Ceftarolina Fosamila

Ceftarolina Fosamila é indicado para o tratamento das seguintes infecções:

• Infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadas por isolados sensíveis de Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes à meticilina - MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca e Morganella morganii.
• Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) causada por isolados sensíveis de Streptococcus pneumoniae (incluindo casos com bacteremia concomitante), Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis à meticillina - MSSA), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae e Klebsiella pneumoniae.

Ceftarolina Fosamila é indicado em recém-nascidos, lactentes, crianças, adolescentes e adultos.

Deve-se levar em consideração diretrizes oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

• Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipersensibilidade à classe de antibacterianos cefalosporínicos.
• Hipersensibilidade imediata ou intensa (por exemplo, choque anafilático) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico (por exemplo, penicilinas ou carbapenêmicos).

Dosagem em adultos e pacientes pediátricos

A dose recomendada de Ceftarolina Fosamila é de 600 mg administrado a cada 12 horas por infusão intravenosa durante 5 a 60 minutos (dose padrão), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos (vide Tabela 8). A duração do tratamento deve ser orientada pelo tipo de infecção a ser tratada, sua gravidade e resposta clínica do paciente.

Para o tratamento de IPPMc confirmadas ou suspeitas de serem causadas por Staphylococcus aureus (S. aureus) com uma Concentração Inibitória Mínima (CIM) < 2 mg/L para ceftarolina, a dose de Ceftarolina Fosamila é de 600 mg, administrada a cada 12 horas por infusão intravenosa por 5 a 60 minutos (dose padrão), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos.

Para o tratamento de pacientes com IPPMc confirmadas ou suspeitas de serem causadas por S. aureus com uma CIM = 2 mg/L ou 4 mg/L para ceftarolina, a dose de Ceftarolina Fosamila é de 600 mg, administrada a cada 8 horas por infusão intravenosa, durante 120 minutos (dose elevada), com reduções apropriadas para pacientes pediátricos.

Tabela 8. Dosagem em pacientes com clearance de creatinina (ClCr) > 50 mL/min*

^a O tempo de infusão de 5 minutos é baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^b Indicação de infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc).
^c Indicação de pneumonia adquirida na comunidade (PAC).
^d Recomendações de doses elevadas e em recém-nascidos são baseadas em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
* Calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e a fórmula de Schwartz (em mL/min/1,73 m² ) para pacientes pediátricos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A dose deve ser ajustada quando a depuração da creatinina (ClCr) for ≤ 50 mL/min, conforme apresentado na Tabela 9. As recomendações de dose para crianças e adolescentes são baseadas na modelagem farmacocinética. Os pacientes com doença renal terminal só podem ser tratados conforme posologia na Tabela 9.

Para doença renal terminal não há informação suficiente para recomendar ajustes de dose em adolescentes com idades entre 12 a < 18 anos com peso < 33 kg e em crianças com idade entre 2 e 12 anos. Não há informação suficiente para recomendar ajustes de dose em pacientes pediátricos < 2 anos com insuficiência renal moderada ou severa, ou doença renal terminal.

Tabela 9. Posologia em pacientes com insuficiência renal (ClCr ≤ 50 mL/min)

^a Calculado utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault para adultos e fórmula de Schwartz para pacientes pediátricos (em mL/min/1,73 m² ). A dose é baseada no ClCr. O ClCr deve ser monitorado de perto e a dose ajustada de acordo com a alteração da função renal.
^b O tempo de infusão de 5 minutos é baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^c Indicação de infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc).
^d Indicação de pneumonia adquirida na comunidade (PAC).
^e Baseado em análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
^f A ceftarolina é hemodialisável. Assim, Ceftarolina Fosamila deve ser administrado após hemodiálise em dias de hemodiálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para os idosos com valores de depuração de creatinina (ClCr) > 50 mL/min.

Reconstituição e compatibilidade

O pó deve ser reconstituído com água para injeção e a solução resultante deve ser diluída imediatamente antes do uso. A solução reconstituída é amarela pálida livre de quaisquer partículas.

Técnicas padrão de assepsia devem ser utilizadas para preparação de soluções e administração.

Ceftarolina Fosamila pó deve ser reconstituído com 20 mL de água para injeção esterilizada.

A solução reconstituída resultante deve ser agitada antes de ser transferida para um frasco ou bolsa de infusão e então deve ser imediatamente diluída em um dos seguintes diluentes:

• Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL e glicose 25 mg/mL (cloreto de sódio 0,45% e glicose 2,5%);
• Solução de Ringer lactato.

Uma bolsa de infusão de 250 mL, 100 mL ou 50 mL pode ser utilizada para preparar a infusão. O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e a finalização da preparação da solução diluída para infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.

