evitar tomar álcool durante o tratamento com este medicamento devido ao risco de problemas no fígado.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia clínica

Estudo APPROACH em pacientes com SQF

O estudo APPROACH é um estudo clínico multicêntrico, aleatorizado e duplo cego, controlado por placebo e com 52 semanas de duração realizado em 66 pacientes com SQF para avaliação da administração de 285 mg de Volanesorsena como injeção subcutânea (33 tratados com Volanesorsena e 33 com placebo). Os principais critérios de inclusão foram o diagnóstico de SQF (hiperlipoproteinemia tipo 1) em combinação com antecedentes de quilomicronemia evidenciada por documentação de soro lactescente ou medição de TG em jejum ≥ 880 mg/dl.

Para o diagnóstico de SQF foi exigida documentação de pelo menos um dos seguintes critérios:

• Homozigoto, heterozigoto composto, ou heterozigoto duplo confirmados para mutações de perda de função conhecida nos genes causadores da SQF (como LPL, APOC2, GPIHBP1 ou LMF1).
• Atividade da LPL plasmática pós-heparina ≤ 20% do normal.

Os pacientes que tomaram Glybera nos 2 anos anteriores à triagem foram excluídos do estudo.

Dos 33 pacientes no grupo de Volanesorsena, 19 completaram 12 meses de tratamento do estudo. Treze destes pacientes tiveram ajuste/pausa da dose no estudo. Dos 13, 5 tiveram uma pausa, 5 tiveram um ajuste da dose e 3 tiveram pausa e ajuste da dose.

A idade média foi de 46 anos (intervalo dos 20 aos 75 anos; 5 pacientes tinham idade ≥ 65 anos); 45% eram homens; 80% eram caucasianos, 17% eram asiáticos e 3% eram de outras raças. O índice de massa corporal médio era de 25 kg/m2 . Foram descritos antecedentes de pancreatite aguda documentada em 76% dos pacientes e de diabetes em 15% dos pacientes; 21% dos pacientes tinham antecedentes registrados de lipemia retinal e 23% de xantomas eruptivos. A idade mediana no diagnóstico foi de 27 anos, sendo que 23% demonstraram não ter mutação genética conhecida para SQF.

No momento da entrada no estudo, 55% dos pacientes estavam em tratamento com hipolipemiantes (48% com fibratos, 29% com óleos de peixe e 20% com inibidores de HMG-CoA redutase), 27% estavam em tratamento com medicamentos analgésicos, 20% estavam medicados com inibidores da agregação plaquetária e 14% estavam tomando suplementos nutricionais. As terapias hipolipemiantes de base permaneceram consistentes ao longo do estudo. Nas 4 semanas anteriores à triagem ou durante o estudo, os pacientes não puderam receber aférese plasmática; 11% dos pacientes tinham recebido previamente terapia gênica para deficiência da lipoproteína lipase (ou seja, alipogene tiparvovec), em média 8 anos antes de iniciarem este estudo. Após um período inicial de dieta durante 6 semanas, o nível médio de triglicérides em jejum no início do estudo foi de 2209 mg/dl (25,0 mmol/L). O cumprimento da dieta e da restrição alcoólica foi reforçado através de sessões de aconselhamento periódicas durante o estudo.

Volanesorsena levou a uma redução estatisticamente significativa dos níveis de triglicérides em comparação com o placebo no desfecho primário da eficácia, definido como a alteração percentual desde o início do estudo até ao 3.º mês nos triglicérides em jejum, além de uma incidência mais baixa de pancreatite ao longo do período de tratamento de 52 semanas em uma análise post-hoc (Tabela 1).

