Bula do Zerbaxa

Zerbaxa^® é um antibiótico prescrito para tratar adultos com idade a partir de 18 anos com:

• Infecções bacterianas complicadas do abdômen e do sistema do trato urinário, incluindo uma condição chamada “pielonefrite” (um tipo de infecção do trato urinário que afeta um ou ambos os rins).
• Pneumonia nosocomial (uma infecção dos pulmões que pode ocorrer em pacientes durante a permanência no hospital ou recentemente hospitalizados), incluindo uma condição chamada “pneumonia associada à ventilação” (uma infecção dos pulmões que pode ocorrer durante o uso de respirador).

Zerbaxa^® é um agente antibacteriano que atua eliminando certas bactérias que causam infecções graves.

Zerbaxa^® contém 2 ingredientes ativos:

• A ceftolozana (um antibiótico “cefalosporina”), que elimina algumas bactérias que podem causar infecção.
• O tazobactam (um “inibidor de betalactamase”), que se liga às enzimas bacterianas chamadas betalactamases, as quais inativam os antibióticos.

Os dois antibióticos atuam em conjunto para eliminar determinadas bactérias e tratar a infecção.

Os medicamentos antibacterianos, incluindo Zerbaxa^®, devem ser usados apenas para tratar infecções bacterianas. Eles não tratam infecções virais (por exemplo, o resfriado comum). As bactérias podem tornar-se resistentes aos antibióticos com o passar do tempo. O seu médico decidirá se deve utilizar Zerbaxa^® para tratar sua infecção.

Você não deve usar Zerbaxa^® se tem:

• Alergia à ceftolozana, ao tazobactam ou a qualquer um dos outros ingredientes deste medicamento;
• Alergia aos medicamentos conhecidos como "cefalosporinas";
• Reação alérgica grave (por exemplo, descamação grave de pele; inchaço na face, nas mãos, nos pés, lábios, na língua ou garganta; ou dificuldade para engolir ou respirar) a outros determinados antibióticos betalactâmicos (por exemplo, penicilinas ou carbapenéns).

O seu médico ou outro profissional de saúde administrará Zerbaxa^®.

Instruções de uso

A dose depende do tipo da infecção que você tem, onde a infecção está no seu corpo e da gravidade da infecção. O seu médico decidirá qual a dose que você precisa.

A dose recomendada de Zerbaxa^® é de 1,5 g (que contém 1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou 3 g (que contém 2g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) a cada 8 horas, a qual deve ser administrada em uma de suas veias (diretamente na circulação sanguínea) como uma infusão intravenosa (IV) ao longo de 1 hora. Para doses acima de 1,5 g, são utilizados dois frascos-ampolas de Zerbaxa^®.

O tratamento com Zerbaxa^® normalmente dura de 4 a 14 dias, dependendo da gravidade e da localização da infecção e de como o seu organismo responde ao tratamento.

Pacientes com problemas renais

O seu médico poderá precisar reduzir a dose de Zerbaxa^® ou decidir com que frequência Zerbaxa^® será administrado. Ele poderá também solicitar um exame de sangue, para garantir que você receba uma dose adequada do medicamento.

Sintomas no caso de interrupção do tratamento

Zerbaxa^® deve ser utilizado exatamente conforme a orientação. Omitir doses ou não completar o tratamento pode fazer com que seus sintomas piorem. O uso incorreto de Zerbaxa^® pode aumentar a probabilidade das bactérias desenvolverem resistência e futuramente não serem tratáveis com Zerbaxa^® ou outros antibacterianos.

Caso tenha dúvidas adicionais sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico ou a outro profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você acha que não recebeu uma dose de Zerbaxa^®, avise seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico ou outro profissional de saúde antes de iniciar o tratamento com Zerbaxa^® caso:

• Tenha problemas renais;
• Saiba que tem alergia à cefalosporinas, penicilinas ou outros antibióticos;
• Tenha ocorrido diarreia recentemente ou caso ocorra diarreia durante o tratamento com Zerbaxa^®.

Gravidez

Avise seu médico se estiver grávida ou tentando engravidar.

O seu médico irá informar se você pode utilizar Zerbaxa^® durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Avise seu médico se você estiver amamentando ou planejando amamentar.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

O seu médico irá discutir os possíveis riscos e benefícios de usar Zerbaxa^® durante a amamentação.

Crianças

Este medicamento não deve ser dado para crianças com idade abaixo de 18 anos, pois não há informações suficientes sobre seu uso nessa faixa etária.

Este medicamento contém 230 mg de sódio/frasco-ampola. Se você faz dieta de restrição de sal (sódio) ou toma medicamento para controlar a pressão arterial, consulte o médico antes de usar este medicamento.