Um mL da solução reconstituída contém 30 mg de ceftarolina fosamila.

O volume de infusão para pacientes pediátricos irá variar de acordo com o peso da criança. A concentração da solução de infusão durante a preparação e administração não deve exceder 12 mg/mL de ceftarolina fosamila.

A solução diluída (frasco ou bolsa de infusão) deve ser administrada em até 6 horas quando mantida em temperatura ambiente de 25°C. Esta solução pode ser armazenada por até 12 horas entre 2 e 8°C. No entanto, uma vez removida da refrigeração, a solução diluída deverá ser utilizada em até 6 horas.

Cada frasco é para uma única utilização.

O limite máximo diário de Ceftarolina Fosamila é de 1.800 mg.

Ceftarolina Fosamila deve ser usado por infusão intravenosa, e outra via de administração não é recomendada.

Estudos de Fase 3 combinados

Quatro estudos clínicos de fase 3 (dois em IPPMc e dois em PAC) incluíram 1.305 pacientes adultos tratados com ceftarolina fosamila (600 mg administrados durante 60 minutos, a cada 12 horas)

A incidência de eventos adversos emergentes do tratamento nos os estudos em IPPMc e PAC de Fase 3 combinados foram similares nos grupos ceftarolina e comparador (45,7% versus 46,7%, respectivamente). As reações adversas mais comuns que ocorreram em ≥ 3% dos pacientes tratados com ceftarolina foram diarreia, cefaleia, náusea e prurido, e foram geralmente leves ou moderadas em severidade.

Estudos de Fase 3 adicionais

Um estudo na Ásia (Ásia PAC) com 381 pacientes adultos com PAC tratados com ceftarolina fosamila (600 mg administrados durante 60 minutos, a cada 12 horas) demonstrou que o perfil de segurança de ceftarolina nestes pacientes foi semelhante ao observado nos estudos em IPPMc e PAC de Fase 3 combinados.

Um estudo (Covers) foi conduzido com 506 pacientes adultos com IPPMc tratados com ceftarolina fosamila (600 mg administrados durante 120 minutos, a cada 8 horas). As reações adversas mais comuns que ocorreram em ≥ 3% dos pacientes tratados com ceftarolina fosamila foram náusea, cefaleia e rash. O perfil de segurança de ceftarolina fosamila foi semelhante ao observado nos estudos de Fase 3 combinados anteriores, com exceção de uma maior incidência de rash em pacientes asiáticos quanto uma maior incidência na soroconversão DAGT.

A avaliação da segurança em pacientes pediátricos baseia-se nos dados de segurança de 2 ensaios em 227 pacientes com idades entre 2 meses e 17 anos com IPPMc ou PAC que receberam ceftarolina fosamila. Em geral, o perfil de segurança nesses 227 pacientes foi semelhante ao observado na população adulta.

Além disso, a avaliação de segurança em recém-nascidos e lactentes (faixa etária do nascimento a menos de 2 meses) baseia-se nos dados de segurança de 2 ensaios clínicos, nos quais 11 pacientes com sepse tardia receberam ceftarolina fosamila a 4 ou 6 mg/kg como uma infusão de 60 minutos a cada 8 horas e 23 pacientes com suspeita ou infecção bacteriana confirmada receberam apenas uma dose única de ceftarolina fosamila a 8 mg/kg como uma infusão de 60 minutos.

Em geral, os eventos adversos relatados nestes estudos foram consistentes com o perfil de segurança conhecido para ceftarolina fosamila.

As seguintes reações adversas foram identificadas durante os estudos clínicos e experiência pós-comercialização com ceftarolina fosamila.

Reações Adversas Medicamentosas (RAMs) por Categorias de Frequência do Sistema de Classe de Órgãos e Conselho das Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) Listadas em Ordem Decrescente de Gravidade Médica ou Importância Clínica Dentro de Cada Categoria de Frequência e Sistema de Classe de Órgãos:

Infecções e infestações

• Incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100: Colite por Clostridioides difficile.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

• Incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100: Trombocitopenia, leucopenia, anemia.
• Raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000: Eosinofilia *.
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): Agranulocitose* , neutropenia.

Distúrbios do sistema imune

• Incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100: Hipersensibilidade/ anafilaxia.

Distúrbios do sistema nervoso

• Comum ≥ 1/100 e < 1/10: Cefaleia, tontura.
• Incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100: Encefalopatia*.

Distúrbios vasculares

• Comum ≥ 1/100 e < 1/10: Flebite.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): Pneumonia eosinofílica*.

Distúrbios gastrintestinais

• Comum ≥ 1/100 e < 1/10: Diarreia, náusea, vômito, dor abdominal.