No desfecho primário da eficácia, a diferença de tratamento entre a Volanesorsena e o placebo na alteração percentual do valor médio de triglicérides em jejum foi de -94% (IC de 95%: - 122%, -67%; p ˂ 0,0001), com diminuição de -77% desde o início do estudo (IC de 95%: -97, -56) em pacientes medicados com Volanesorsena e um aumento de 18% desde o início do estudo (IC de 95%: - 4, 39) em pacientes medicados com placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Alteração média nos triglicérides em jejum desde o início do tratamento no estudo de Fase 3 controlado por placebo em pacientes com SQF no 3.º mês(APPROACH)

-	Placebo (N = 33)	Volanesorsena 285 mg (N = 33)	Diferença relativa na alteração vs. placebo
Alteração percentual média dos mínimos quadrados (IC de 95%)	+18% (-4, 39)	-77% (-97, -56)	-94%* (-122, -67)
Alteração absoluta média dos mínimos quadrados (IC de 95%) mg/dl ou mmol/L	+92 (-301, +486) mg/dl	-1 712 (-2 094, -1 330) mg/dl	-1 804 (-2 306, -1 302) mg/dl
	+1 (-3, +5) mmol/L	-19 (-24, -15) mmol/L	20 (-26, -15) mmol/L

*Valor “p” < 0,0001 (desfecho primário da eficácia).
Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de Volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo ANCOVA).

O início da redução foi rápido com separação do placebo observada tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas, com uma redução dos triglicérides clínica e estatisticamente significativa mantida ao longo das 52 semanas (Figura 1). A alteração percentual média dos triglicérides em jejum foi significativamente diferente entre os grupos de Volanesorsena e placebo aos 3, 6 e 12 meses; o grupo de Volanesorsena incluiu pacientes que não concluíram a administração posológica, mas que regressaram para avaliações durante o estudo de 52 semanas. Não se observaram diferenças significativas no efeito do tratamento nos fatores de estratificação acerca da presença ou ausência simultânea de ácidos graxos omega-3 ou fibratos.

Figura 1: Alteração percentual da média dos mínimos quadrados nos triglicérides em jejum no estudo de Fase 3 em pacientes com SQF (APPROACH)

É apresentada a alteração percentual da média dos mínimos quadrados desde o início do estudo em triglicérides em jejum com base nos dados observados.
Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de Volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo ANCOVA).
Valor “p” do modelo ANCOVA < 0,0001 no 3.º mês (desfecho primário da eficácia), 6.º mês e 12.º mês.

Os resultados adicionais de eficácia para alterações nos triglicérides são apresentados na Tabela 2. A maioria dos pacientes medicados com Volanesorsena apresentou redução clinicamente significativa dos triglicérides.

Tabela 2: Resultados adicionais para alterações dos triglicérides no estudo APPROACH (desfecho primário no 3.º mês)

Parâmetro no 3.º mêsa	Placebo (N = 31)	Volanesorsena 285 mg (N = 30)
Percentagem de pacientesb com triglicérides plasmáticos em jejum < 750 mg/dl (8,5 mmol/L)*	10%	77%
Percentagem de pacientesc com redução ≥ 40% dos triglicérides em jejum**	9%	88%

^a O desfecho do 3.º mês foi definido como a média das avaliações em jejum da 12.ª semana (78.º dia) e da 13.ª semana (85.º dia). Se havia 1 consulta em falta, foi utilizada outra consulta como desfecho.
^b O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de pacientes em FAS com valores iniciais de triglicérides em jejum ≥750 mg/dl (ou 8,5 mmol/L) em cada grupo de tratamento.
^c O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de pacientes em cada grupo de tratamento.
* Valor “p” = 0,0001.
**Valor “p” < 0,0001.

Os valores “P” do modelo de regressão logística com tratamento, presença de pancreatite e presença de ácidos graxos omega-3 e/ou fibratos como fatores e triglicérides iniciais em jejum transformados em logaritmo como covariável.

No estudo APPROACH, a incidência numérica de pancreatite em pacientes tratados com Volanesorsena foi inferior quando comparada com a do placebo (3 pacientes, 4 eventos em 33 pacientes no grupo de placebo vs. 1 paciente, 1 evento em 33 pacientes no grupo de Volanesorsena).

Uma análise de pacientes com antecedentes de eventos de pancreatite recorrentes (≥ 2 eventos nos últimos 5 anos antes do 1.º dia do estudo) demonstrou uma redução significativa nos ataques de pancreatite nos pacientes tratados com Volanesorsena em comparação com os pacientes tratados com placebo (p = 0,0242). No grupo de Volanesorsena, dos 7 pacientes que tinham tido 24 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, nenhum deles apresentou um ataque de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas. No grupo placebo, dos 4 pacientes que tinham tido 17 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, 3 pacientes apresentaram 4 ataques de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas.