É importante utilizar este medicamento durante todo o tempo prescrito pelo profissional de saúde habilitado, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Qualquer medicamento pode causar efeitos indesejáveis ou não intencionais, que são os chamados efeitos colaterais.

Pacientes tratados para infecções bacterianas complicadas do abdômen e do sistema do trato urinário

Os efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas) incluem:

• Cefaleia.
• Dor de estômago.
• Constipação (prisão de ventre).
• Diarreia.
• Náusea.
• Vômitos.
• Aumento das enzimas hepáticas (em exames de sangue).
• Erupção cutânea.
• Febre (temperatura alta).
• Redução da pressão arterial.
• Redução de potássio (em exames de sangue).
• Aumento do número de certos tipos de células do sangue, conhecidas como plaquetas.
• Tontura.
• Ansiedade.
• Dificuldade de dormir.
• Problemas locais (por exemplo, vermelhidão anormal na pele, inflamação, dor, coceira ou erupção na pele) ao injetar uma substância na veia (reações no local de infusão).

Os efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas) incluem:

• Inflamação do intestino grosso causada pela bactéria C. difficile.
• Inflamação estomacal.
• Inchaço abdominal.
• Indigestão.
• Excesso de gases no estômago ou intestino.
• Obstrução no intestino.
• Infecção na boca por fungos (aftas).
• Infecção na genitália feminina por fungos.
• Infecção no trato urinário por fungos.
• Aumento das concentrações de açúcar (glicose) (em exames de sangue).
• Redução da concentração de magnésio (em exames de sangue)
• Redução da concentração de fosfato (em exames de sangue).
• AVC isquêmico (derrame causado pela redução do fluxo de sangue no cérebro).
• Trombose venosa (coágulo de sangue em uma veia).
• Contagem baixa de glóbulos vermelhos.
• Fibrilação atrial (uma condição que inclui batimento cardíaco irregular, acelerado).
• Batimento cardíaco rápido.
• Angina pectoris (dor no peito ou sensação de aperto, pressão ou peso no peito).
• Erupção cutânea com coceira ou inchaço da pele (urticária).
• Problemas renais.
• Doença renal.
• Falta de ar.
• Teste de Coombs positivo (um exame de sangue que procura anticorpos que possam lutar contra as células vermelhas do sangue).

Pacientes tratados para pneumonia nosocomial

Os efeitos colaterais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas) incluem:

• Inflamação do intestino grosso causada pela bactéria C. Difficile.
• Diarreia.
• Vômitos.
• Aumento das enzimas hepáticas (em exames de sangue).

Os efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas) incluem:

• Infeccção causada pela bactéria C. Difficile.
• Teste para C. Difficile positivo (em exame de fezes).
• Teste de Coombs positivo (um exame de sangue que procura anticorpos que possam lutar contra as células vermelhas do sangue).

Outros efeitos colaterais também podem ocorrer raramente e, a exemplo do que ocorre com qualquer medicamento de venda sob prescrição, alguns desses efeitos colaterais podem ser graves.

Peça mais informações ao seu médico ou a outro profissional de saúde. Eles têm uma lista completa de efeitos colaterais. Avise seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente sobre esses ou quaisquer outros sintomas incomuns.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó para solução para infusão 1 g + 0,5 g

Embalagem contendo 10 frascos-ampolas.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

Excipientes: cloreto de sódio, ácido cítrico e L-arginina.

Como este produto é administrado por um médico ou outro profissional de saúde, é muito improvável que você receba uma dose muito alta de Zerbaxa^®. Entretanto, em caso de dúvidas, você deve contatar o seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avise o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição e de venda livre, vitaminas e fitoterápicos.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre-a para seu médico e para o farmacêutico, quando precisar usar um novo medicamento.

É especialmente importante informar o seu médico se você faz tratamento com o seguinte medicamento:

• Probenecida (um medicamento usado para tratar gota).

Esse medicamento pode aumentar o tempo que o tazobactam leva para ser eliminado do seu organismo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Infecções intra-abdominais complicadas

Um total de 979 adultos com IIAc hospitalizados foram distribuídos de forma randômica e receberam os medicamentos do estudo em um estudo multinacional, duplo-cego, que comparou Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas adicionado a metronidazol (500 mg por via intravenosa a cada 8 horas) ao meropeném (1 g por via intravenosa a cada 8 horas) por 4 a 14 dias de tratamento. As infecções intra-abdominais complicadas incluíram apendicite, colecistite, diverticulite, perfuração gástrica/duodenal, perfuração do intestino e outras causas de abscessos intra-abdominais e peritonite.

