Bula do Zinforo

Zinforo^® (ceftarolina fosamila) é indicado para o tratamento de pacientes, com as seguintes infecções:

• Infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas por isolados sensíveis de Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes à meticilina -MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca e Morganella morganii.
• Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) causada por isolados sensíveis de Streptococcus pneumoniae (incluindo casos com bacteremia concomitante (bactéria isolada no sangue)), Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis à meticillina - MSSA), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae e Klebsiella pneumoniae.

Zinforo^® é indicado em recém-nascidos, lactentes, crianças, adolescentes e adultos.

Deve-se levar em consideração diretrizes oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

A ceftarolina (substância ativa de Zinforo^®) é um antibiótico da classe das cefalosporinas, com atividade contra bactérias Gram-positivas, incluindo Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA), em estudos para IPPMc. Também possui amplo espectro de ação contra bactérias Gram-negativas.

Você não deve utilizar Zinforo^® se tiver alergia ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Você não deve utilizar Zinforo^® se tiver alergia à classe de medicamentos antibacterianos chamados cefalosporinas.

Você não deve utilizar Zinforo^® se tiver alergia a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico.

Reconstituição e compatibilidade

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituída é amarelo pálida livre de qualquer partícula.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação de soluções e administração.

Zinforo^® pó deve ser reconstituído com 20 mL de água para injeção esterilizada.

A solução reconstituída resultante deve ser agitada antes de ser transferida para um frasco ou bolsa de infusão e então deve ser imediatamente diluída em um dos seguintes diluentes:

• Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL e glicose 25 mg/mL (cloreto de sódio 0,45% e glicose 2,5%);
• Solução de Ringer lactato.

Uma bolsa de infusão de 250 mL, 100 mL ou 50 mLpode ser utilizada para preparar a infusão. O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e a finalização da preparação da solução diluída para infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Um mL da solução reconstituída contém 30 mg de ceftarolina fosamila.

O volume de infusão para pacientes pediátricos irá variar de acordo com o peso da criança. A concentração da solução de infusão durante a preparação e administração não deve exceder 12 mg/mL de ceftarolina fosamila.

A solução diluída (frasco ou bolsa de infusão) deve ser administrada em até 6 horas quando mantida em temperatura ambiente de 25°C. Esta solução pode ser armazenada por até 12 horas entre 2 e 8°C. No entanto, uma vez removida da refrigeração, a solução diluída deverá ser utilizada em até 6 horas.

Cada frasco é para uma única utilização.

O limite máximo diário de Zinforo^® é de 1.800 mg.

Zinforo^® deve ser usado por infusão intravenosa, outra via de administração não é recomendada.

Dosagem em adultos e pacientes pediátricos

A dose recomendada de Zinforo^® é de 600 mg, administrados a cada 12 horas por infusão intravenosa, durante 5 a 60 minutos (dose padrão), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos (vide Tabela 1). A duração do tratamento deve ser orientada pelo tipo de infecção a ser tratada, sua gravidade e resposta clínica do paciente.

Para o tratamento de infecções de pele e partes moles complicadas, confirmadas ou suspeitas de serem causadas por Staphylococcus aureus (S. aureus) com uma Concentração Inibitória Mínima (CIM) < 2 mg/L para ceftarolina, a dosede Zinforo^® é de 600 mg administrada a cada 12 horas, por infusão intravenosa, por 5 a 60 minutos (dose padrão), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos (vide Tabela 1).

Para o tratamento de pacientes com IPPMc, confirmadas ou suspeitas, de serem causadas por S. aureus com uma CIM = 2 mg/L ou 4 mg/L para ceftarolina, a dose de Zinforo^® é de 600 mg, administrada a cada 8 horas por infusão intravenosa, durante 120 minutos (dose elevada), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos (vide Tabela 1).

Tabela 1. Dosagem em pacientes com clearance de creatinina (ClCr)> 50 mL/min*:

Indicações / Duração de tratamento recomendada (dias)	Faixa etária	Posologia	Tempo de infusão (minutos)a / Frequência
Dose padrão IPPMcb / 5 – 14 PACc / 5 – 7	Adultos e adolescentes com idade entre 12 e <18 anos, com peso corpóreo ≥ 33 kg	600 mg	5 – 60 / a cada 12 horas
	Adolescentes com idade entre 12 anos e <18 anos com peso corpóreo < 33 kg e crianças ≥ 2 anos a < 12 anos	12 mg/kg a um máximo de 400 mg	5 – 60 / a cada 8 horas
	≥ 2 meses a <2 anos	8mg/kg	5 – 60 / a cada 8 horas
	Do nascimento a <2 meses	6 mg/kg	60 / a cada 8 horas
Dose elevada IPPMcb confirmada ou suspeita de ser causada por S. aureus com uma CIM =2 mg/L ou 4 mg/L para ceftarolinad / 5 – 14	Adultos	600 mg	120 / a cada 8 horas
	Adolescentes e crianças de ≥ 2 anos a <18 anos	12 mg/kg, a um máximo de 600 mg	120 / a cada 8 horas
	≥ 2 meses a <2 anos	10 mg/kg	120 / a cada 8 horas