Redução de eventos de pancreatite durante o período de tratamento em pacientes tratados com Volanesorsena

CS16, um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 113 pacientes com hipertrigliceridemia grave [triglicérides plasmático em jejum ≥ 500 mg/dL (5,7 mmol/L)], incluindo pacientes com SQF, avaliou o tratamento com Volanesorsena 285 mg administrado uma vez por semana como injeção subcutânea (75 tratados com Volanesorsena, 38 com placebo).

Em uma análise post-hoc do conjunto de estudos Fase 3, APPROACH e CS16, foi demonstrada uma diminuição estatisticamente significativa na incidência de pacientes com pancreatite adjudicada: um total de 1 paciente (1% usando a abordagem de Cochran-Mantel-Haenszel) no conjunto de grupo Volanesorsena apresentou 1 evento durante o tratamento em comparação com 6 pacientes (8% usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel) no grupo placebo que apresentou um total de 9 eventos durante o tratamento.

Tabela 3: Resumo de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamento nos Estudos APPROACH e CS16 (Conjunto de Análises Completo)

Incidência de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamentoa	Placebo		Volanesorsen
	Pacientes (N)	Eventos	Pacientes (N)	Eventos
APPROACH	3 (33)	9	1 (33)	1
Valor-p	0,6132
CS16	3 (38)	5	0 (75)	0
Valor-p	0,0360
APPROACH + CS16b	6 (71)	9	1 (108)	1
Valor-p	0,0185

^a Uma pancreatite aguda durante o tratamento é definida como qualquer pancreatite aguda que ocorreu desde a primeira dose do medicamento em estudo até 28 dias após a última dose do medicamento em estudo.
^b A proporção combinada é ajustada por estudo usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH).

Estudo de extensão aberto em pacientes com SQF

O CS7 é um estudo de Fase 3 de extensão aberto, multicêntrico, para avaliar a segurança e eficácia da dosagem e dosagem prolongada com Volanesorsena em pacientes com SQF. Todos os pacientes inscritos ou participaram do estudo APPROACH, ou do estudo CS16, ou eram novos pacientes com SQF e que concluíram as avaliações de qualificação antes de receberem 285 mg de Volanesorsena uma vez por semana ou uma frequência reduzida por razões de segurança ou tolerabilidade determinadas em seu estudo pivotal. Um total de 68 pacientes foram tratados e 4 (6%) pacientes no grupo nunca tratado continuam em tratamento. Cinquenta pacientes tiveram uma pausa de dose, 44 tiveram um ajuste de dose e 41 tiveram uma pausa de dose e um ajuste de dose.

Os dados do Estudo CS7 são fornecidos na Tabela 4. A mudança percentual no TG em jejum do valor basal do Estudo Principal até o Estudo Aberto no Mês 3 para os pacientes APPROACH e CS16-Volanesorsena foi de -49,2% e -64,9%, respectivamente. A variação percentual no TG em jejum desde o valor basal do Estudo Principal até o Estudo Aberto no Mês 6, Mês 12 e Mês 24 para os pacientes APPROACH-Volanesorsena foi de -54,8%, -35,1% e -50,2, respectivamente.

Tabela 4: Resumo dos triglicérides em jejum (média [DP, EPM], mg/dl) ao longo do tempo no estudo CS7 (n=68)