O desfecho primário de eficácia foi resposta clínica, definida como resolução completa ou melhora significativa de sinais e sintomas do índice de infecção no teste de cura (TDC) nas visitas ocorridas 24 a 32 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. A população da análise primária de eficácia foi a população clinicamente avaliável (CA), que incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo que receberam uma quantidade adequada do medicamento do estudo. O principal desfecho secundário de eficácia foi resposta clínica na visita para TDC na população com intenção de tratar (IDT), que incluiu todos os pacientes distribuídos de forma randômica, independentemente deles terem recebido o medicamento do estudo ou não.

A população CA consistiu de 774 pacientes; a idade mediana dos participantes era 49 anos e 58,7% deles eram do sexo masculino. O diagnóstico mais comum foram perfuração do apêndice ou abscesso periapendicular, com ocorrência em 47,7% dos pacientes. A peritonite difusa na linha de base manifestou-se em 35,9% dos pacientes. 

As taxas de cura clínica na população CA na visita para TDC com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico adicionado a metronidazol foram não inferiores às com o meropeném. As taxas de cura clínica na visita para TDC são mostradas por população de pacientes, na Tabela 1. As taxas de cura clínica na visita para TDC, por patógeno, na população avaliável microbiologicamente (AM), são mostradas na Tabela 2. A AM incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo com ao menos 1 patógeno intra-abdominal na linha de base, independentemente da susceptibilidade ao medicamento do estudo.

Tabela 1: Taxas de cura clínica em um Estudo de Fase 3 sobre infecções intra-abdominais complicadas:

* Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g IV a cada 8 horas + metronidazol 500 mg IV a cada 8 horas.
† 1 g IV a cada 8 horas.
‡ O IC 99% foi calculado com uso de método de Newcombe com pesos de risco mínimo.

Tabela 2: Taxas de cura clínica por patógeno em Estudo de Fase 3 sobre infecções intra-abdominais complicadas (população AM)

Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de IIAc que atendiam aos critérios pré-especificados para susceptibilidade betalactâmica, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 53/601 (9%). As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico , enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de genótipo específico foram observados em pacientes considerados tanto como tendo tratamento bem-sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento. Infecções do trato urinário complicadas, incluindo

Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite

Um total de 1.068 adultos hospitalizados com infecções do trato urinário complicadas (incluindo pielonefrite) foi distribuído de forma randômica e recebeu as medicações do estudo em um estudo multinacional e duplo-cego, que comparou Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (1,5 g IV a cada 8 horas) ao levofloxacino (750 mg IV uma vez ao dia) por 7 dias de tratamento. O desfecho primário da eficácia foi definido como erradicação microbiológica (todos os uropatógenos detectados na linha basal em ≥ 10⁵ foram reduzidos para <103 CFU/mL) no TDC realizado na visita 7 (± 2) dias após a última dose do medicamento do estudo. A população da análise de eficácia primária foi a AM, que incluiu pacientes com adesão ao protocolo intenção de tratar modificado microbiologicamente (IDTmM), com cultura de urina na visita para TDC. O principal desfecho secundário de eficácia foi a erradicação microbiológica na visita para TDC na população IDTmM, que incluiu todos os pacientes que receberam a medicação do estudo e tinham ao menos 1 uropatógeno na linha de base.

A população AM consistiu de 693 pacientes com ITUc, incluindo 567 (82%) com pielonefrite. A idade mediana dos participantes foi de 50 anos e 73% deles eram do sexo feminino. Identificou-se bacteremia concomitante em 50 (7,2%) dos pacientes na linha de base. Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi superior ao levofloxacino quanto às taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC, tanto na população AM como na IDTmM (Tabela 3).

As taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC por patógeno, na população AM, são mostradas na Tabela 4.

Tabela 3: Taxas de erradicação microbiológica em um Estudo de Fase 3 de infecções no trato urinário complicadas:

* 1,5 g IV a cada 8 horas.
† 750 mg IV uma vez ao dia.
‡ IC 99% com base no método estratificado de Newcombe.

Tabela 4: Taxas de erradicação microbiológica por patógeno em um Estudo de Fase 3 de infecções no trato urinário complicadas (população AM):

Em pacientes com patógenos resistentes ao levofloxacino na linha de base, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi superior ao levofloxacino quanto à taxa de erradicação microbiológica na população AM, 58/89 (65,2%) no braço de tratamento com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 42/99 (42,4%) no braço de tratamento com levofloxacino (IC 95%: 22,7 [8,47; 35,73]).

Na população AM, a taxa de erradicação microbiológica em pacientes com bacteremia concomitante foi de 21/24 (87,5%) com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e de 20/26 (76,9%) com levofloxacino.

Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de ITUc que atendiam aos critérios pré-especificados de susceptibilidade aos betalactâmicos, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 104/687 (15%). As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico , enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de um genótipo específico foram observados tanto em pacientes considerados como tendo tratamento bem-sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.