^a O tempo de infusão de 5 minutos é baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^b Indicação de infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc).
^c Indicação de pneumonia adquirida na comunidade (PAC).
^d Baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
* Calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e a fórmula de Schwartz (em mL/min/1,73 m² ) para pacientes pediátricos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A dose deve ser ajustada quando a depuração da creatinina (ClCr) for ≤ 50 mL/min, conforme apresentado na Tabela 2.Os pacientes com doença renal terminal só podem ser tratados conforme posologia na Tabela 2.

Tabela 2. Posologia em pacientes com insuficiência renal (ClCr ≤ 50 mL/min):

Indicações / Duração de tratamento recomendada (dias)	Faixa etária	Clearance de creatinina (mL/min)a	Posologia	Tempo de infusão (minutos)b / Frequência
Dose padrão IPPMcc / 5 – 14 PACd / 5 – 7	Adultos e adolescentes com idade entre 12 e < 18 anos com peso corpóreo ≥ 33 kg	> 30 a ≤ 50	400 mg	5 – 60 / a cada 12 horas
		≥ 15 a ≤ 30	300 mg
		Doença renal terminal, incluindo hemodiálisef	200 mg
	Adolescentes com idade entre 12 anos e < 18 anos com peso corpóreo <33 kg e crianças ≥ 2 anos a < 12 anos	> 30 a ≤ 50	8mg/kg a um máximo de 300mg	5 – 60 / a cada 8 horas
		≥ 15 a ≤ 30	6mg/kg a um máximo de 200mg
Dose elevada IPPMcc confirmada ou suspeita de ser causada por S. aureus com uma CIM =2 mg/L ou 4 mg/L para ceftarolinae / 5 – 14	Adultos	> 30 a ≤ 50	400 mg	120 / a cada 8 horas
		≥ 15 a ≤ 30	300 mg
		Doença renal terminal, incluindo hemodiálisef	200 mg
	Adolescentes e crianças com idade entre ≥ 2 anos a < 18 ano	> 30 a ≤ 50	10 mg/kg, a um máximo de 400 mg	120 / a cada 8 horas
		≥ 15 a ≤ 30	8 mg/kg a um máximo de 300 mg

^a Calculado utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e fórmula de Schwartz para pacientes pediátricos(em mL/min/1,73 m² ). A dose é baseada no ClCr. O ClCr deve ser monitorado de perto e a dose ajustada de acordo com a alteração da função renal.
^b O tempo de infusão de 5 minutos é baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^c Indicação de infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc).
^d Indicação de pneumonia adquirida na comunidade (PAC).
^e Baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^f A ceftarolina é hemodialisável. Assim, Zinforo^® deve ser administrado após hemodiálise em dias de hemodiálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para os idosos com depuração de creatinina (ClCr) > 50 mL/min.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento somente poderá ser utilizado/administrado, interrompido e ter sua posologia a lterada pelo médico responsável.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

É importante utilizar este medicamento durante todo o tempo prescrito pelo médico, mesmo que os sinais e sintomas da infecção tenham desaparecido, pois isso não significa a cura. A interrupção do tratamento pode contribuir para o aparecimento de infecções mais graves.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções confirmadas, ou fortemente suspeitas de serem causadas por microorganismos sensíveis a este medicamento.

Foram notificadas reações adversas graves de pele, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com aumento do número de eosinófilos (eosinofilia) e sintomas sistêmicos, e pustulose exantematosa generalizada aguda em pacientes que tomam antibióticos beta-lactâmicos (por exemplo: penicilinas, cefalosporinas ou carbapenêmicos).

Atenção: o uso incorreto deste medicamento pode causar resistência microbiana e falha no tratamento.

Informe seu médico se você:

• Tem problemas renais;
• Teve convulsões;
• Teve diarreia grave ou alergia após tomar outros antibióticos.

Há a possibilidade de ocorrer anemia hemolítica (ruptura das células vermelhas do sangue - hemácias) associada ao uso de cefalosporinas, inclusive Zinforo^®.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou você não tiver certeza), fale com seu médico ou enfermeiro antes de usar Zinforo^®.

Uso durante a gravidez e lactação

Gravidez

Informe o seu médico se estiver grávida antes de usar Zinforo^®. Não use este medicamento durante a gravidez a menos que seu médico tenha indicado.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se estiver grávida.

Amamentação

Informe o seu médico antes de usar Zinforo^® se estiver amamentando ou se planeja amamentar. O seu médico pode pedir para que pare de amamentar durante o tratamento com Zinforo^®.