Momento de avaliação	Grupo nunca tratado (“naïve”) (valor inicial do estudo abertoa, N = 51)			APPROACH-Volanesorsena (valor inicial do estudo principala, N = 14)			CS16-Volanesorsena (valor inicial do estudo principala, N = 3)
	n	Valor observado	Alteração percentual desde o início no CS7	n	Valor observado	Alteração percentual desde o início no APPROACH	n	Valor observado	Alteração percentual desde o início no CS16
Início do estudoa	51	2341 (1193, 167)	-	14	2641 (1228, 328)	-	3	2288 (1524, 880)	-
3º mês	47	804 (564, 82)	-59,8 (37,0, 5,4)	14	1266 (812, 217)	-49,2 (34,8, 9,3)	3	855 (651, 376)	-64,9 (9,1, 5,3)
6º mês	49	1032 (695, 99)	-45,5 (42,9, 6,1)	13	1248 (927, 257)	-54,8 (23,8, 6,6)	3	1215 (610, 352)	-43,0 (19,7, 11,4)
12º mês	45	1332 (962, 143)	-36.3 (44.2, 6.6)	12	1670 (1198, 346)	-35,1 (45,6, 13,2)	3	1351 (929, 536)	-41.6 (36.3, 21.0)
15º mês	34	1328 (976, 167)	-35.6 (48.1, 8.2)	10	1886 (1219, 386)	-26,5 (57,4, 18,1)	2	1422 (190, 135)	3.4 (23.3, 16.5)
18º mês	27	1367 (938, 181)	-37.5 (45.6, 8.8)	7	1713 (1122, 424)	-38,4 (32,2, 12,2)	2	1170 (843, 596)	-24.0 (31.9, 22.6)
24º mês	19	1214 (832, 191)	-41.4 (49.8, 11.4)	5	1826 (1743, 780)	-50.2 (32.2, 14.4)	2	1198 (1177, 832)	-26.3 (56.0, 39.6)

^a Os valores iniciais para o grupo nunca tratado (“naïve”) foram retirados do estudo CS7 aberto e o valor inicial para os grupos do APPROACH-Volanesorsena e CS16-Volanesorsena foram retirados do respetivo estudo principal.
NC = não calculado.

População idosa

Os estudos clínicos incluíram 4 pacientes com SQF com 65 anos de idade tratados com Volanesorsena em estudos de controle aleatorizados (estudo CS2 de fase II, 1 paciente; estudo APPROACH, 3 pacientes) e 6 pacientes com idade igual ou superior a 65 anos no estudo de extensão aberto (CS7). Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre estes pacientes e pacientes mais jovens, contudo, os dados nesta subpopulação são limitados.

Referências bibliográficas

BLOM, Dirk J. et al. Characterizing familial chylomicronemia syndrome: baseline data of the APPROACH study. Journal of clinical lipidology, v. 12, n. 5, p. 1234-1243. e5, 2018.
GOUNI-BERTHOLD, Ioanna. Significant Quality of Life Improvement Observed in a Patient With FCS Associated With a Marked Reduction in Triglycerides. Journal of the Endocrine Society, v. 4, n. 2, p. bvz035, 2020.
WITZTUM, Joseph L. et al. Volanesorsen and triglyceride levels in familial chylomicronemia syndrome. New England Journal of Medicine, v. 381, n. 6, p. 531-542, 2019.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros agentes modificadores de lipídios, código ATC: C10AX18

Mecanismo de ação

A Volanesorsena é um oligonucleótido antisense desenvolvido para inibir a formação da apoC-III, uma proteína reconhecida por regular tanto o metabolismo dos triglicérides como a depuração hepática de quilomícrons e de outras lipoproteínas ricas em triglicérides. A ligação seletiva de Volanesorsena ao ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) da apoC-III dentro da região 3′ não traduzida, na posição de bases 489-508, causa a degradação do mRNA. Esta ligação impede a tradução da proteína apoC-III, removendo, assim, um inibidor da depuração de triglicérides e ativando o metabolismo através de uma via independente de LPL.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos de Volanesorsena nos parâmetros lipídicos

Em pacientes com SQF no estudo clínico de Fase 3 APPROACH, Volanesorsena reduziu os níveis de triglicérides em jejum, colesterol total, colesterol não-HDL, apoC-III, apoB-48 e triglicérides nos quilomícrons e aumentou o LDL-C, o HDL-C e a apoB (ver Tabela 5). O início da redução foi rápido, com a separação do placebo, observado tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas.