Pneumonia nosocomial, incluindo pneumonia associada à ventilação

Um total de 726 pacientes adultos hospitalizados com pneumonia nosocomial em uso de ventilação mecânica (incluindo pneumonia adquirida em hospital (PAH) e pneumonia associada à ventilação (PAV)) foram inscritos em um estudo multicêntrico, duplo-cego, que comparou Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 3 g (2 g ceftolozana e 1 g tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas ao meropeném (1 g intravenosa a cada 8 horas) por 8 a 14 dias de terapia.

O desfecho primário de eficácia foi mortalidade global no dia 28. A resposta clínica, definida como resolução completa ou melhora significativa de sinais e sintomas do índice de infecção na visita do teste de cura (TDC) ocorridas 7 a 14 dias após o fim do tratamento foi um desfecho-chave secundário pré-especificado. A população de análise para ambos os desfechos primário e desfecho-chave secundário foi a população com intenção de tratar (IDT), que incluiu todos os pacientes randomizados.

Dos 726 pacientes na população IDT, a idade mediana era de 62 anos e 44% da população foi maior ou igual a 65 anos de idade, com 22% da população maior ou igual a 75 anos de idade. A maioria dos pacientes eram brancos (83%), do sexo masculino (71%) e eram da Europa Oriental (64%). O score APACHE II mediana foi 17 e 33% dos indivíduos tinham pontuação APACHE II maior ou igual a 20 na linha de base. Todos os indivíduos estavam em ventilação mecânica e 519 (71%) tinham PAV. Na randomização, a maioria dos indivíduos estavam hospitalizados por 5 dias ou mais (77%), ventilados por 5 dias ou mais (49%) e na UTI (92%). Aproximadamente 36% dos pacientes tinham disfunção renal na linha de base e 14% tinham dano moderado ou grave (CrCl menor que 50 mL/min). Aproximadamente 13% dos indivíduos não responderam ao tratamento antibiótico prévio para pneumonia nosocomial e bacteremia estava presente na linha de base em 15% dos pacientes. Comorbidades chave incluiram doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), diabetes mellitus e insuficiência cardíaca congestiva a taxas de 12%, 22% e 16%, respectivamente.

Na população IDT, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi não-inferior ao meropeném em relação ao desfecho primário de mortalidade global no dia 28 e ao desfecho-chave secundário de taxa de cura clínica na visita TDC (Tabela 5).

Tabela 5: Taxas de mortalidade global no dia 28 e cura clínica na TDC no estudo de pneumonia nosocomial de Fase 3 (População IDT):

^‡O IC para a diferença de tratamento geral foi baseado no método Newcombe estratificado com um peso mínimo de risco. O IC para a diferença de tratamento de cada diagnóstico primário foi baseado no método Newcombe não-estratificado.

Na população IDT, as taxas de mortalidade global no dia 28 em pacientes com hiperdepuração renal na linha de base (CrCL maior ou igual a 150 mg/mL) foram 10/67 (14,9%) para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 7/64 (10,9%) para meropeném; as taxas de cura clínica foram 40/67 (59,7%) e 39/64 (60,9%) respectivamente. Naqueles pacientes que não responderam ao tratamento antibiótico prévio para pneunomia nosocomial, as taxas de mortalidade global no dia 28 foram 12/53 (22,6%) para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 18/40 (45%) para meropeném; as taxas de cura clínica foram 26/53 (49,1%) e 15/40 (37,5%) respectivamente. Em pacientes com bacteremia na linha de base, as taxas de mortalidade global no dia 28 foram 23/64 (35,9%) para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 13/41 (31,7%) para meropeném; as taxas de cura clínica foram 30/64 (46,9%) e 15/41 (36,6%), respectivamente.

Por patógeno, as respostas clínicas e microbiológicas foram avaliadas na população com intenção de tratar microbiologicamente (IDTm), que consistiu em todos os indivíduos randomizados que tiveram na linha de base patógeno do trato respiratório inferior (TRI) suscetível a pelo menos uma das terapias de estudo, e na população microbiologicamente avaliável (MA), que incluiu pacientes IDTm aderentes ao protocolo com patógeno do TRI na linha de base que cresceu no limiar de unidade formadora de colônia (UFC)/ mL apropriado. Nas populações IDTm e MA, Klebsiella pneumoniae (34,6% e 38,6%, respectivamente) e Pseudomonas aeruginosa (25% e 28,8%, respectivamente) foram os patógenos isolados mais prevalentes nas culturas de TRI na linha de base. Dentre todas as Enterobacteriaceae, 157 (30,7%) na população IDTm e 84 (36,1%) na população MA eram ESBL positivas; dentre todas as K. pneumoniae isoladas, 105 (20,5%) na IDTm e 57 (24,5%) na MA eram ESBL positivas. A superexpressão de AmpC dentre as P. aeruginosa foi detectada em 15 (2,9%) e 9 (3,9%) dos isolados de P. aeruginosa na população IDTm e MA, respectivamente. As taxas de cura clínica na TDC por patógeno nas populações IDTm e MA são apresentadas na Tabela 6. As taxas de cura clínica na população IDTm em pacientes com patógeno gram-negativo na linha de base foram 157/259 (60,6%) para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 137/240 (57,1%) para meropeném; os resultados foram consistentes na população MA com taxas de cura clínica de 85/113 (75,2%) e 78/117 (66,7%), respectivamente. As taxas de resposta microbiológica na TDC por patógeno nas populações IDTm e MA são apresentadas na Tabela 7. As taxas de resposta microbiológica na população IDTm em pacientes com patógeno gram-negativo foram 189/259 (73%) para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 163/240 (67,9%) para meropeném; os resultados foram consistentes na população MA com taxas de resposta microbiológica de 79/113 (69,9%) e 73/117 (62,4%), respectivamente.