Pergunte ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento se estiver amamentando.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Efeitos indesejáveis podem ocorrer (por exemplo, tontura), que podem influenciar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10%dos pacientes que utilizam este medicamento): teste de Coombs direto positivo.
• Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cefaleia (dor de cabeça), tontura, flebite (inflamaçãode uma veia), diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, transaminases aumentadas (aumento de enzimas do fígado), rash (lesões na pele com vermelhidão), prurido (coceira no corpo), reações no local de infusão (eritema, flebite, dor), pirexia (febre).
• Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): colite (inflamação do intestino) por Clostridioides difficile (bactéria), anemia, trombocitopenia (diminuição das células de coagulação (plaquetas) do sangue), leucopenia (redução do nível dos glóbulos brancos), hipersensibilidade/anafilaxia (alergia), encefalopatia (doença, dano ou mau funcionamento do cérebro), urticária (coceira na pele com vermelhidão), creatinina sanguínea aumentada, alargamento de INR (indicador da coagulação do sangue), tempo de protrombina prolongado.
• Reação Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue).
• Frequências desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis): agranulocitose (diminuição acentuada na contagem de glóbulos brancos do sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), pneumonia eosinofílica.

Rash foi observado com uma frequência comum nos estudos de Fase 3 combinados em pacientes com infecções de pele e partes moles complicadas, com a administração de ceftarolina fosamila a cada 12 horas (600 mg administrado ao longo de 60 minutos a cada 12 horas).

Síndrome coronária aguda associada a uma reação alérgica (síndrome de Kounis) foi relatada com outros antibióticos beta-lactâmicos.

Em um estudo clínico realizado em pacientes com infecções de pele e partes moles complicadas, com administração a cada 8 horas, a frequência de rash (lesões na pele com vermelhidão) em um subgrupo de pacientes asiáticos foi muito comum.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó para solução para infusão 600 mg

Embalagens com 10 frascos-ampolas.

Via de administração: via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola de Zinforo^® contém:

600 mg de ceftarolina fosamila equivalente a 530 mg de ceftarolina.

Excipiente: arginina.

Superdose intencional por ceftarolina fosamila é improvável. Dados limitados em pacientes que receberam doses superiores à recomendada de Zinforo^® demonstraram reações adversas similares às observadas em pacientes que receberam as doses recomendadas. Tratamento sob tais circunstâncias devem seguir a prática médica padrão local.

Pacientes com insuficiência renal

Um excesso de dose pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal moderada a severa. Sequelas neurológicas, incluindo encefalopatia (doença, dano ou mau funcionamento do cérebro), foram observadas nos casos em que antibióticos beta-lactâmicos (incluindo cefalosporinas) foram administrados a pacientes com insuficiência renal sem reduzir a dose.

A ceftarolina pode serremovida por hemodiálise.Em uma sessão de diálise de 4 horas, aproximadamente 74% de uma dose foi recuperada no dialisado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Por favor, informe o seu médico ou enfermeiro se estiver utilizando ou tiver utilizado recentemente quaisquer outros medicamentos. Isto inclui medicamentos obtidos sem receita médica e medicamentos fitoterápicos.

Testes laboratoriais

Você pode apresentar um resultado positivo em um teste de laboratório (chamado teste de Coombs), que detecta certos anticorpos ligados às suas células vermelhas do sangue (hemácias).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Infecções de pele e partes moles complicadas

Um total de 1.396 adultos com infecções de pele e partes moles complicadas documentadas foram incluídos em dois estudos idênticos randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (Canvas 1 e Canvas 2) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas) à vancomicina mais aztreonam (1 g de vancomicina administrado por via intravenosa durante 60 minutos seguido de 1 g de aztreonam administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas).

Pacientes com celulite profunda/extensa, abscesso de grande porte, infecção de ferida (cirúrgica ou traumática), picadas infectadas, queimaduras ou úlceras ou qualquer infecção de extremidade inferior, tanto em pacientes com diabetes mellitus preexistente, quanto doença vascular periférica, foram elegíveis para os estudos. A duração do tratamento foi de 5 a 21 dias. A população com intenção de tratar modificada (MITT) abrangeu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade da droga do estudo de acordo com seu grupo de tratamento. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes da população MITT com suficiente adesão ao protocolo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica, na visita do Teste de Cura (TOC), nas populações coprimárias dos pacientes CA e MITT.