Tabela 5: Valor inicial e alteração percentual médios dos parâmetros lipídicos desde o início do tratamento até o 3º mês

Parâmetro lipídico (g/L para apoC-III, apoB e apoB-48; mmol/L para colesterol e triglicérides)	Placebo (N = 33)		Volanesorsena 285 mg (N = 33)
	Valor inicial	Alteração percentual	Valor inicial	Alteração percentual
Triglicérides	24,3	+24%	25,6	-72%
Colesterol total	7,3	+13%	7,6	-39%
LDL-C	0,72	+7%	0,73	+139%
HDL-C	0,43	+5%	0,44	+45%
Não HDL-C	6,9	+14%	7,1	-45%
ApoC-III	0,29	+6%	0,31	-84%
ApoB	0,69	+2%	0,65	+20%
ApoB-48	0,09	+16%	0,11	-75%
Triglicérides nos quilomícrons	20	+38%	22	-77%

Eletrofisiologia cardíaca

Numa concentração do fármaco 4,1 vezes superior ao pico das concentrações plasmáticas do fármaco (Cmáx) da dose máxima recomendada (injeção subcutânea de 285 mg), Volanesorsena não prolongou o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (QTc).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a injeção subcutânea, o pico das concentrações plasmáticas de Volanesorsena é tipicamente atingido em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta de Volanesorsena após uma administração subcutânea única é de aproximadamente 80% (mais provavelmente superior porque foi utilizada uma AUC de 0 a 24 horas e Volanesorsena tem uma meia-vida > 2 semanas).

Após uma dose de 285 mg uma vez por semana em pacientes com SQF, a média geométrica estimada (% de coeficiente de variação da média geométrica) da Cmáx estacionária é de 8,92 µg/ml (35%), a AUC0-168h é de 136 µg*h/ml (38%) e a Cmín é de 127 ng/ml (58%) em pacientes que permaneçam negativos para anticorpos antifármaco. Um regime posológico alternativo de 285 mg de Volanesorsena a cada duas semanas resulta numa Cmín,ss de aproximadamente 58,0 ng/ml com Cmáx e AUC similares quando comparadas com o regime posológico de uma vez por semana.

Distribuição

Volanesorsena foi rápida e largamente distribuída para os tecidos após administração subcutânea ou intravenosa em todas as espécies avaliadas. O volume de distribuição estacionário (Vss) estimado em pacientes com SQF é de 330 L. A Volanesorsena está altamente ligada às proteínas plasmáticas humanas (> 98%) e a ligação é independente da concentração.

Estudos in vitro demonstram que Volanesorsena não é um substrato nem inibidor da glicoproteína-P (P-gp), proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), polipeptídios de transporte de ânions orgânicos (OATP1B1, OATP1B3), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores de cátions orgânicos (OCT1, OCT2) ou transportadores de ânions orgânicos (OAT1, OAT3).

Biotransformação

Volanesorsena não é um substrato para o metabolismo da CYP e é metabolizado nos tecidos por endonucleases, originando oligonucleotídeos mais curtos que servem depois de substrato para o metabolismo adicional por exonucleases. A Volanesorsena inalterada é o componente circulante predominante.

Estudos in vitro indicam que a Volanesorsena não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 nem indutor de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Eliminação

A eliminação envolve o metabolismo nos tecidos e também a excreção urinária. A recuperação urinária do fármaco-mãe no ser humano foi limitada, sendo uma dose < 3% da dose subcutânea administrada recuperada dentro de 24 horas após a administração. O fármaco-mãe e os metabólitos de cadeia curta de 5- a 7-mer corresponderam a aproximadamente 26% e 55% dos oligonucleotídeos recuperados na urina, respetivamente. Após a administração subcutânea, a meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 2 a 5 semanas.