Tabela 6: Taxas de cura clínica por patógeno na linha de base de um estudo de pneumonia nosocomial de Fase 3 (populações IDTm e MA):

Tabela 7: Taxas de resposta microbiológica por patógeno na linha de base de um estudo de pneumonia nosocomial de Fase 3 (populações IDTm e MA):

Na população IDTm, a cura microbiológica por indivíduo foi alcançada em 193/264 (73,1%) dos pacientes tratados com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e em 168/247 (68,0%) dos pacientes tratados com meropeném. Resultados similares foram alcançados na população MA em 81/115 (70,4%) e 74/118 (62,7%) pacientes, respectivamente.

Em um subconjunto de isolados de Enterobacteriaceae de ambos os braços do estudo clínico que atenderam os critérios pré-especificados para a susceptibilidade à beta-lactâmicos, o teste genotópico identificou certos grupos de ESBL (por exemplo, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 157/511 (30,7%). As taxas de cura nesse subconjunto foram similares aos resultados gerais do estudo clínico.

Referências bibliográficas:

Solomkin J, Hershberger E, Miller B, Popejoy M, Friedland I, Steenbergen J, et al. Ceftolozane/Tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistence: Results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clinical Infectious Diseases 2015; 60:1462-1471.
Wagenlehner F M, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, O Darouiche R. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infectons, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). The Lancet 2015.
Kollef MH, Novacek M, Kivistik U, et al. Ceftolozane-tazobactam versus meropenem for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2019; 19(12):1299-1311.

Características Farmacológicas

Classe terapêutica: A associação ceftolozana-tazobactam é um betalactâmico e inibidor de betalactamase.

Mecanismo de ação

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico é um medicamento antibacteriano.

Microbiologia

Mecanismo de ação

A ceftolozana pertence aos antimicrobianos da classe das cefalosporinas. A ceftolozana exerce atividade bactericida pela ligação a importantes proteínas de ligação à penicilina (PBPs), o que resulta na inibição da síntese da parede celular bacteriana e consequente morte celular. A ceftolozana é um inibidor de PBPs de P. aeruginosa (por exemplo, PBP1b, PBP1c e PBP3) e E. coli (por exemplo, PBP3).

O tazobactam é um betalactâmico estruturalmente relacionado à penicilina. É um inibidor de muitas betalactamases de Classe molecular A, incluindo as enzimas CTX M, SHV e TEM.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico demonstrou atividade in vitro contra Enterobacteriaceae na presença de algumas betalactamases de espectro estendido (ESBLs) e outras betalactamases dos seguintes grupos:

• TEM, SHV, CTX-M e OXA. Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico também demonstrou atividade in vitro contra isolados de P. aeruginosa testados que tinham AmpC cromossômica, perda de porina da membrana externa (OprD) ou suprarregulação de bombas de efluxo (MexXY, MexAB).

No estudo de monitoramento de 2017 (PACTS, Program to Assess Ceftolozane/Tazobactam Susceptibility), a susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 3948 isolados de Enterobacteriaceae coletados de todas as fontes de hospitais europeus foi de 88% e contra ao espectro estendido de beta-lactamase (ESBL), a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam nos isolados de Enterobacteriaceae resistentes à não-carbapenêmicos foi de 74,3%. A susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 878 isolados de P. Aeroginosa coletados em hospitais europeus foi de 88,2%. Quando a ceftolozana/tazobactam foi testada contra isolados não susceptíveis à ceftazidima, meropeném ou piperacilina/tazobactam, a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam foi de 52,4%, 61,4% e 58,4%, respectivamente.