Distúrbios hepatobiliares

• Comum ≥ 1/100 e < 1/10: Transaminases aumentadas.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

• Comum ≥ 1/100 e < 1/10: Rash, prurido.
• Incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100: Urticária.

Distúrbios renais e urinários

• Incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100: Creatinina sanguínea aumentada.

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Comum ≥ 1/100 e < 1/10: Reações no local de infusão (eritema, flebite, dor), pirexia.

Laboratoriais

• Muito comum ≥ 1/10: Teste de Coombs Direto Positivo.
• Incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100: Alargamento de INR, tempo de protrombina prolongado.

* Reações adversas medicamentosas (RAMs) identificadas pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Rash

Rash foi observado com uma frequência comum nos estudos de Fase 3 combinados em IPPMc com a administração de ceftarolina fosamila a cada 12 horas (600 mg administrados durante 60 minutos, a cada 12 horas), e no estudo Covers em IPPMc com administração a cada 8 horas (600 mg administrados durante 120 minutos, a cada 8 horas). No entanto, a frequência de rash no subgrupo de pacientes asiáticos que receberam ceftarolina fosamila a cada 8 horas (Covers) foi muito comum (18,5%).

Em caso de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose intencional por ceftarolina fosamila é improvável. Dados limitados em pacientes que receberam doses superiores à recomendada de ceftarolina fosamila demonstraram reações adversas similares às observadas em pacientes que receberam as doses recomendadas. Tratamento sob tais circunstâncias devem seguir a prática médica padrão local.

Pacientes com insuficiência renal

Superdose relativa pode ocorrer em pacientes com insuficiência renal moderada a severa. Sequelas neurológicas, incluindo encefalopatia, foram observadas nos casos em que antibióticos beta-lactâmicos (incluindo cefalosporinas) foram administrados a pacientes com insuficiência renal sem reduzir a dose.

A ceftarolina pode ser removida por hemodiálise. Em uma sessão de diálise de 4 horas, aproximadamente 74% de uma dose foi recuperada no dialisado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa com ceftarolina.

O potencial de interação da ceftarolina com fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 deve ser baixa, uma vez que a ceftarolina não é inibidora (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4) nem indutora (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5) das enzimas P450 in vitro. A ceftarolina não é metabolizada pelas enzimas P450 in vitro, assim não se espera que a coadministração de indutores ou inibidores do citocromo P450 influencie a farmacocinética da ceftarolina.

In vitro, a ceftarolina não é transportada por transportadores de efluxo P-gp ou BCRP. A ceftarolina não inibe a P-gp e, portanto, não é esperada uma interação com substratos, tais como a digoxina. A ceftarolina é um inibidor fraco do BCRP, mas o efeito é muito pequeno para ser clinicamente relevante. Os estudos in vitro demonstraram que a ceftarolina não é um substrato de, nem inibe os transportadores de recaptação renal OCT2, OAT1 e OAT3; portanto, não são esperadas interações medicamentosas com medicamentos que inibem a secreção renal ativa (por exemplo: probenecida) ou com medicamentos que são substratos destes transportadores.

Para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes, este medicamento deverá ser usado somente para o tratamento ou prevenção de infecções causadas, ou fortemente suspeitas de serem causadas por microrganismos sensíveis a este medicamento.

Atenção: o uso incorreto deste medicamento pode causar resistência microbiana e falha no tratamento.

Reações de hipersensibilidade

Como ocorre com todos os agentes antibacterianos beta-lactâmicos, reações graves de hipersensibilidade e ocasionalmente fatais podem ocorrer.

Foram notificadas reações adversas cutâneas severas (SCARs), como síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), e pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP) em pacientes que tomam antibióticos beta-lactâmicos.

Pacientes com histórico de hipersensibilidade às cefalosporinas, penicilinas ou outros antibacterianos beta-lactâmicos, também podem ser hipersensíveis à ceftarolina fosamila. Antes de iniciar a terapia com Ceftarolina Fosamila, deve ser feita uma investigação cuidadosa sobre prévias reações de hipersensibilidade aos antibacterianos beta-lactâmicos. Se um paciente desenvolveu anteriormente uma reação de hipersensibilidade imediata ou grave (por exemplo, choque anafilático) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico, a ceftarolina fosamila não deve ser administrada.

Se ocorrer uma reação alérgica grave ou SCARs, o medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas tomadas.

Diarreia associada a Clostridioides difficile

Colite associada a antibacterianos, e colite pseudomembranosa, foram relatadas com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Ceftarolina Fosamila, e pode variar em severidade de leve a risco de morte. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia durante ou após a administração de ceftarolina fosamila. Em tal circunstância, a interrupção da terapia com Ceftarolina Fosamila, e o uso de medidas de suporte concomitantes à administração do tratamento específico para o Clostridioides difficile, deve ser considerada.