Em animais, a eliminação de Volanesorsena foi lenta e ocorreu principalmente por excreção urinária, o que reflete uma depuração plasmática rápida principalmente para os tecidos. Tanto Volanesorsena como os metabólitos de oligonucleotídeos curtos (predominantemente metabolitos 7-mer [gerados a partir de 3′-deleções ou 5′-deleções]) foram identificados na urina humana.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética de dose única e múltipla de Volanesorsena em voluntários saudáveis e em pacientes com hipertrigliceridemia demonstrou que a Cmáx de Volanesorsena é proporcional à dose num intervalo de 100 mg a 400 mg e que a AUC é ligeiramente mais elevada do que a proporcional à dose no mesmo intervalo de dose. O estado estacionário foi atingido aproximadamente 3 meses após o início de Volanesorsena. Foi observada acumulação na Cmín (7 a 14 vezes), tendo sido observado um pequeno aumento ou nenhum aumento na Cmáx ou AUC após administração SC semanal num intervalo de dose de 200 mg a 400 mg. Foi observada alguma acumulação na AUC e Cmáx num intervalo de dose de 50 mg a 100 mg. Como a dose administrada será de 285 mg a cada duas semanas, ou de 142,5 mg semanalmente, prevê-se um pequeno aumento na Cmáx ou AUC após administração de múltiplas doses em contexto clínico.

Populações especiais

Comprometimento renal

Uma análise farmacocinética da população sugere que o comprometimento renal leve e moderado não tem efeito clinicamente relevante sobre a exposição sistêmica à Volanesorsena. Não estão disponíveis dados em pacientes com compromisso renal grave.

Comprometimento hepático

A farmacocinética de Volanesorsena em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.

Idade, sexo, peso e raça

Baseado na análise farmacocinética da população, a idade, o peso corporal, o sexo ou a raça não têm efeito clinicamente relevante sobre a exposição a Volanesorsena. Os dados disponíveis para indivíduos com idade > 75 anos são limitados.

Formação de anticorpos anti-volanesorsena que afeta a farmacocinética

A formação de anticorpos de ligação à Volanesorsena pareceu aumentar a Cmín total de 2 para 19 vezes.

Conservar no refrigerador (2 °C a 8 °C). 

Conservar na embalagem original para proteger da luz.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem externa e na seringa após “VAL.”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Waylivra pode ser guardado à temperatura ambiente (até 30 °C) na embalagem original durante um período de até 6 semanas após a retirada do refrigerador. Durante este período, este medicamento pode ser guardado à temperatura ambiente ou colocado novamente no refrigerador, conforme for necessário. A data em que a embalagem foi retirada do refrigerador pela primeira vez deve ser registada na embalagem externa no espaço indicado. Se o medicamento não for utilizado no prazo de 6 semanas após a primeira vez em que é retirado do refrigerador, deve ser descartado. Se o prazo de validade no rótulo da seringa tiver expirado durante o período de 6 semanas à temperatura ambiente, a seringa não deve ser utilizada e deve ser descartada.

Não utilize este medicamento se a solução estiver turva ou contiver partículas; a solução deve estar límpida e ser incolor a amarelada.

Não descarte quaisquer medicamentos pelo esgoto ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que você já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Qual a composição de Waylivra

A substância ativa é a volanesorsena. Cada seringa preenchida de dose única contém 285 mg de volanesorsena em 1,5 mL de solução.

Os outros componentes são água para injetáveis, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

Qual o aspecto de Waylivra e conteúdo da embalagem

Waylivra é fornecido numa embalagem externa com uma seringa de dose única com agulha e tampa da agulha, preenchida com uma solução límpida, incolor a amarelada. A seringa foi preparada de modo a administrar 1,5 mL de solução após pressionar totalmente o êmbolo da seringa.

O medicamento está disponível como uma embalagem contendo 1 seringa preenchida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade da doença para qual está indicado e a condição séria debilitante que esta representa. Dados complementares e provas adicionais ainda serão submetidos à Anvisa, após a concessão do registro do medicamento. A revisão desses novos dados pela Anvisa poderá implicar a alteração das informações descritas nesta bula ou mesmo a alteração do status do registro do medicamento.

MS 1.5770.0003

Responsável Técnico:
Ana Beatriz Maciel da Fonseca
CRF/SP: 27.304

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Ravensburg – Alemanha

Embalado por:
Almac Pharma Services Limited.
Craigavon – Reino Unido
Ou
Almac Pharma Services Limited.
Dundalk – Irlanda

Registrado e importado por:
PTC Farmacêutica do Brasil Ltda.
Rua Conceição de Monte Alegre, nº 198, Andar 17
São Paulo – SP – Brasil
CNPJ: 25.210.463/0001-09

SAC
0800 7621074

Venda sob prescrição médica.