No estudo de monitoramento de 2017 (PACTS, Program to Assess Ceftolozane/Tazobactam Susceptibility), a susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam em 3937 isolados de Enterobacteriaceae coletados de todas as fontes de hospitais americanos foi de 95,6% e contra ao espectro extendido de beta-lactamase (ESBL), a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam nos isolados de Enterobacteriaceae resistentes à não-carbapenêmicos foi de 93,5%. A susceptibilidade geral à ceftolozana/tazobactam de 910 isolados de P. Aeroginosa coletados em hospitais americanos foi de 97,7%. Quando a ceftolozana/tazobactam foi testada contra isolados não susceptíveis à ceftazidima, meropeném ou piperacilina/tazobactam, a porcentagem da susceptibilidade à ceftolozana/tazobactam foi de 87,2%, 91,3% e 89,5%, respectivamente.

Resistência

Os mecanismos de resistência bacteriana a ceftolozana e tazobactam incluem:

• Produção de betalactamases que podem hidrolisar a ceftolozana e que não são inibidas pelo tazobactam;
• Modificação de PBPs.

O tazobactam não inibe todas as enzimas de Classe A.

Além disso, o tazobactam não inibe os seguintes tipos de betalactamases:

• Serina-carbapenemases (por exemplo, carbapenemases Klebsiella pneumoniae [KPCs]);
• Metalobetalactamases (por exemplo, metalobetalactamase de Nova Déli [NDM]; metalobetalactamase de São Paulo [SPM]);
• Betalactamases Classe D de Ambler (OXA-carbapenemases).

Informações de cultura e susceptibilidade, e epidemiologia local devem ser consideradas na seleção ou modificação do tratamento antibacteriano.

Resistência cruzada

Os isolados resistentes a outras cefalosporinas podem ser suscetíveis à ceftolozana e ao tazobactam, embora possa ocorrer resistência cruzada.

Interação com outros antimicrobianos

Estudos de sinergia in vitro sugerem ausência de antagonismo entre ceftolozana e tazobactam e outros antibacterianos (por exemplo, meropeném, amicacina, aztreonam, levofloxacino, tigeciclina, rifampicina, linezolida, daptomicina, vancomicina e metronidazol).

Lista de microrganismos

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico demonstrou atividade contra as seguintes bactérias, em infecções clínicas e in vitro:

As duas opções a seguir estão disponíveis para a apresentação de pontos de corte de susceptibilidade:

• Selecione a “Opção A” em caso de alinhamento de LPC aos pontos de corte de susceptibilidade CLSI;
• Selecione a “Opção B” em caso de alinhamento de LPC aos pontos de corte de susceptibilidade Eucast.

Opção A - Baseada em pontos de corte de susceptibilidade CLSI

Tabela 8-A: Critérios interpretativos de susceptibilidade para ceftolozana/tazobactam:

S = suscetível.
I = intermediário.
R = resistente.
*Baseado em 1,5 g IV a cada 8 horas.
^† Baseado em 3 g IV a cada 8 horas.

Um relato de “suscetível” indica ser provável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção. Um relato de “intermediário” indica que o resultado deve ser considerado equivocado, e, se o microrganismo não for completamente suscetível a medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deverá ser repetido. Essa categoria implica em possíveis aplicações clínicas nos locais do organismo em que o medicamento está fisiologicamente concentrado. Essa categoria também proporciona uma zona tampão que evita que pequenos fatores técnicos não controlados causem discrepâncias importantes de interpretação. Um relato de “resistente” indica ser improvável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção; outro tratamento deve ser escolhido.

Controle de qualidade

Os procedimentos de testes padronizados de susceptibilidade exigem o uso de controles laboratoriais para monitorar e garantir a exatidão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e das técnicas dos indivíduos que realizam o teste. O padrão de ceftolozana e tazobactam em pó deve proporcionar as seguintes faixas de valores de concentração inibitória mínima (CIM) apresentadas na Tabela 8-B. Para a técnica de difusão com uso do disco de 30 mcg de ceftolozana/10 mcg de tazobactam, os critérios descritos na Tabela 8-B devem ser atendidos.

Tabela 8-B: Faixas aceitáveis de controle de qualidade para testes de susceptibilidade:

ATCC = American Type Culture Collection
* Armazene as culturas de estoque de E. coli ATCC 35218 e K. pneumoniae ATCC 700603 em -60°C ou menos e prepare as culturas de estoque de trabalho semanalmente.
† Esta cepa pode perder seu plasmídeo e desenvolver susceptibilidade aos agentes antimicrobianos betalactâmicos após transferências repetidas em meio de cultura. Minimize o efeito removendo a nova cultura do armazenamento ao menos mensalmente ou sempre que a cepa começar a demonstrar aumento dos diâmetros de zona para ampicilina, piperacilina ou ticarcilina.

Opção B - Com base em ponto de corte de susceptibilidade EUCAST

Tabela 8: Pontos de corte de testes de susceptibilidade:

S = suscetível.
R = resistente.
*Baseado em 1,5 g IV a cada 8 horas.
^† Baseado em 3 g IV a cada 8 horas.