Pacientes com histórico de convulsão pré-existente

Como ocorre com outras cefalosporinas, convulsões ocorreram em estudos toxicológicos de ceftarolina em 7 a 25 vezes os níveis da Cmáx em humanos. A experiência em estudos clínicos com ceftarolina em pacientes com histórico de convulsão preexistente é limitada. Portanto, Ceftarolina Fosamila deve ser utilizado com precaução nesta população de pacientes.

Taxa de soroconversão ao teste de antiglobulina direto (teste de Coombs) e potencial risco de anemia hemolítica

O desenvolvimento de um teste de antiglobulina direto positivo (DAGT) pode ocorrer durante o tratamento com cefalosporinas. A incidência de soroconversão DAGT em pacientes recebendo ceftarolina foi de 11,2% nos cinco estudos pivotais Fase 3 agrupados, com a administração a cada 12 horas (600 mg administrado ao longo de 60 minutos a cada 12 horas) e de 32,3% em um estudo em pacientes que receberam ceftarolina fosamila a cada 8 horas (600 mg administrado ao longo de 120 minutos, a cada 8 horas). Não houve evidência de hemólise em qualquer paciente recebendo ceftarolina fosamila que desenvolveu DAGT positivo. Entretanto, a possibilidade de ocorrer anemia hemolítica em associação com cefalosporina, incluindo tratamento com Ceftarolina Fosamila, não pode ser descartada. Pacientes com anemia durante ou após o tratamento com Ceftarolina Fosamila devem ser investigados sobre esta possibilidade.

Organismos não susceptíveis

Superinfecções podem ocorrer, assim como com outros agentes antibacterianos.

IPPMc causadas por S. aureus com uma CIM > 1 mg/L para ceftarolina

Existem dados clínicos limitados para a ceftarolina no tratamento das IPPMc em adultos causadas por S. aureus com uma CIM > 1 mg/L para ceftarolina, e não existem dados clínicos para o tratamento de S. aureus com uma CIM = 2 mg/L ou 4 mg/L para ceftarolina. Portanto, as doses recomendadas de Ceftarolina Fosamila para tratar as IPPMc causadas por S. aureus com uma CIM > 1 mg/L para ceftarolina, baseiam-se na modelação e simulação farmacocinética/farmacodinâmica.

Pacientes pediátricos < 2 meses de idade

Existem dados clínicos limitados em pacientes com menos de 2 meses de idade. Portanto, a dose recomendada de Ceftarolina Fosamila, apresentada na Tabela 8 para pacientes pediátricos com menos de 2 meses de idade, baseia-se na modelagem e simulação farmacocinética-farmacodinâmica.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Podem ocorrer efeitos indesejáveis (por exemplo: tontura), os quais podem influenciar a capacidade para dirigir veículos e operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação

Gravidez

Não estão disponíveis dados clínicos sobre a gravidez para ceftarolina. Estudos em animais com ceftarolina fosamila não indicaram efeitos nocivos sobre a fertilidade, gravidez, parto ou desenvolvimento pós-natal. Ceftarolina Fosamila não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se claramente necessário e apenas se o potencial benefício superar o possível risco.

Lactação

Não se sabe se a ceftarolina é excretada no leite humano. Mas como muitos beta-lactâmicos são excretados no leite materno, as mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com Ceftarolina Fosamila somente se claramente indicado. Interrupção do aleitamento materno é recomendada.

Ceftarolina Fosamila é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Resultados de Eficácia

Infecções de pele e partes moles complicadas

Um total de 1.396 adultos com infecções de pele e partes moles complicadas documentadas foram incluídos em dois estudos idênticos randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (Canvas 1 e Canvas 2) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas) à vancomicina mais aztreonam (1 g de vancomicina administrado por via intravenosa durante 60 minutos seguido de 1 g de aztreonam administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 12 horas).

Pacientes com celulite profunda/extensa, abscesso de grande porte, infecção de ferida (cirúrgica ou traumática), picadas infectadas, queimaduras ou úlceras ou qualquer infecção de extremidade inferior, tanto em pacientes com diabetes mellitus preexistente, quanto doença vascular periférica, foram elegíveis para os estudos. A duração do tratamento foi de 5 a 21 dias. A população com intenção de tratar modificada (MITT) abrangeu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade da droga do estudo de acordo com seu grupo de tratamento. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes da população MITT com suficiente adesão ao protocolo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica, na visita do Teste de Cura (TOC), nas populações coprimárias dos pacientes CA e MITT.