Tabela 1: Taxas de cura clínica no TOC de dois estudos Fase 3 em IPPMc depois de 5 a 21 dias de terapia

---	Ceftarolina n/N (%)	Vancomicina/aztreonam n/N (%)	Diferença de tratamento (2 lados de IC de 95%)
Canvas 1
CA	288/316 (91,1)	280/300 (93,3)	-2,2 (-6,6; 2,1)
MITT	304/351 (86,6)	297/347 (85,6)	1,0 (-4,2; 6,2)
Canvas 2
CA	271/294 (92,2)	269/292 (92,1)	0,1 (-4,4; 4,5)
MITT	291/342 (85,1)	289/338 (85,5)	-0,4 (-5,8; 5,0)

Taxas de cura clínica no TOC por patógenos, em pacientes passíveis de avaliação microbiológica, são apresentadas abaixo.

Tabela 2 Taxas de cura clínica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com IPPMc (dados de dois estudos integrados de Fase 3)

Organismo	Ceftarolina n/N (%)	Vancomicina/Aztreonam n/N (%)
Organismos gram-positivos
Staphylococcus aureus	352/378 (93,1)	336/356 (94,4)
MSSA (cepas sensíveis a meticilina)	212/228 (93,0)	225/238 (94,5)
MRSA (cepas resistentes a meticilina)	142/152 (93,4)	115/122 (94,3)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100,0)	56/58 (96,6)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5)	18/18 (100,0)
Streptococcus dysgalactiae	13/13 (100,0)	15/16 (93,8)
Grupo Streptococcus anginosus a	12/13 (92,3)	15/16 (93,8)
Organismos gram-negativos
Escherichia coli	20/21 (95,2)	19/21 (90,5)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94,4)	13/14 (92,9)
Morganella morganii	11/12 (91,7)	5/6 (83,3)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83,3)	6/6 (100,0)

^a Inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus.

Infecções de pele e partes moles complicadas com resposta inflamatória sistêmica ou comorbidades subjacentes (Covers)

Um total de 772 adultos com IPPMc com evidência de inflamação sistêmica e/ou comorbidades subjacentes foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego (Covers) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrados por via intravenosa por 120 minutos, a cada 8 horas) à vancomicina mais aztreonam. A população MITT incluiu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade do medicamento em estudo de acordo com o seu grupo de tratamento randomizado; os pacientes tinham uma área média de tamanho de lesão de 400 cm² , 40% tinham SIRS e 61% tinham PCR elevada (> 50 mg/L). A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população CA incluiu pacientes na população MITT com adesão suficiente ao protocolo. O desfecho primário foi a taxa de cura clínica na visita TOC em ambas as populações MITT e CA.

Tabela 3: Taxa de cura clínica no TOC no estudo Covers após 5 a 14 dias de terapia

---	Ceftarolina n/N (%)	Vancomicina/aztreonam n/N (%)	Diferença do tratamento (2 lados de IC de 95%)
CA	342/395 (86,6)	180/211 (85,3)	1,3 (-4,3, 7,5)
MITT	396/506 (78,3)	202/255 (79,2)	-1,0 (-6,9, 5,4)

As taxas de cura clínica no TOC, por patógeno nos pacientes avaliados microbiologicamente, são apresentadas abaixo.

Tabela 4 Taxas de cura clínica pela infecção de patógenos de pacientes microbiologicamente avaliáveis com IPPMc (dados de Covers)

Organismo	Ceftarolina n/N (%)	Vancomicina/aztreonam n/N (%)
Organismos Gram-positivos
Staphylococcus aureus	109/119 (91,6)	61/71 (85,9)
MSSA (cepas sensíveis à meticilina)	88/94 (93,6)	49/57 (86,0)
MRSA (cepas resistentes à meticilina)	21/25 (84,0)	12/15 (80,0)
Streptococcus pyogenes	14/15 (93,3)	7/7 (100)
Grupo Streptococcus anginosusa	16/18 (88,9)	4/4 (100)
Organismos Gram-negativos
Escherichia coli	11/12 (91,7)	9/10 (90,0)
Klebsiella pneumoniae	5/7 (71,4)	3/4 (75,0)

^a Inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus.

Pneumonia adquirida na comunidade

Um total de 1.240 adultos com diagnóstico de PAC foram incluídos em dois estudos randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos, (Focus 1 e Focus 2) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos, a cada 12 horas) com ceftriaxona (1 g administrado por via intravenosa durante 30 minutos, a cada 24 horas).

Os estudos foram idênticos, exceto em um aspecto:

• No Focus 1 ambos os grupos receberam duas doses de claritromicina via oral (500 mg a cada 12 horas) como terapia adjuvante, iniciando no dia 1. Nenhuma terapia adjuvante com macrolídeo foi utilizada no Focus 2. Pacientes com infiltrado(s) pulmonar(es) novo(s) ou progressivo(s) na radiografia de tórax com sinais e sintomas clínicos compatíveis com PAC, necessitando de hospitalização e terapia intravenosa, foram incluídos nos estudos. A duração do tratamento foi de 5 a 7 dias. A população de eficácia com intenção de tratar modificada (MITTE) abrangeu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade da droga do estudo de acordo com seu grupo de tratamento e eram Classe de Risco PORT III ou IV. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes da população MITTE com adesão suficiente ao protocolo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica, na visita de Teste de Cura (TOC), nas populações coprimárias de CA e de MITTE.