Farmacodinâmica

A exemplo de outros agentes antibacterianos betalactâmicos, o tempo em que a concentração plasmática de ceftolozana excede a CIM do organismo infectante demonstrou ser o melhor preditor de eficácia em modelos animais de infecção.

Para o tazobactam, o índice farmacodinâmico associado à eficácia foi determinado pela porcentagem de intervalo da dose durante o qual a concentração plasmática de tazobactam excede um valor-limite (%T > limite). O tempo acima da concentração-limite foi determinado como o parâmetro que melhor prediz a eficácia de tazobactam em modelos não-clínicos in vitro e in vivo. As análises de exposição-resposta em estudos de eficácia e segurança clínica para IIAc, ITUc e pneumonia nosocomial embasam o regime da dose recomendada de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico .

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo de QTc completo, randomizado, cruzado, positivo e controlado com placebo, 51 sujeitos sadios receberam a administração de uma dose terapêutica única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) e uma dose supraterapêutica de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico de 4,5 gramas (3 g de ceftolozana e 1,5 g de tazobactam). Não foram detectados efeitos significativos de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico na frequência cardíaca, morfologia de eletrocardiograma e nos intervalos PR, QRS ou QT. Portanto, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico não afeta a repolarização cardíaca.

Farmacocinética

Introdução geral

Os parâmetros farmacocinéticos médios de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (ceftolozana e tazobactam) em adultos sadios com função renal normal após infusões intravenosas múltiplas de 1 hora de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) administradas a cada 8 horas são resumidas na Tabela 9. A farmacocinética da ceftolozana e do tazobactam foram similares após administração de dose única ou múltipla. A Cmáx e AUC da ceftolozana e do tazobactam aumentam na proporção da dose. A meia-vida de eliminação (t_1/2) da ceftolozana ou do tazobactam é independente da dose.

Tabela 9: Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios no estado de equilíbrio (CV%) de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (ceftolozana e tazobactam) após infusões intravenosas múltiplas de 1 hora de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) a cada 8 horas em adultos sadios:

† Mediana (mínimo, máximo).
‡ Estado de equilíbrio para 8 horas de intervalo de dose. A AUC diária em estado de equilíbrio é calculada pela multiplicação dos valores de AUC0-8ss 10 por três (por exemplo, 546 mcg•h/mL para ceftolozana e 75 mcg•h/mL para tazobactam para o regime posológico de 1 g ceftolozana e 0,5 g tazobactam).

Os parâmetros farmacocinéticos médios da população no estado de equilíbrio de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico em pacientes com IIAc e ITUc recebendo infusão intravenosa por 1 hora de 1,5 g de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou pacientes com pneumonia nosocomial recebendo infusão intravenosa por 1 hora de 3 g de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) a cada 8 horas estão resumidas na Tabela 10.

Tabela 10: Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios (CV%) da população no estado de equilíbrio de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (ceftolozana e tazobactam) após infusões intravenosas múltiplas de 1 hora de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) ou 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) a cada 8 horas em pacientes com CrCL acima de 50 mL/min:

Distribuição

A ligação de ceftolozana e tazobactam às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 16% a 21% e 30%, respectivamente. O volume de distribuição médio (CV%) em estado de equilíbrio de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico em adultos sadios do sexo masculino (n = 51) após uma dose única intravenosa de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) foi de 13,5 L (21%) e 18,2 L (25%) para ceftolozana e tazobactam, respectivamente, similar ao volume de fluido extracelular.

Após uma 1 hora de infusão intravenosa de 3 g de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) ou ajustadas com base na função renal a cada 8 horas em pacientes ventilados com suspeita de pneumonia ou pneumonia confirmada (N=22), as concentrações de ceftolozana e tazobactam em fluidos do revestimento epitelial pulmonar foram maiores que 8 mcg/mL e 1 mcg/mL, respectivamente, acima de 100% do intervalo de dose. A média das taxas de AUC epitélio pulmonar-plasma livre de ceftolozana e tazobactam foram aproximadamente 50% e 62%, respectivamente e foram similares àqueles em indivíduos sadios (aproximadamente 61% e 63% respectivamente) recebendo 1,5 g de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam).

Metabolismo

A ceftolozana é eliminada principalmente na urina, como fármaco inalterado e, portanto, não aparenta ser metabolizada em qualquer extensão significativa. O anel betalactâmico do tazobactam é hidrolisado para formar o metabólito M1 do tazobactam farmacologicamente inativo.