Tabela 1: Taxas de cura clínica no TOC de dois estudos Fase 3 em IPPMc depois de 5 a 21 dias de terapia

Taxas de cura clínica no TOC por patógenos, em pacientes passíveis de avaliação microbiológica, são apresentadas abaixo.

Tabela 2 Taxas de cura clínica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com IPPMc (dados de dois estudos integrados de Fase 3)

^a Inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus.

Infecções de pele e partes moles complicadas com resposta inflamatória sistêmica ou comorbidades subjacentes (Covers)

Um total de 772 adultos com IPPMc com evidência de inflamação sistêmica e/ou comorbidades subjacentes foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego (Covers) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrados por via intravenosa por 120 minutos, a cada 8 horas) à vancomicina mais aztreonam. A população MITT incluiu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade do medicamento em estudo de acordo com o seu grupo de tratamento randomizado; os pacientes tinham uma área média de tamanho de lesão de 400 cm² , 40% tinham SIRS e 61% tinham PCR elevada (> 50 mg/L). A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população CA incluiu pacientes na população MITT com adesão suficiente ao protocolo. O desfecho primário foi a taxa de cura clínica na visita TOC em ambas as populações MITT e CA.

Tabela 3: Taxa de cura clínica no TOC no estudo Covers após 5 a 14 dias de terapia

As taxas de cura clínica no TOC, por patógeno nos pacientes avaliados microbiologicamente, são apresentadas abaixo.

Tabela 4 Taxas de cura clínica pela infecção de patógenos de pacientes microbiologicamente avaliáveis com IPPMc (dados de Covers)

^a Inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus.

Pneumonia adquirida na comunidade

Um total de 1.240 adultos com diagnóstico de PAC foram incluídos em dois estudos randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos, (Focus 1 e Focus 2) comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos, a cada 12 horas) com ceftriaxona (1 g administrado por via intravenosa durante 30 minutos, a cada 24 horas).

Os estudos foram idênticos, exceto em um aspecto:

• No Focus 1 ambos os grupos receberam duas doses de claritromicina via oral (500 mg a cada 12 horas) como terapia adjuvante, iniciando no dia 1. Nenhuma terapia adjuvante com macrolídeo foi utilizada no Focus 2. Pacientes com infiltrado(s) pulmonar(es) novo(s) ou progressivo(s) na radiografia de tórax com sinais e sintomas clínicos compatíveis com PAC, necessitando de hospitalização e terapia intravenosa, foram incluídos nos estudos. A duração do tratamento foi de 5 a 7 dias. A população de eficácia com intenção de tratar modificada (MITTE) abrangeu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade da droga do estudo de acordo com seu grupo de tratamento e eram Classe de Risco PORT III ou IV. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes da população MITTE com adesão suficiente ao protocolo.

O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica, na visita de Teste de Cura (TOC), nas populações coprimárias de CA e de MITTE.

Tabela 5 Taxas de cura clínica no TOC de dois estudos Fase 3 em PAC após 5 a 7 dias de tratamento

Taxas de cura clínica no TOC por patógenos em pacientes passíveis de avaliação microbiológica são apresentadas na tabela abaixo.

Tabela 6 Taxas de cura clínica por patógeno infectante de pacientes passíveis de avaliação microbiológica com PAC (dados de dois estudos integrados de Fase 3)

Estudo em PAC na Ásia

Um total de 771 adultos com diagnóstico de PAC foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego na Ásia, comparando ceftarolina fosamila (600 mg administrado por via intravenosa durante 60 minutos, a cada 12 horas) à ceftriaxona (2 g administrado por via intravenosa durante 30 minutos, a cada 24 horas). A duração do tratamento foi de 5 a 7 dias. O objetivo primário foi determinar a não inferioridade da taxa de cura clínica do tratamento com ceftarolina, comparado com o tratamento com ceftriaxona, na visita de TOC na população CA de pacientes adultos hospitalizados com PAC (limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença na taxa de resposta [ceftarolina - ceftriaxona] superior a -10%).

A não inferioridade da ceftarolina 600 mg versus ceftriaxona 2 g foi demonstrada tanto nas populações CA como nas populações MITT (Tabela 7). Além disso, com base no critério pré-definido (limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença na taxa de resposta superior a 0%), a superioridade da ceftarolina 600 mg versus ceftriaxona 2 g foi demonstrada em pacientes adultos com Classe de Risco PORT III ou IV na Ásia.

Tabela 7 Resposta clínica no TOC - Não inferioridade [populações clinicamente avaliáveis (CA)]

População pediátrica

Infecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc)

Estudo pediátrico de pacientes com IPPMc, randomizado, grupo paralelo, ativo controlado em pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 anos de idade.