Tabela 5 Taxas de cura clínica no TOC de dois estudos Fase 3 em PAC após 5 a 7 dias de tratamento

---	Ceftarolina n/N (%)	Ceftriaxona n/N (%)	Diferença de tratamento (2 lados de IC de 95%)
Focus 1
CA	194/224 (86,6)	183/234 (78,2)	8,4 (1,4; 15,4)
MITTE	244/291 (83,8)	233/300 (77,7)	6,2 (-0,2; 12,6)
Focus 2
CA	193/235 (82,1)	166/215 (77,2)	4,9 (-2,5; 12,5)
MITTE	235/289 (81,3)	206/273 (75,5)	5,9 (-1,0; 12,7)

Taxas de cura clínica no TOC por patógenos em pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na tabela abaixo.

Tabela 6 Taxas de cura clínica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com PAC (dados de dois estudos integrados de Fase 3)

Organismos	Ceftarolina n/N (%)	Ceftriaxona n/N(%)
Organismos gram-positivos
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7)	41/59 (69,5)
Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis a meticilina)	18/25 (72,0)	14/25 (56,0)
Organismos gram-negativos
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3)	17/20 (85,0)
Haemophilus parainfluenzae	16/16 (100,0)	15/17 (88,2)
Escherichia coli	10/12 (83,3)	9/12 (75,0)
Klebsiella pneumoniae	13/13 (100,0)	10/12 (83,3)

Estudo em PAC na Ásia

Um total de 771 adultos com diagnóstico de PAC foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego na Ásia, comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos, a cada 12 horas) à ceftriaxona (2 g administrado por via intravenosa durante 30 minutos, a cada 24 horas). A duração do tratamento foi de 5 a 7 dias. O objetivo primário foi determinar a não inferioridade da taxa de cura clínica do tratamento com ceftarolina, comparado com o tratamento com ceftriaxona, na visita de TOC na população CA de pacientes adultos hospitalizados com PAC (limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença na taxa de resposta [ceftarolina - ceftriaxona] superior a -10%).

A não inferioridade da ceftarolina 600 mg versus ceftriaxona 2 g foi demonstrada tanto nas populações CA como nas populações MITT (Tabela 7). Além disso, com base no critério pré-definido (limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença na taxa de resposta superior a 0%), a superioridade da ceftarolina 600 mg versus ceftriaxona 2 g foi demonstrada em pacientes adultos com Classe de Risco PORT III ou IV na Ásia.

Tabela 7 Resposta clínica no TOC - Não inferioridade [populações clinicamente avaliáveis (CA)]

Resposta clínica	Número (%) de pacientes ceftarolina (n=247)	Número (%) de pacientes ceftriaxona (n=231)	Diferença	IC de 95% para diferença
Cura clínica	208 (84,2)	170 (73,6)	10,6	(3,3; 18,0)
Falha clínica	39 (15,8)	61 (26,4)	---	---

População pediátrica

Infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc)

Estudo pediátrico de pacientes com IPPMc, randomizado, grupo paralelo, ativo controlado em pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 anos de idade.

Um total de 163 crianças de 2 meses a < 18 anos de idade com IPPMc clinicamente documentadas foi incluído em um estudo clínico randomizado, multicêntrico, multinacional, grupo paralelo, ativo controlado, comparando ceftarolina fosamila com vancomicina ou cefazolina (cada um com aztreonam opcional). A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A alteração para tratamento oral com cefalexina, clindamicina ou linezolida, foi permitida após o Dia 3 do estudo. A população MITT incluiu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade do medicamento do estudo com diagnóstico confirmado de IPPMc.

O objetivo primário foi avaliar a segurança e tolerabilidade de ceftarolina fosamila. O estudo não foi desenhado para avaliar a eficácia comparativa inferencial, e nenhum desfecho de eficácia foi identificado como primário.

As taxas de cura clínica no teste de cura (8 a 15 dias após o término do tratamento) na população MITT foram de 94,4% (101/107) para ceftarolina fosamila e 86,5% (45/52) para o comparador, com uma diferença de tratamento de 7,9 (IC de 95% –1,2, 20,2).

Pneumonia adquirida na comunidade

Foi realizado um estudo randomizado, grupo paralelo, ativo controlado, em pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 anos de idade com PAC.