Eliminação

A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins. Após administração de uma dose única de 1 g/0,5 g IV de ceftolozana/tazobactam a adultos sadios do sexo masculino, mais de 95% da ceftolozana foi excretada na urina como fármaco inalterado. Mais de 80% do tazobactam foi excretado como composto-mãe, tendo sido a quantidade remanescente excretada como metabólito M1 do tazobactam. Após uma dose única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico , o clearance renal da ceftolozana (3,41 - 6,69 L/h) foi similar ao clearance plasmático (4,10 - 6,73 L/h) e à taxa de filtração glomerular da fração sem ligação, o que sugere que a ceftolozana é eliminada pelos rins via filtração glomerular.

As meias-vidas de eliminação terminal média da ceftolozana e do tazobactam em adultos sadios com função renal normal são de aproximadamente 3 horas e 1 hora, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência renal

A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins.

A média geométrica de AUC da dose normalizada de ceftolozana aumentou até 1,26 vez, 2,5 vezes e 5 vezes em sujeitos com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a sujeitos sadios com função renal normal. A respectiva média geométrica de AUC da dose normalizada de tazobactam aumentou aproximadamente até 1,3 vez, 2 vezes e 4 vezes. Para manter exposições sistêmicas similares às de função renal normal, é necessário ajuste de dose.

Em sujeitos com doença renal em estágio final (DREF) sob hemodiálise (HD), aproximadamente dois terços da dose administrada de ceftolozana/tazobactam são removidos por HD. A dose recomendada para sujeitos com IIAc ou ITUc com DREF em HD é de uma dose de carga única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 750 mg (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico de 150 mg (100 mg de ceftolozana e 50 mg de tazobactam) administrada a cada 8 horas pelo restante do período de tratamento. A dose recomendada em indivíduos com pneumonia nosocomial com DREF em HD é de uma dose de carga única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 2,25 g (1,5 g de ceftolozana e 0,75 g de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 450 mg (300 mg de ceftolozana e 150 mg de tazobactam) administrada a cada 8 horas pelo restante do período de tratamento. Com HD, a dose deve ser administrada imediatamente após completar-se a diálise.

Depuração renal aumentada

Após uma única infusão intravenosa de 1 hora de 3 g de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (2 g de ceftolozana e 1 g tazobactam) em pacientes criticamente doentes com CrCL maior ou igual a 180 mL/min (N=10), os valores médios da meia-vida terminal de ceftolozana e tazobactam foram de 2,6 horas e 1,5 horas, respectivamente. As concentrações plasmáticas livre de ceftolozana foram maiores que 8 mcg/mL acima de 70% do período de 8 horas; as concentrações plasmáticas livre de tazobactam foram maiores que 1 mcg/mL acima de 60% do período.

Não se recomenda o ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico em pacientes com pneumonia nosocomial com depuração renal aumentada.

Insuficiência hepática

Como a ceftolozana/tazobactam não sofre metabolismo hepático, não se espera que o clearance sistêmico de ceftolozana/tazobactam seja afetado pelo comprometimento hepático. Não se recomenda o ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico para indivíduos com insuficiência hepática.

Idosos

Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC com relação à idade. Não se recomenda o ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico com base apenas na idade. O ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico em pacientes idosos deve ser baseado na função renal.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Gênero

Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para ceftolozana e tazobactam. Não se recomenda o ajuste de dose com base no gênero.

Raça

Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana/tazobactam não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para ceftolozana/tazobactam em caucasianos em comparação a outras raças combinadas. Não se recomenda o ajuste de dose com base na raça.

Armazenar em geladeira (2°C a 8°C).

Manter nesta embalagem até o final do uso.

Manter na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Armazenamento das soluções reconstituídas

Uma vez constituído com água estéril para injeção ou cloreto de sódio a 0,9% para injeção, a solução reconstituída de Zerbaxa^® pode ser mantida por 1 hora antes da transferência e diluição em bolsa de infusão apropriada.

Após a diluição da solução com cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5%, Zerbaxa^® é estável por 24 horas quando armazenado em temperatura ambiente ou por 7 dias quando armazenado sob refrigeração de 2 a 8°C.

Tanto a solução constituída quanto a infusão diluída de Zerbaxa^® não devem ser congeladas.

Após preparo com cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose 5%, manter em temperatura ambiente por 24 horas ou sob refrigeração de 2 a 8°C por 7 dias.

Características do medicamento

Zerbaxa^® é um pó estéril para reconstituição, branco a amarelo, fornecido em embalagens de vidro (frascos). O pó é misturado com líquido estéril para formar uma solução clara, incolor a amarela, para infusão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro: 1.0171.0231

Importado e Registrado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP
CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Brasil

Produzido por:
Steri-Pharma, LLC
Syracuse, Estados Unidos

Embalado por: 
Fareva Mirabel
Clermont-Ferrand, França

SAC
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Uso restrito a estabelecimentos de saúde

Venda sob prescrição médica.