Um total de 163 crianças de 2 meses a < 18 anos de idade com IPPMc clinicamente documentadas foi incluído em um estudo clínico randomizado, multicêntrico, multinacional, grupo paralelo, ativo controlado, comparando ceftarolina fosamila com vancomicina ou cefazolina (cada um com aztreonam opcional). A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A alteração para tratamento oral com cefalexina, clindamicina ou linezolida, foi permitida após o Dia 3 do estudo. A população MITT incluiu todos os pacientes que receberam qualquer quantidade do medicamento do estudo com diagnóstico confirmado de IPPMc.

O objetivo primário foi avaliar a segurança e tolerabilidade de ceftarolina fosamila. O estudo não foi desenhado para avaliar a eficácia comparativa inferencial, e nenhum desfecho de eficácia foi identificado como primário.

As taxas de cura clínica no teste de cura (8 a 15 dias após o término do tratamento) na população MITT foram de 94,4% (101/107) para ceftarolina fosamila e 86,5% (45/52) para o comparador, com uma diferença de tratamento de 7,9 (IC de 95% –1,2, 20,2).

Pneumonia adquirida na comunidade

Foi realizado um estudo randomizado, grupo paralelo, ativo controlado, em pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 anos de idade com PAC.

Um total de 161 crianças com diagnóstico de PAC foi incluído no estudo randomizado, multicêntrico, multinacional, ativo controlado, comparando ceftarolina fosamila com ceftriaxona. Foram incluídos neste estudo pacientes com novo(s) ou progressivo(s) infiltrado(s) pulmonar(es) na radiografia de tórax, e sinais e sintomas consistentes com PAC, incluindo início agudo ou agravamento de sintomas de tosse, taquipneia, produção de escarro, gemência, dor torácica, cianose ou aumento do trabalho respiratório, com a necessidade de hospitalização e terapia IV. A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. Uma mudança na terapia oral com amoxicilina-clavulanato foi permitida após o Dia 3 do estudo. A população de MITT incluiu todos os pacientes randomizados que receberam quaisquer quantidades do medicamento de estudo com um diagnóstico confirmado de PAC.

O objetivo principal foi avaliar a segurança e tolerabilidade da ceftarolina fosamila. O estudo não foi desenhado para análise de eficácia inferencial comparativa, e nenhum desfecho de eficácia foi identificado como primário.

As taxas de cura clínica no teste de cura (8 a 15 dias após a dose final do medicamento de estudo) na população do MITT foram 87,9% (94/107) para ceftarolina fosamila, e 88,9% (32/36) para o comparador, com diferença de tratamento de -1,0 (IC de 95% –11,5, 14,1).

Referências:

1. Corey GR, Wilcox M, Talbot GH, Friedland HD, Baculik T, Witherell GW, Critchley I, Das AF, Thye D. Integrated analysis of CANVAS 1 and 2: phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam in complicated skin and skin-structure infection. Clin Infect Dis. 2010; 51:641-650.
2. Corey GR, Wilcox MH, Talbot GH, Thye D, Friedland D, Baculik, on behalf of the CANVAS 1 Investigators. CANVAS 1: the first Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother. 2010;65(suppl 4): iv41-iv51.
3. Wilcox MH, Corey GR, Talbot GH, Thye D, Friedland D, Baculik T, on behalf of the CANVAS 2 Investigators. CANVAS 2: the second Phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother. 2010;65(Suppl 4): iv53-iv65.
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6. Low DE, File Jr TM, Eckburg PB, Talbot GH, Friedland HD, Lee J, Llorens L, Critchley IA, Thye DA, on behalf of the FOCUS 2 investigators. FOCUS 2: a randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2011;66(Suppl 3):iii33-iii44.
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Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A ceftarolina é uma cefalosporina com atividade contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Estudos in vitro demonstraram que a ação bactericida da ceftarolina resulta da inibição da biossíntese da parede celular, pela ligação às proteínas essenciais de ligação à penicilina (PBPs). A ceftarolina também é ativa contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Streptococcus pneumoniae não sensível à penicilina (PNSP), devido à sua alta afinidade para as PBPs alteradas encontradas nestes organismos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Assim como ocorre com outros agentes antimicrobianos beta-lactâmicos, a porcentagem de tempo acima da concentração inibitória mínima (CIM) do organismo infectante, durante o intervalo de dose (% T > CIM) tem se mostrado a melhor correlação com a atividade antimicrobiana da ceftarolina.