Um total de 161 crianças com diagnóstico de PAC foi incluído no estudo randomizado, multicêntrico, multinacional, ativo controlado, comparando ceftarolina fosamila com ceftriaxona. Foram incluídos neste estudo pacientes com novo(s) ou progressivo(s) infiltrado(s) pulmonar(es) na radiografia de tórax, e sinais e sintomas consistentes com PAC, incluindo início agudo ou agravamento de sintomas de tosse, taquipneia, produção de escarro, gemência, dor torácica, cianose ou aumento do trabalho respiratório, com a necessidade de hospitalização e terapia IV. A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. Uma mudança na terapia oral com amoxicilina-clavulanato foi permitida após o Dia 3 do estudo. A população de MITT incluiu todos os pacientes randomizados que receberam quaisquer quantidades do medicamento de estudo com um diagnóstico confirmado de PAC.

O objetivo principal foi avaliar a segurança e tolerabilidade da ceftarolina fosamila. O estudo não foi desenhado para análise de eficácia inferencial comparativa, e nenhum desfecho de eficácia foi identificado como primário.

As taxas de cura clínica no teste de cura (8 a 15 dias após a dose final do medicamento de estudo) na população do MITT foram 87,9% (94/107) para ceftarolina fosamila, e 88,9% (32/36) para o comparador, com diferença de tratamento de -1,0 (IC de 95% –11,5, 14,1).

Referências:

1. Corey GR, Wilcox M, Talbot GH, Friedland HD, Baculik T, Witherell GW, Critchley I, Das AF, Thye D. Integrated analysis of CANVAS 1 and 2: phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam in complicated skin and skin-structure infection. Clin Infect Dis. 2010; 51:641-650.
2. Corey GR, Wilcox MH, Talbot GH, Thye D, Friedland D, Baculik, on behalf of the CANVAS 1 Investigators. CANVAS 1: the first Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother. 2010;65(suppl 4): iv41-iv51.
3. Wilcox MH, Corey GR, Talbot GH, Thye D, Friedland D, Baculik T, on behalf of the CANVAS 2 Investigators. CANVAS 2: the second Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother. 2010;65(Suppl 4): iv53-iv65.
4. File TM Jr, Low DE, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley I, Thye D. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, double-blinded, multicenter phase 3 trials of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2010; 51:1395-1405.
5. File Jr TM, Low DE, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA, on behalf of the FOCUS 1 investigators. FOCUS 1: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2011;66 (Suppl 3): iii19-iii32.
6. Low DE, File Jr TM, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA, on behalf of the FOCUS 2 investigators. FOCUS 2: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2011;66(Suppl 3):iii33-iii44.
7. Zhong, et al. Ceftaroline fosamil versus ceftriaxone for the treatment of Asian patients with community-acquired pneumonia: a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority with nested superiority trial. The Lancet.Vol 15 February 2015. p. 161-171.
8. KorczowskiB, et al. A Multicenter, Randomized, Observer-blinded, Active-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ceftaroline Versus Comparator in Pediatric Patients With Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection Pediatr Infect Dis J 2016; 35:e239-e247.
9. Cannavino CR, et al. A Randomized, Prospective Study of Pediatric Patients With Community-acquired Pneumonia Treated With Ceftaroline Versus Ceftriaxone Pediatr Infect Dis J 2016; 35:752-9.
10. Dryden, M et al. A phase III, randomized, controlled, non-inferiority trial of ceftaroline fosamil 600 mg every 8 h versus vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and soft tissue infection with systemic inflammatory response or underlying comorbidities. J Antimicrob Chemoter 2016; 71: 3575-3584.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A ceftarolina é uma cefalosporina com atividade contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Estudos in vitro demonstraram que a ação bactericida da ceftarolina resulta da inibição da biossíntese da parede celular, pela ligação às proteínas essenciais de ligação à penicilina (PBPs). A ceftarolina também é ativa contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Streptococcus pneumoniae não sensível à penicilina (PNSP), devido à sua alta afinidade para as PBPs alteradas encontradas nestes organismos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Assim como ocorre com outros agentes antimicrobianos beta-lactâmicos, a porcentagem de tempo acima da concentração inibitória mínima (CIM) do organismo infectante, durante o intervalo de dose (% T > CIM) tem se mostrado a melhor correlação com a atividade antimicrobiana da ceftarolina.

Mecanismos de resistência

A ceftarolina não é ativa contra cepas de Enterobacterales produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs) das famílias TEM, SHV ou CTX-M, carbapenemases serinas (como KPC), metalo-beta-lactamases de classe B ou classe C (cefalosporinases AmpC). A resistência também pode ser mediada por impermeabilidade bacteriana ou por mecanismos da bomba de efluxo da droga. Um ou mais desses mecanismos podem coexistir na mesma bactéria.

A resistência cruzada

Embora a resistência cruzada possa ocorrer, ao contrário de outras cefalosporinas, a ceftarolina é ativa contra a maioria dos MRSA e PNSP devido à capacidade de ligar-se às PBPs alteradas nestes organismos, que normalmente conferem insensibilidade a outros agentes beta-lactâmicos.

Interação com outros agentes antibacterianos

Os estudos in vitro não demonstraram qualquer antagonismo entre ceftarolina em combinação com outros agentes antibacterianos comumente utilizados (por exemplo: amicacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacino, linezolida, meropeném, tigeciclina e vancomicina).

Teste de sensibilidade

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente, e com o tempo para as espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente no tratamento de infecções severas. Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um profissional quando a prevalência da resistência local é tal que a utilidade do agente se torna questionável.

A sensibilidade à ceftarolina de um dado isolado clínico deve ser determinada por métodos padronizados. Interpretações dos resultados dos testes devem ser feitas de acordo com doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

Eficácia clínica contra patógenos específicos

Foi demonstrada eficácia em estudos clínicos contra os patógenos sensíveis à ceftarolina in vitro listados abaixo de cada indicação.

Infecções complicadas de pele e tecidos moles

Organismos gram-positivos

•  Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes à meticilina);
•  Streptococcus pyogenes;
•  Streptococcus agalactiae;
•  Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus);
•  Streptococcus dysgalactiae.

Organismos gram-negativos

•  Escherichia coli;
•  Klebsiella pneumoniae;
•  Klebsiella oxytoca;
•  Morganella morganii.

Pneumonia adquirida na comunidade

Organismos gram-positivos

•  Streptococcus pneumoniae (incluindo casos com bacteriemia concomitante);
•  Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis à meticillina).

Organismos gram-negativos

•  Escherichia coli;
•  Haemophilus influenzae;
•  Haemophilus parainfluenzae;
•  Klebsiella pneumoniae.

Atividade antibacteriana contra outros patógenos relevantes

Não foi estabelecida eficácia clínica contra os seguintes patógenos, embora estudos in vitro tenham sugerido que são sensíveis à ceftarolina na ausência de mecanismos de resistência adquiridos.

Organismos anaeróbicos gram-positivos

• Espécies de Peptostreptococcus.

Organismos anaeróbicos gram-negativos

• Espécies de Fusobacterium.

Dados indicam que as seguintes espécies não foram suscetíveis à ceftarolina in vitro:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa.

Propriedades farmacocinéticas

A concentração máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) da ceftarolina aumentam quase que proporcionalmente à dose no intervalo de dose única de 50 a 1.000 mg. Não é observado acúmulo significativo de ceftarolina após múltiplas infusões intravenosas de 600 mg administradas durante 60 minutos, a cada 8 a 12 horas, em adultos saudáveis com função renal normal ou pacientes com insuficiência leve (ClCr > 50 mL/min).

A exposição sistêmica (AUC), T1/2 e a depuração da ceftarolina foram semelhantes após a administração de 600 mg de ceftarolina fosamila em um volume de 50 mL, a indivíduos adultos saudáveis, a cada 8 horas, durante 5 dias, em infusões de 5 ou 60 minutos, e a Tmax da ceftarolina ocorreu cerca de 5 minutos após o término da infusão de ceftarolina fosamila para ambas as durações de infusão. A Cmax média (DP) da ceftarolina foi de 32,5 (4,82) mg/L para a infusão de 5 minutos de duração (n = 11) e 17,4 (3,87) mg/L para a infusão de 60 minutos de duração (n = 12).

Distribuição

A ligação de ceftarolina às proteínas plasmáticas é baixa (cerca de 20%), e a ceftarolina não é distribuída nos eritrócitos. O volume médio de distribuição da ceftarolina no estado de equilíbrio em homens saudáveis após uma dose única de 600 mg de ceftarolina fosamila radiomarcada por via intravenosa, foi de 20,3 L, semelhante ao volume do fluido extracelular.

Metabolismo

A ceftarolina fosamila (pró-droga) é convertida em ceftarolina ativa no plasma por enzimas fosfatases, e as concentrações da pró-droga são mensuráveis no plasma, primariamente durante a infusão intravenosa. A hidrólise do anel beta-lactâmico da ceftarolina ocorre formando o metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto, ceftarolina M-1. A razão da AUC plasmática média da ceftarolina M-1 em relação à AUC plasmática média da ceftarolina, após uma única infusão intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamila em indivíduos saudáveis, é de aproximadamente 20 a 30%.

Num conjunto de microssomos de fígado humano, a alteração metabólica foi baixa para ceftarolina, indicando que a ceftarolina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 hepático.

Excreção

A ceftarolina é eliminada principalmente pelos rins. A depuração renal da ceftarolina é aproximadamente igual ou ligeiramente inferior à taxa de filtração glomerular nos rins, e estudos de transportador in vitro indicam que a secreção ativa não contribui para a eliminação renal da ceftarolina.

A meia-vida média de eliminação terminal da ceftarolina em adultos saudáveis é de aproximadamente 2,5 horas.