Mecanismos de resistência

A ceftarolina não é ativa contra cepas de Enterobacterales produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs) das famílias TEM, SHV ou CTX-M, carbapenemases serinas (como KPC), metalo-beta-lactamases de classe B ou classe C (cefalosporinases AmpC). A resistência também pode ser mediada por impermeabilidade bacteriana ou por mecanismos da bomba de efluxo da droga. Um ou mais desses mecanismos podem coexistir na mesma bactéria.

A resistência cruzada

Embora a resistência cruzada possa ocorrer, ao contrário de outras cefalosporinas, a ceftarolina é ativa contra a maioria dos MRSA e PNSP devido à capacidade de ligar-se às PBPs alteradas nestes organismos, que normalmente conferem insensibilidade a outros agentes beta-lactâmicos.

Interação com outros agentes antibacterianos

Os estudos in vitro não demonstraram qualquer antagonismo entre ceftarolina em combinação com outros agentes antibacterianos comumente utilizados (por exemplo: amicacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacino, linezolida, meropeném, tigeciclina e vancomicina).

Teste de sensibilidade

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente, e com o tempo para as espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente no tratamento de infecções severas. Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um profissional quando a prevalência da resistência local é tal que a utilidade do agente se torna questionável.

A sensibilidade à ceftarolina de um dado isolado clínico deve ser determinada por métodos padronizados. Interpretações dos resultados dos testes devem ser feitas de acordo com doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.

Eficácia clínica contra patógenos específicos

Foi demonstrada eficácia em estudos clínicos contra os patógenos sensíveis à ceftarolina in vitro listados abaixo de cada indicação.

Infecções complicadas de pele e tecidos moles

Organismos gram-positivos

•  Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes à meticilina);
•  Streptococcus pyogenes;
•  Streptococcus agalactiae;
•  Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus);
•  Streptococcus dysgalactiae.

Organismos gram-negativos

•  Escherichia coli;
•  Klebsiella pneumoniae;
•  Klebsiella oxytoca;
•  Morganella morganii.

Pneumonia adquirida na comunidade

Organismos gram-positivos

•  Streptococcus pneumoniae (incluindo casos com bacteriemia concomitante);
•  Staphylococcus aureus (apenas cepas sensíveis à meticillina).

Organismos gram-negativos

•  Escherichia coli;
•  Haemophilus influenzae;
•  Haemophilus parainfluenzae;
•  Klebsiella pneumoniae.

Atividade antibacteriana contra outros patógenos relevantes

Não foi estabelecida eficácia clínica contra os seguintes patógenos, embora estudos in vitro tenham sugerido que são sensíveis à ceftarolina na ausência de mecanismos de resistência adquiridos.

Organismos anaeróbicos gram-positivos

• Espécies de Peptostreptococcus.

Organismos anaeróbicos gram-negativos

• Espécies de Fusobacterium.

Dados indicam que as seguintes espécies não foram suscetíveis à ceftarolina in vitro:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa.

Propriedades farmacocinéticas

A concentração máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) da ceftarolina aumentam quase que proporcionalmente à dose no intervalo de dose única de 50 a 1.000 mg. Não é observado acúmulo significativo de ceftarolina após múltiplas infusões intravenosas de 600 mg administradas durante 60 minutos, a cada 8 a 12 horas, em adultos saudáveis com função renal normal ou pacientes com insuficiência leve (ClCr > 50 mL/min).

A exposição sistêmica (AUC), T1/2 e a depuração da ceftarolina foram semelhantes após a administração de 600 mg de ceftarolina fosamila em um volume de 50 mL, a indivíduos adultos saudáveis, a cada 8 horas, durante 5 dias, em infusões de 5 ou 60 minutos, e a Tmax da ceftarolina ocorreu cerca de 5 minutos após o término da infusão de ceftarolina fosamila para ambas as durações de infusão. A Cmax média (DP) da ceftarolina foi de 32,5 (4,82) mg/L para a infusão de 5 minutos de duração (n = 11) e 17,4 (3,87) mg/L para a infusão de 60 minutos de duração (n = 12).

Distribuição

A ligação de ceftarolina às proteínas plasmáticas é baixa (cerca de 20%), e a ceftarolina não é distribuída nos eritrócitos. O volume médio de distribuição da ceftarolina no estado de equilíbrio em homens saudáveis após uma dose única de 600 mg de ceftarolina fosamila radiomarcada por via intravenosa, foi de 20,3 L, semelhante ao volume do fluido extracelular.

Metabolismo

A ceftarolina fosamila (pró-droga) é convertida em ceftarolina ativa no plasma por enzimas fosfatases, e as concentrações da pró-droga são mensuráveis no plasma, primariamente durante a infusão intravenosa. A hidrólise do anel beta-lactâmico da ceftarolina ocorre formando o metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto, ceftarolina M-1. A razão da AUC plasmática média da ceftarolina M-1 em relação à AUC plasmática média da ceftarolina, após uma única infusão intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamila em indivíduos saudáveis, é de aproximadamente 20 a 30%.