Após a administração de uma dose única de 600 mg da ceftarolina fosamila radiomarcada por via intravenosa em homens saudáveis, cerca de 88% da radioatividade foi recuperada na urina e 6% nas fezes.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal moderada (CLCr > 30 a 50 mL/min).

Não há informação suficiente para recomendar ajuste da dose em adolescentes com estágio terminal de doença renal com idade de 12 a < 18 anos e com peso corporal < 33 kg, e crianças com idade de 2 a < 12 anos com estágio terminal de doença renal. Não há informação suficiente para recomendar ajuste da dose em pacientes pediátricos com idade < 2 anos com insuficiência renal moderada ou severa, ou com estágio terminal de doença renal.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da ceftarolina em pacientes com insuficiência hepática não foi estabelecida. Como a ceftarolina não parece sofrer metabolização hepática significativa, não é esperado que a depuração sistêmica da ceftarolina seja significativamente afetada pela insuficiência hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

Após a administração de uma dose única de 600 mg por via intravenosa de ceftarolina fosamila, a farmacocinética da ceftarolina foi semelhante entre indivíduos idosos saudáveis (≥ 65 anos de idade) e indivíduos adultos jovens saudáveis (18 a 45 anos de idade). Houve um ligeiro aumento de 33% na AUC0-∞ em idosos, o que foi principalmente atribuível a mudanças na função renal relacionadas à idade. Não é necessário ajuste de dose de ceftarolina em pacientes idosos com depuração de creatinina acima de 50 mL/min.

Pacientes pediátricos

Ajustes de dose são necessários para recém-nascidos, lactentes, crianças e adolescentes com peso corporal < 33 kg.

Sexo

A farmacocinética da ceftarolina foi semelhante entre homens e mulheres. Não é necessário ajuste de dose com base no sexo.

Raça

A raça foi avaliada como uma covariável na análise farmacocinética da população em dados de estudos clínicos. Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da ceftarolina em brancos, hispânicos, negros, asiáticos ou outros pacientes. Não é recomendado ajuste de dose com base na raça.

Dados de segurança pré-clínica

O rim foi o principal órgão alvo de toxicidade, em macacos e ratos. Achados histopatológicos incluíram deposição de pigmentos e inflamação do epitélio tubular. As alterações renais não foram reversíveis, mas tiveram sua severidade reduzida após um período de recuperação de 4 semanas.

Convulsões foram observadas em exposições relativamente altas durante os estudos de dose única e múltipla em ratos e macacos (≥ 7 vezes o nível da Cmáx estimado de uma dose de 600 mg, duas vezes ao dia).

Outros achados toxicológicos importantes em ratos e macacos incluíram alterações histopatológicas na bexiga e baço.

Toxicologia genética

A ceftarolina fosamila e a ceftarolina foram clastogênicas em um ensaio in vitro de aberração cromossômica, porém não houve nenhuma evidência de atividade mutagênica em ensaios de Ames, de linfoma de camundongo e síntese de DNA não programada. Além disso, ensaios de micronúcleos in vivo em ratos e camundongos foram negativos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos.

Toxicologia reprodutiva

Estudos de reprodução em coelhas grávidas resultaram em um aumento da incidência fetal do osso hioide angulado, uma variação esquelética comum em fetos de coelho, com uma exposição similar a 600 mg duas vezes ao dia em humanos. No rato, não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal, fertilidade ou o desenvolvimento pós-natal.

No geral, não foram observados em ratas efeitos adversos na fertilidade ou no desenvolvimento pós-natal em até 5 vezes a exposição clínica observada. Quando ceftarolina foi administrada durante organogênese, alterações menores no peso fetal e ossificação tardia do osso interparietal foi observada em rata em exposição abaixo da obsevada clinicamente. No entanto, não foi observado efeito no peso ou crescimento do filhote quando a ceftarolina foi administrada durante a gravidez e lactação.

Zinforo^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz.

Após a reconstituição (frasco-ampola)

O frasco-ampola reconstituído deve ser utilizado imediatamente. O tempo total entre o início da reconstituição e a completa diluição em frasco ou bolsa de infusão não deve exceder 30 minutos.

Após diluição (frasco ou bolsa de infusão)

Uma vez preparada com os diluentes listados na questão “Como usar o Zinforo?”, a solução intravenosa deve ser administrada nas primeiras 6 horas após a preparação. A estabilidade físico-química foi demonstrada durante 12 horas entre 2 e 8°C. Uma vez retirado do refrigerador para a temperatura ambiente de 23-25°C, o produto diluído deve ser usado dentro de 6 horas.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser usado imediatamente, a menos que a reconstituição e a diluição tenham ocorrido em condições de assepsia controladas e validadas. Se não for utilizado imediatamente, os tempos de conservação em uso e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Pó amarelo claro a branco amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2110.0432

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

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