Num conjunto de microssomos de fígado humano, a alteração metabólica foi baixa para ceftarolina, indicando que a ceftarolina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 hepático.

Excreção

A ceftarolina é eliminada principalmente pelos rins. A depuração renal da ceftarolina é aproximadamente igual ou ligeiramente inferior à taxa de filtração glomerular nos rins, e estudos de transportador in vitro indicam que a secreção ativa não contribui para a eliminação renal da ceftarolina.

A meia-vida média de eliminação terminal da ceftarolina em adultos saudáveis é de aproximadamente 2,5 horas.

Após a administração de uma dose única de 600 mg da ceftarolina fosamila radiomarcada por via intravenosa em homens saudáveis, cerca de 88% da radioatividade foi recuperada na urina e 6% nas fezes.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal moderada (CLCr > 30 a 50 mL/min).

Não há informação suficiente para recomendar ajuste da dose em adolescentes com estágio terminal de doença renal com idade de 12 a < 18 anos e com peso corporal < 33 kg, e crianças com idade de 2 a < 12 anos com estágio terminal de doença renal. Não há informação suficiente para recomendar ajuste da dose em pacientes pediátricos com idade < 2 anos com insuficiência renal moderada ou severa, ou com estágio terminal de doença renal.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da ceftarolina em pacientes com insuficiência hepática não foi estabelecida. Como a ceftarolina não parece sofrer metabolização hepática significativa, não é esperado que a depuração sistêmica da ceftarolina seja significativamente afetada pela insuficiência hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

Após a administração de uma dose única de 600 mg por via intravenosa de ceftarolina fosamila, a farmacocinética da ceftarolina foi semelhante entre indivíduos idosos saudáveis (≥ 65 anos de idade) e indivíduos adultos jovens saudáveis (18 a 45 anos de idade). Houve um ligeiro aumento de 33% na AUC0-∞ em idosos, o que foi principalmente atribuível a mudanças na função renal relacionadas à idade. Não é necessário ajuste de dose de ceftarolina em pacientes idosos com depuração de creatinina acima de 50 mL/min.

Pacientes pediátricos

Ajustes de dose são necessários para recém-nascidos, lactentes, crianças e adolescentes com peso corporal < 33 kg.

Sexo

A farmacocinética da ceftarolina foi semelhante entre homens e mulheres. Não é necessário ajuste de dose com base no sexo.

Raça

A raça foi avaliada como uma covariável na análise farmacocinética da população em dados de estudos clínicos. Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da ceftarolina em brancos, hispânicos, negros, asiáticos ou outros pacientes. Não é recomendado ajuste de dose com base na raça.

Dados de segurança pré-clínica

O rim foi o principal órgão alvo de toxicidade, em macacos e ratos. Achados histopatológicos incluíram deposição de pigmentos e inflamação do epitélio tubular. As alterações renais não foram reversíveis, mas tiveram sua severidade reduzida após um período de recuperação de 4 semanas.

Convulsões foram observadas em exposições relativamente altas durante os estudos de dose única e múltipla em ratos e macacos (≥ 7 vezes o nível da Cmáx estimado de uma dose de 600 mg, duas vezes ao dia).

Outros achados toxicológicos importantes em ratos e macacos incluíram alterações histopatológicas na bexiga e baço.

Toxicologia genética

A ceftarolina fosamila e a ceftarolina foram clastogênicas em um ensaio in vitro de aberração cromossômica, porém não houve nenhuma evidência de atividade mutagênica em ensaios de Ames, de linfoma de camundongo e síntese de DNA não programada. Além disso, ensaios de micronúcleos in vivo em ratos e camundongos foram negativos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos.

Toxicologia reprodutiva

Estudos de reprodução em coelhas grávidas resultaram em um aumento da incidência fetal do osso hioide angulado, uma variação esquelética comum em fetos de coelho, com uma exposição similar a 600 mg duas vezes ao dia em humanos. No rato, não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal, fertilidade ou o desenvolvimento pós-natal.

No geral, não foram observados em ratas efeitos adversos na fertilidade ou no desenvolvimento pós-natal em até 5 vezes a exposição clínica observada. Quando ceftarolina foi administrada durante organogênese, alterações menores no peso fetal e ossificação tardia do osso interparietal foi observada em rata em exposição abaixo da obsevada clinicamente. No entanto, não foi observado efeito no peso ou crescimento do filhote quando a ceftarolina foi administrada durante a gravidez e lactação.

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